Apoyo y recursos

Fenotiacinas
        Proclorperacina
Butirofenonas
        Droperidol y haloperidol
Antagonistas de la dopamina 2
        Metoclopramida
Antagonistas de 5-HT₃
        Ondansetrón
        Granisetrón
        Dolasetrón
        Palonosetrón
        Comparación de fármacos
Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1)
Corticoesteroides
Cannabinoides
Benzodiacepinas
        Loracepam
        Olanzapina
Manejo de la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia

Los antieméticos son la forma más común de intervención en el manejo de náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento. La terapia antiemética se funda en el control neuroquímico del vómito. A pesar de que no se comprende con claridad el mecanismo exacto, se sabe que los neurorreceptores periféricos y la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ) contienen receptores de serotonina, histamina (H1 y H2), dopamina, acetilcolina, opioides y muchos otros neurotransmisores endógenos.[1,2] Muchos antieméticos actúan al bloquear competitivamente los receptores de estas sustancias, inhibiendo así la estimulación de los nervios periféricos en la ZGQ y, quizás, en el centro del vómito. La mayoría de los fármacos que tienen una actividad antiemética comprobada pueden clasificarse en uno de los siguientes grupos:

• Antagonistas competitivos en los receptores dopaminérgicos (del subtipo D2):
  • Fenotiazinas.
  • Benzamidas sustituidas.
  • Butirofenonas.
• Antagonistas competitivos en receptores serotoninérgicos (del subtipo 5-HT₃ o 5-hidroxitriptamina-3).
• Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1).
• Corticoesteroides.
• Cannabinoides.
• Benzodiacepinas.
• Olanzapina.

Aunque se enumeran todas las vías de administración para cada uno de los fármacos siguientes, la vía intramuscular (IM) debe utilizarse solamente cuando no sea posible otra vía de acceso. La administración intramuscular es dolorosa, se relaciona con absorción errática del fármaco y puede producir un absceso estéril o fibrosis de los tejidos. Esto adquiere una importancia particular cuando han de administrarse más de 1 o 2 dosis de un fármaco.

Las fenotiacinas actúan sobre los receptores dopaminérgicos en la zona desencadenante quimiorreceptora y, quizás, en otros centros del sistema nervioso central (SNC) y periféricamente. Con excepción de la tioridacina, muchas fenotiacinas poseen actividad antiemética, incluyendo la clorpromacina administrada en una dosis de 10 a 50 mg por vía oral, intramuscular, intravenosa y rectal (dosis pediátrica para mayores de 12 años: 10 mg cada 6 a 8 horas; para menores de 12 años: 5 mg cada 6 a 8 horas); la tietilperacina administrada en una dosis de 5 a 10 mg por vía oral, intramuscular e intravenosa; y la perfenacina. La consideración primaria en la selección de las fenotiacinas son las diferencias de sus características referentes a efectos adversos, que substancialmente se correlacionan con sus clases estructurales. Generalmente las fenotiacinas alifáticas (por ejemplo, la clorpromacina, la metotrimepracina) producen sedación y efectos anticolinérgicos, mientras que las piperacinas (por ejemplo, proclorperacina, tietilperacina, perfenacina y flufenacina) están relacionadas con una sedación menor pero con mayor incidencia de reacciones extrapiramidales (EPR).

La proclorperacina es quizás el antiemético de uso más frecuente (y empírico) y, en dosis bajas, suele ser eficaz en la prevención de las náuseas relacionadas con la radioterapia y en el tratamiento de náuseas y vómitos atribuidos a los fármacos quimioterapéuticos que son muy pocos o moderadamente eméticos. La proclorperacina es una fenotiacina y se puede administrar por vía oral, intramuscular, intravenosa y rectal. Se administra generalmente en dosis de 10 a 50 mg (dosis pediátrica para niños que pesan más de 10 kg o que tienen más de 2 años: en forma rectal u oral, 0,4 mg/kg/d 3 o 4 cuatro veces por día; o IM, 0,1–0,15 mg/kg/dosis 3 o 4 veces por día, máximo de 40 mg/día). También se usan dosis más altas (por ejemplo, 0,2 a 0,6 mg/kg/dosis) de forma intravenosa para la quimioterapia de alto potencial emético.[3,4] Las fenotiacinas pueden tener un valor especial en el tratamiento de pacientes que tienen náuseas y vómitos retrasados (síntomas posteriores a la fase aguda) en los regímenes de cisplatino.[5]

Como con otros antagonistas dopaminérgicos, los efectos secundarios más comunes de la proclorperacina son las EPR (distonías agudas, acatisias, síndrome neuroléptico maligno [poco común] y, raras veces, acinesias y discinesias) y sedación. Si la proclorperacina se administra rápidamente mediante IV en dosis elevadas, también puede causar una marcada hipotensión. La administración que se prolonga por lo menos 30 minutos parece adecuada para evitar episodios de hipotensión.[6-8]

Estos dos fármacos representan otra clase de antagonistas de los receptores dopaminérgicos (subtipo D2) que son similares a las fenotiacinas estructural y farmacológicamente. Mientras que el droperidol se usa principalmente como un adyuvante para la inducción de anestesia, el haloperidol es indicado como fármaco neuroléptico antipsicótico; sin embargo, ambos fármacos presentan una potente actividad antiemética. El droperidol se administra por vía intramuscular o intravenosa, típicamente de 1 a 2,5 mg cada 2-6 horas, aunque se han administrado dosis más elevadas (hasta 10 mg) sin complicaciones.[9,10] El haloperidol se administra por vía intramuscular, intravenosa u oral, típicamente de 1 a 4 mg cada 2 a 6 horas.[11] Ambos fármacos pueden producir EPR, acatisia, hipotensión y sedación.

La metoclopramida es una benzamida de sustitución que, antes de la introducción de los antagonistas de los receptores de serotonina (5-HT₃), se consideraba el fármaco antiemético más eficaz por sí solo ante la quimioterapia altamente emetógena como el cisplatino. Aunque la metoclopramida es un antagonista competitivo en receptores dopaminérgicos (D2), es más eficaz contra los vómitos agudos cuando se administra por vía intravenosa en dosis elevadas (por ejemplo, de 0,5 a 3 mg/kg/dosis), probablemente porque es un antagonista competitivo débil (con relación a otros antagonistas de la serotonina) en los receptores de 5-HT₃. Puede que actúe sobre la ZGQ y la periferia. La metoclopramida también aumenta la presión inferior del esfínter esofágico y mejora la tasa del vaciado gástrico, lo cual puede contribuir a su efecto antiemético global. Se puede administrar por vía intravenosa en la dosis aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) de 1 a 2 mg/kg cada 2 horas (o con menor frecuencia) por tres a cinco dosis. La metoclopramida ha sido administrada de forma inocua por inyección de bolo endovenoso en mayores dosis únicas (hasta 6 mg/kg) y por infusión endovenosa continua, con una dosis de bolo de carga y sin este, con una eficacia comparable a los horarios de múltiples dosis intermitentes.[12-14] La metoclopramida está relacionada con la acatisia y con efectos distónicos extrapiramidales, viéndose estos últimos con mayor frecuencia en personas menores de 30 años, con los primeros apareciendo con mayor frecuencia en pacientes mayores de 30 años. La difenhidramina, el mesilato de benzotropina y el trihexilfenidil se suelen usar profiláctica o terapéuticamente para contrarrestar por medios farmacológicos las reacciones extrapiramidales (EPR).[6,15] Mientras que la rigidez de rueda dentada, la distonía aguda y el temblor responden a medicamentos anticolinérgicos, la acatisia, la sensación subjetiva de desasosiego o la incapacidad para permanecer sentado, se tratan mejor: 1) cambiando, si es posible, a un neuroléptico de menor potencia emética; 2) bajando la dosis, o 3) añadiendo una benzodiacepina (o sea, lorazepam) o un bloqueador beta (como el propranolol).

Cuatro antagonistas de los receptores de serotonina, ondansetrón, granisetrón, dolastrón y la palonosetrón están a la venta en los Estados Unidos. Si bien el tropisetrón no está aprobado por la FDA, está disponible internacionalmente. Se cree que los fármacos de esta clase previenen las náuseas y los vómitos al impedir que serotonina, liberada por las células enterocromafines en la mucosa gastrointestinal (GI), inicie la transmisión aferente al SNC a través de los nervios simpáticos vago y espinal.[16] Es posible que los antagonistas de 5-HT₃ también bloqueen la estimulación de la serotonina en la ZGQ y otras estructuras del SNC.

Varios estudios han mostrado que el ondansetrón produce una respuesta antiemética que es igual o superior a las dosis elevadas de metoclopramida, pero el ondansetrón tiene un perfil superior de toxicidad comparada con los antagonistas dopaminérgicos.[17-23] El ondansetrón (0,15 mg/kg) se administra por vía intravenosa 15 a 30 minutos antes de la quimioterapia y se repite cada 4 horas por dos dosis adicionales. Alternativamente, para los pacientes mayores de 18 años, un amplio estudio conformado por varios centros determinó que una sola dosis de 32 mg de ondansetrón es más eficaz para tratar las náuseas y el vómito inducidos por el cisplatino que una sola dosis de 8-mg y es tan eficaz como el régimen estándar de tres dosis de 0,15 mg/kg administradas cada 4 horas empezando 30 minutos antes de la quimioterapia.[24] Una revisión retrospectiva de una gráfica proveniente de un solo centro ha informado que la carga de dosis de ondansetron de 16 mg/m² (máximo, 24 mg) IV resulta inocua en lactantes, niños y adolescentes.[25]

Actualmente, las preparaciones orales e inyectables de ondansetrón están aprobadas para utilizarse sin modificar la dosis en los pacientes mayores de 4 años, incluso los ancianos y los pacientes con insuficiencia renal. El ondansetrón oral se administra tres veces al día empezando 30 minutos antes de la quimioterapia y continuando durante dos días después de terminar la quimioterapia. Los pacientes mayores de 12 años deben recibir 4 mg por dosis. El uso de ondansetrón no está aprobado en niños menores de 4 años. La depuración del cuerpo del ondansetrón disminuye en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, tales pacientes deben recibir una sola dosis oral o inyectable no mayor de 8 mg. Actualmente no se cuenta con ninguna información que evalúe la inocuidad de dosis repetidas diarias de ondansetrón en los pacientes con insuficiencia hepática.

Otros horarios eficaces de dosificación, tales como la infusión intravenosa continua (por ejemplo, 1 mg/h por 24 horas) o la administración oral también se han evaluado.[24] Entre los efectos adversos principales tenemos dolor de cabeza (el cual se puede tratar con analgésicos leves), estreñimiento o diarrea, fatiga, sequedad de la boca y elevación transitoria asintomática en los análisis de las funciones del hígado (transminasas de alanina [ALT] y de aspartato [AST]), las cuales pueden estar relacionadas con la administración simultánea de cisplatino.[26] El ondansetrón ha estado implicado etiológicamente en algunos estudios de casos prácticos que conciernen la trombocitopenia, la insuficiencia renal y episodios trombóticos.[27] Además, algunos informes de casos han implicado al ondansetrón como causante de reacciones extrapiramidales. Sin embargo, no resulta claro en algunos casos si los episodios descritos fueron de hecho reacciones extrapiramidales; en otros informes las pruebas se confunden por el uso simultáneo de otros fármacos que se sabe que producen reacciones extrapiramidales. No obstante, la mayor ventaja de los antagonistas de los receptores de serotonina sobre los antagonistas de los receptores dopaminérgicos es que tienen menos efectos adversos. A pesar del tratamiento profiláctico con ondansetrón, muchos de los pacientes que reciben doxorrubicina, cisplatino o carboplatino presentarán náusea y vómito en etapa diferida o aguda.[28] Un ensayo controlado mediante placebo, doble ciego, aleatorio indica que la adición de aprepitant, un antagonista de neurocinina-1 (NK1), puede mitigar la náusea y el vómito.[29] La dosis óptima de aprepitant puede ser 125 mg en el primer día, seguida de 80 mg desde el segundo día hasta el quinto día.[30]

El granisetrón ha mostrado eficacia para prevenir y controlar las náuseas y los vómitos en una amplia gama de dosis (por ejemplo, 10 a 80 μg/kg y, empíricamente, 3 mg por dosis). En los Estados Unidos, la inyección y las tabletas orales de granisetrón están aprobadas para la profilaxis inicial y de repetición para pacientes que reciben quimioterapia emetógena, incluso dosis elevadas de cisplatino. El granisetrón es farmacológica y farmacocinéticamente distinto del ondansetrón; sin embargo, clínicamente parece ofrecer igual eficacia e inocuidad.[31-33] Ambas preparaciones de granisetrón se administran antes de la quimioterapia, ya sea como una sola dosis intravenosa de 10 microgramos por kilogramo (0,01 μg/kg) o 1 mg oralmente (tabletas de 1 mg) cada 12 horas.

Las preparaciones de granisetrón y la inyección de ondansetrón comparten la misma indicación contra la quimioterapia altamente emetógena. En contraste, la preparación oral de ondansetrón ha sido aprobada solo para usarse contra las náuseas y los vómitos relacionados con la quimioterapia moderadamente emetógena.

Actualmente, la inyección de granisetrón está aprobada para usarse sin modificar la dosificación en pacientes mayores de 2 años, incluso los ancianos y los pacientes con insuficiencia hepática y renal. El granisetrón oral no ha sido aprobado todavía para usarse en los pacientes pediátricos.

Las preparaciones orales e inyectables se indican para la prevención de náuseas y vómitos relacionados con la quimioterapia anticáncer moderadamente emetógena, incluso los cursos iniciales y repetidos. El dolasetrón oral debe dosificarse como 100 mg dentro de 1 hora antes de la quimioterapia. El dolasetrón debe administrarse de forma oral o IV, en forma de una dosis única de 1,8 mg/kg aproximadamente 30 minutos antes de la quimioterapia.

La eficacia del dolasetrón oral en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia se ha comprobado en un gran ensayo comparativo aleatorio doblemente anónimo que abarcó 399 pacientes.[34] Se administró entre 25 y 200 mg de dolasetrón oral 1 hora antes de la quimioterapia. El otro grupo de la investigación consistió en la administración de ondansetrón oral (8 mg) 1,5 horas antes de la quimioterapia y cada 8 horas después, hasta un total de tres dosis. Las tasas de respuesta completa (RC) mejoraron según se aumentó la dosis de dolasetrón. Tanto los 200 mg de dolasetrón como el ondansetrón produjeron tasas de RC significativamente más elevadas en comparación con el dolasetrón en dosis de 25 mg o 50 mg (se definió la RC como la ausencia de episodios eméticos, sin usar medicamentos antieméticos de escape). La inyección de dolasetrón también se ha comprobado eficaz en la prevención de náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia.[35]

El palonosetrón es un nuevo antagonista (segunda generación) del receptor de 5-HT₃ que tiene actividad antiemética tanto en el lugar central como en el gastrointestinal. En comparación con el anterior antagonista del receptor de 5-HT₃, este tiene una mayor afinidad en la capacidad de unirse a los receptores de 5-HT₃, una mayor potencia, una vida media significativamente mayor (aproximadamente 40 horas, cuatro a cinco veces mayor que las del dolasetrón, granisetrón u ondansetrón) y un perfil de inocuidad excelente.[36] Un estudio de dosificación mostró que una dosis eficaz consistía de 0,25 mg o más.[36] En dos estudios numerosos de pacientes que recibían quimioterapia emética moderada, la RC (no emesis, no rescate) mejoró de forma significativa tanto en el período agudo como en el diferido, en aquellos pacientes que recibieron 0,25 mg de palonosetrón solo en comparación con ya sea el ondansetrón o el dolasetrón solo.[37,38] No se administró dexametasona con el antagonista del receptor 5-HT₃ en estos estudios y aún no se sabe si las diferencias en cuanto a la RC persistirían si se hubiese utilizado la dexametasona. En otro estudio,[39] con 650 pacientes que recibían quimioterapia altamente emética (cisplatino ≥60 mg/m²) también recibieron ya sea dexametasona y una de dos dosis de palonosetrón (0,25 mg o 0,75 mg) o dexametasona y ondansetrón (32 mg). El palonosetrón de dosis única fue tan eficaz como el ondansetrón en la prevención de la náusea y el vómito agudos inducidos por la quimioterapia cuando se administró tratamiento previo con dexametasona; fue significativamente mucho más eficaz que el ondansetrón durante el período posquimioterapéutico de cinco días. En un análisis de los pacientes en los estudios mencionados anteriormente que recibieron ciclos repetidos de quimioterapia, un autor [40] informó que las tasas de RC, tanto para la náusea y el vómito (agudo o diferido) inducido por la quimioterapia, se mantuvieron con dosis mediante IV únicas de palonosetrón sin corticoesteroides concomitantes. Estos datos han sido presentados únicamente en forma abstracta y por tanto requieren de una mayor revisión. Con base en los estudios antes mencionados, el palonosetrón fue aprobado por la FDA en julio de 2003 para prevenir la náusea y el vómito agudo relacionado con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer, moderada o altamente emética, y para prevenir la náusea y el vómito diferido relacionado con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer moderadamente emética.

Los médicos deben tener en cuenta que los estudios indican que no hay grandes diferencias en la eficacia y toxicidad de los tres antagonistas de los receptores de 5 HT₃ (dolasentrón, granisetrón, ondansetrón) de primera generación para el tratamiento de náuseas y vómitos agudos inducidos por la quimioterapia. Estos tres son equivalentes en eficacia y toxicidad cuando se utilizan en dosis apropiadas.[41-44] A pesar de que estos fármacos han mostrado ser eficaces en las primeras 24 horas posquimioterapéuticas (fase aguda), no han mostrado ser eficaces entre el segundo y el quinto día pasada la quimioterapia (fase diferida).[28,45,46]

El palonosetrón, un antagonista de segunda generación del receptor de 5-HT₃, ha sido aprobado para el control de la emesis diferida en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emética.[37,38]

A pesar de que el uso de ambos antagonistas de los receptores de 5-HT₃, tanto los de primera generación como los de segunda generación, el control de la náusea y vómito agudo inducidos por la quimioterapia y, sobre todo, la náusea y el vómito diferidos, es subóptimo y se presenta una considerable oportunidad para introducir mejoras ya sea añadiendo o sustituyendo nuevos fármacos en los regímenes actuales.[28,45-47]

Los estudios clínicos iniciales que utilizan antagonistas de receptores de NK-1 [48-51] mostraron que el añadir un antagonista del receptor de NK-1 (CP-122,721, CJ-11,794, MK-0869 [aprepitant]) a un antagonista del receptor de 5-HT₃ más dexametasona antes de la quimioterapia con cisplatino, mejoró el control de la emesis aguda en comparación con 5-HT₃ más dexametasona y mejoró el control de la emesis diferida en comparación con el placebo. Además, como fármaco único, el MK-0869 (aprepitant) tuvo un efecto similar en la emesis aguda inducida por cisplatino como el ondansetrón pero fue superior en el control de la emesis diferida. Estudios subsiguientes [52,53] mostraron que la combinación de aprepitant y dexametasona fue similar a un antagonista del receptor de 5-HT₃ más dexametasona en el control de la emesis aguda pero fue inferior en el control de la emesis aguda, en comparación con la terapia triple (aprepitant, antagonista del receptor de 5-HT₃ y dexametasona). Estos estudios también confirmaron la mejoría de la emesis diferida con el uso de aprepitant en comparación con placebo. Dos estudios [30,54] han mostrado también una mejora en cuanto a la emesis diferida inducida por cisplatino con la combinación de aprepitant y dexametasona comparado con dexametasona sola, con mejora sostenida a través de repetidos ciclos de quimioterapia con cisplatino.

En dos estudios controlados, aleatorios, doble ciegos, paralelos, multicéntricos (con 520 pacientes en cada estudio), los pacientes recibieron cisplatino (≥70 mg/m²) y fueron agrupados de forma aleatoria para recibir ya sea terapia estándar con un antagonista del receptor de 5-HT₃ (ondansetrón) y dexametasona prequimioterapia, más dexamentasona posquimioterapia (días 2–4), o terapia estándar más prequimioterapia aprepitant y en los días 2 y 3 posteriores a la quimioterapia.[29,55] La respuesta completa (no emesis, no rescate) en el grupo de aprepitant en ambos estudios fue significativamente más alto en ambos, el período agudo (83%–89%) y el período diferido (68%–75%), en comparación con la RC del grupo bajo terapia estándar en el período agudo (68%–78%) y el período diferido (47%–56%). La náusea mejoró en el grupo bajo aprepitant en algunas, pero no todas la medidas específicas de la náusea.[29] Los estudios más arriba mencionados, conforman la base sobre la que se apoyó la FDA en marzo de 2003 para aprobar aprepitant. En combinación con otros antieméticos, aprepitant es indicado en la prevención de la náusea y vomito agudo o diferido, relacionada con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer altamente emética, incluyendo alta dosis de cisplatino. Un estudio adicional confirmó la eficacia de aprepitant en el período diferido, cuando se le comparó con ondansetrón.[56]

Todos los estudios iniciales que utilizaron aprepitant fueron conducidos en pacientes que recibieron quimioterapia altamente emética como los regímenes quimioterapéuticos con base en el cisplatino. De forma subsiguiente, un grupo [57] presentó un estudio sobre el uso de aprepitant en 862 pacientes de cáncer del seno que recibieron quimioterapia moderadamente emética (como ciclosfamida, doxorrubicina). Se compararon dos regímenes. Dado que la quimioterapia era moderadamente emética, se omitieron los esteroides en ambas grupos, como lo ilustra el Cuadro 2, Comparación de los regímenes de aprepitant y estándar.

Se notó una mejoría significativa en cuanto a la respuesta completa (no emesis, no rescate) en las 24 horas luego de la quimioterapia en los pacientes que recibieron aprepitant; sin embargo, no hubo mejoría significativa en la respuesta completa durante los días 2 al 5 durante el período posquimioterapéutico cuando se comparó el aprepitant solo con el ondansetrón solo. La respuesta completa en general (del 1er al 5to día) mejoró de forma significativa en el régimen que contenía aprepitant, probablemente debido a la mejoría en las primeras 24 horas. El control de la náusea durante la quimioterapia moderadamente emética no mejoró con el uso de aprepitant sin esteroides durante la posquimioterapia en los días segundo y tercero. La función del aprepitant durante la quimioterapia moderadamente emética, no está clara. Estos resultados permanecieron congruentes durante ciclos múltiples de quimioterapia.[58] Un estudio abierto mostró que durante los cinco años después de la quimioterapia, aprepitant en combinación con palonosetrón y dexametasona resulta inocua y altamente eficaz en la prevención de la náusea y vómito inducidos por la quimioterapia en pacientes que reciben quimioterapia emética en forma moderada.[59]

A veces se usan esteroides como fármacos únicos contra la quimioterapia emetógena leve y moderada, pero se utilizan más a menudo en combinaciones de fármacos antieméticos.[60-62] Su mecanismo de acción antiemética no se comprende cabalmente, pero puede ser que afecten la actividad prostaglandina en el cerebro. Clínicamente, los esteroides disminuyen cuantitativamente o eliminan los episodios de náuseas y vómitos y pueden mejorar el humor de los pacientes, produciendo de esta forma una sensación subjetiva de bienestar o euforia (aunque también pueden causar depresión y ansiedad). En combinación con la metoclopramida en dosis elevadas, los esteroides pueden mitigar los efectos adversos, tales como la frecuencia de episodios de diarrea.

Los esteroides se administran frecuentemente por vía intravenosa antes de la quimioterapia y pueden ser repetidos o no. La dosificación y los horarios de administración se seleccionan empíricamente. La dexametasona es a menudo el tratamiento de elección para náuseas y vómitos en los pacientes que reciben radiación al cerebro, ya que también reduce el edema cerebral. Se administra por vía oral, intramuscular o intravenosa en dosis de 8 a 40 mg (dosis pediátrica: 0,25 a 0,5 mg/kg).[63-67] La metilprednisolona también se administra de forma oral, intramuscular o intravenosa en dosis y horarios que varían de 40 a 500 mg cada 6 a 12 horas y hasta 20 dosis.[62,68]

La dexametasona también se usa oralmente para las náuseas y los vómitos retrasados. Sin embargo, el uso prolongado de corticoesteroides es improcedente y puede causar morbilidad substancial, inclusive inmunodepresión, debilidad muscular proximal (especialmente implicando los muslos y antebrazos), necrosis aséptica de los huesos largos, formación de cataratas, hiperglicemia y exacerbación de la diabetes preexistente o incremento de la diabetes subclínica a patología clínica, supresión suprarrenal con hipocortisolismo, letargo, aumento de peso, irritación de la región gastrointestinal, insomnio, ansiedad, cambios de humor y psicosis. Un estudio, el cual examinó la quimioterapia en un grupo de pacientes con cáncer del ovario, encontró que el uso a corto plazo de glucocorticoides como antieméticos, no tuvo efectos negativos sobre los resultados (por ejemplo, supervivencia general, eficacia de la quimioterapia).[69] Como se había mostrado anteriormente con la metoclopramida, numerosos estudios han comprobado que la dexametasona potencializa las propiedades antieméticas de los fármacos que bloquean el 5-HT₃.[70-74] Si se administra de forma intravenosa, la dexametasona se debe dar en 10 o 15 minutos, pues la administración rápida puede causar sensaciones de calor generalizado, comezón o ardor en la faringe, dolor perineal agudo o rectal transitorio.[66,75-77]

La prednisona y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) administradas simultáneamente con otros fármacos activos antieméticos también han mostrado eficacia contra la quimioterapia con base en el cisplatino durante el estadio agudo (dentro de las 24 horas después de recibir la quimioterapia).[78-80] En un estudio aleatorio doblemente ciego de la metoclopramida y la dexametasona con 1 mg de ACTH o sin él, los pacientes que recibieron profilaxis de ACTH para la quimioterapia que contenía cisplatino experimentaron una disminución considerable en la incidencia y la intensidad de la emesis retardada hasta 72 horas después del tratamiento.[80]

Los cannabinoides también afectan supuestamente las estructuras superiores del SNC para evitar las náuseas y los vómitos.[81] El dronabinol (delta-9-tetrahidrocannabinol) es una de las substancias psicoactivas presentes en la planta de marihuana. A causa de las limitaciones sociales y culturales y del bajo índice terapéutico en dosificaciones de utilidad clínica, los cannabinoides no se encuentran con frecuencia entre los fármacos que primero se seleccionan para uso clínico, pero pueden ser útiles y aceptados en ciertos pacientes.[82] El dronabinol se administra oralmente en dosis de 5 a 15 mg/m², 1 a 3 horas antes de la quimioterapia, luego cada 2 a 4 horas hasta un total de 6 dosis al día.[83-85]

Los efectos adversos experimentados junto con los efectos farmacológicos y psicogénicos de los cannabinoides incluyen los siguientes trastornos:

• Síndrome agudo de supresión.
• Sedación.
• Resequedad de la boca.
• Hipotensión ortostática.
• Mareos.
• Ataxia.

El dronabinol produce los siguientes efectos sobre el SNC en dosificaciones de eficacia mínima:[86-89]

• Euforia o disforia.
• Sentimientos de indiferencia, depresión, ansiedad, paranoia y pánico.
• Disminución de la función cognitiva.
• Pérdida de la memoria.
• Aumento de tendencias hacia conductas impulsivas y compulsivas.
• Alteración de la percepción, tales como un sentido distorsionado del tiempo.
• Otras alteraciones sensoriales.
• Alucinaciones.
• Síndrome cerebral orgánico psicótico (raras veces).

Los efectos cardiovasculares adversos se manifiestan típicamente en las dosis algo mayores que las recomendadas para el efecto antiemético e incluyen taquicardia, vasodilatación con efectos variables sobre la presión sanguínea, síntomas ortostáticos y disminución de la temperatura corporal. Con la administración crónica, la tolerancia a los efectos cardiovasculares y subjetivos pueden presentarse de unos días a unas semanas después del inicio del tratamiento.[81]

Las benzodiacepinas, tales como el lorazepam, el midazolam y el alprazolam, han llegado a reconocerse como valiosos adyuvantes en la prevención y el tratamiento de la ansiedad y de los síntomas anticipatorios de náuseas y vómitos que están relacionados con la quimioterapia, especialmente con los regímenes altamente eméticos dados a los niños.[90-92] Las benzodiacepinas no han mostrado una actividad antiemética intrínseca como fármacos individuales. Por lo tanto, su lugar en la profilaxis y el tratamiento antieméticos es complementario a otros antieméticos.[93] Las benzodiacepinas actúan supuestamente en las estructuras superiores del SNC, en el tronco cerebral y la médula espinal y producen efectos ansiolíticos, sedantes y amnésicos anterógrados. Además, disminuyen significativamente la intensidad de las reacciones extrapiramidales, especialmente la acatisia, relacionadas con los antieméticos antagonistas de los receptores dopaminérgicos.

El loracepam puede administrarse por vía oral, intramuscular, intravenosa y sublingual. Las dosificaciones oscilan de 0,5 a 3 mg (alternativamente, 0,025 a 0,05 mg/kg, o 1,5 mg/m², pero ≤4 mg por dosis) en adultos y 0,03 a 0,05 mg/kg en niños cada 6 a12 horas.[90,94-96] El midazolam produce una sedación que puede de leve hasta marcada durante 1 a 4,5 horas en dosis equivalentes a 0,04 mg/kg administradas por vía intravenosa en 3 a 5 minutos.[97,98] Se ha mostrado que el alprazolam es eficaz cuando se administra en combinación con metoclopramida y metilprednisolona.[99]

Entre los efectos adversos de la benzodiacepina tenemos la sedación, trastornos de la percepción, trastornos de micción o defecación, trastornos visuales, hipotensión, amnesia anterógrada, dependencia psicológica, confusión, ataxia y disminución de la agudeza mental con intoxicación.[100]

La olanzapina es un antipsicótico en la clase de fármacos de dienobenzodiazepina, la cual bloquea múltiples neurotransmisores: dopamina en D₁, D₂, D₃ y receptores cerebrales D₄; serotonina en 5-HT_2a, 5-HT_2c, 5-HT₃ y receptores de 5-HT₆; catecolaminas en los receptores androgénicos alfa-1; acetilcolina en los receptores muscarínicos, e histamina en los receptores de H₁.[101] Entre los efectos secundarios comunes están la sedación y el aumento de peso corporal,[102,103] así como también una relación con el comienzo de la diabetes mellitus.[104] La actividad de la olanzapina en múltiples receptores, particularmente en el D₂ y los receptores de 5-HT₃ que parecen tener una complicación en la náusea y la emesis, indica que puede tener propiedades antieméticas significativas.

Hay informes de casos clínicos sobre el uso de la olazapina como antiemético.[105-109] Estos informes de casos conllevaron a que se realizara un estudio de fase I en el cual se utilizó olanzapina para la prevención de la emesis diferida en los pacientes con cáncer que recibían su primer ciclo de quimioterapia el cual consistía de ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino o irinotecán.[110] Quince pacientes terminaron el protocolo y no se observó efectos tóxicos de grado 4. La dosis máxima tolerada fue de 5 mg por día por dos días antes de la quimioterapia y 10 mg por día por siete días posquimioterapia. Según esta información, la olanzapina parece ser un fármaco inocuo y eficaz para la prevención de la emesis diferida en pacientes de cáncer que no reciben tratamiento quimioterapéutico y que reciben ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino o irinotecán.

Se llevó a cabo un ensayo en fase II en el cual se usó la dosis máxima de tolerancia a la olanzapina en el ensayo de fase I, para la prevención de la náusea y vómito provocado por la quimioterapia en pacientes que recibían el primer curso de ya sea una quimioterapia alta o moderadamente emética. Se añadió olanzapina al granisetrón y la dexametasona prequimioteraupéuticas, y a la dexametasona posquimioterapéutica. RC (no emesis, no rescate) fue de 100% para el periodo agudo (24 horas posquimioterapia), 80% para el periodo diferido (días 2–5 posquimioterapia) y 80% para el periodo completo (0–120 horas posquimioterapia) en 10 pacientes que recibían quimioterapia altamente emética (cisplatino, ≥70 mg/m²). RC también resultó ser 100% para el período agudo, 85% para el período diferido y 85% para el período completo en 20 pacientes que recibían quimioterapia moderadamente emética (doxorrubicina, ≥50 mg/m²). La náusea se controló muy bien en aquellos pacientes que recibían quimioterapia altamente emética y ningún paciente presentó náusea (0 en una escala de 0–10, M. D. Anderson Symptom Inventory [MDASI]) durante los períodos agudos o diferidos. La náusea también fue bien controlada en aquellos pacientes que recibían quimioterapia moderadamente emética, sin ningún caso de náusea en 85% de los pacientes en el período agudo y en 65% en los períodos diferidos y los completos. No se presentó efecto tóxico de grado 3 o 4. Según esta información, la olanzapina muestra ser inocua (la sedación fue el único efecto secundario que impuso límite a la dosis) y a la vez eficaz para el control de la náusea y vómito provocado con la quimioterapia aguda y diferida en pacientes que recibían quimioterapia alta o moderadamente emética.[111]

Las pautas actuales [112,113] recomiendan que el manejo prequimioterápico de la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia (CINV) se basen en el potencial emético de los medicamentos seleccionados para la quimioterapia. Para los pacientes que reciben regímenes con potencial emético alto, se recomienda una prequimioterapia con la combinación del antagonista del receptor de 5-HT₃, aprepitant y dexametasona; también puede utilizarse el lorazepam. El aprepitant y la dexametasona se recomiendan como posquimioterapia para prevenir la emesis retrasada.

Para los pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emética, se debe usar la combinación de un antagonista del receptor de 5-HT₃ y dexametasona para la prequimioterapia, con lorazepam o sin este. Los pacientes que reciben la combinación de una antraciclina y ciclofosfamida y para pacientes seleccionados que reciben ciertos otros fármacos eméticos de riesgo moderado, como cisplatino (<50 mg/m²) o doxorrubicina, también deben recibir aprepitant. Para la posquimioterapia, se recomienda un antagonista del receptor de 5-HT₃, dexametasona o ambos para prevenir la emesis diferida.

Para los regímenes con bajo potencial emético, se recomienda la dexametasona con lorazepam o sin este. Para los regímenes con riesgo emético mínimo, no se indica profilaxis.[112,113]

Las pautas antieméticas [112,113] incluyen los antagonistas del receptor de 5-HT₃ oral disponibles como terapia opcional para prevenir la emesis diferida, pero el grado de comprobación científica que respalda esta práctica es bajo.[45]

Los médicos y otros profesionales de la salud que participan en la administración de quimioterapia deben estar al tanto de que los estudios indican de manera contundente que los pacientes padecen más náuseas y vómitos agudos y diferidos inducido por la quimioterapia, que los que el personal sanitario percibe.[45,114,115] Un estudio encontró que los pacientes que esperan grandemente presentar náusea, manifiestan más náusea después de la quimioterapia.[116] Además, tanto los fármacos actuales como los nuevos se han utilizado como profilácticos para las náuseas y el vómito agudos y diferido inducido por la quimioterapia, y no se han estudiado para utilizarse en la náusea y vómito inducidos establecidos por la quimioterapia.[45,46] Un estudio informó sobre el uso eficaz de palonosetrón intravenoso y dexametasona para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia en los pacientes que recibían quimioterapia en múltiples días.[117]

Las recomendaciones para la pre y la posquimioterapia por capacidad emética se resumen a continuación en el Cuadro 3, Recomendaciones de antieméticos por categorías de riesgo emético.

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