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Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil

La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente.[1] Se está trabajando en enfoques para el futuro con estratificación de grupos de riesgo y terapias biológicamente dirigidas, con el propósito de mejorar los tratamientos antileucémicos sin afectar los tejidos normales.[2] El tratamiento óptimo de la leucemia mieloide aguda (LMA) exige el control de la enfermedad de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del sistema nervioso central (SNC), usualmente con administración intratecal (IT) de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento pediátrico de la LMA pero hasta el momento no se ha demostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia. La irradiación al SNC no es necesaria en aquellos pacientes ya sea como tratamiento profiláctico o para aquellos que presentan leucemia del líquido cefalorraquídeo que se elimina con quimioterapia IT o sistémica.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: (1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y (2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de cursos de quimioterapia intensiva y trasplante alógeno de células madre hematopoyética (HSCT, por sus siglas en inglés). Por ejemplo, los ensayos clínicos en curso del Children’s Oncology Group (COG, por sus siglas en inglés) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC, por sus siglas en inglés) utilizan regímenes de quimioterapia similares que consisten de dos ciclos de quimioterapia de inducción seguido de ciclos adicionales de quimioterapia de intensificación de dos MRC o tres COG.[3]

El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA excepto para la leucemia promielocítica aguda LPA; las excepciones son los protocolos del grupo de Berlín, Francfort y Munster (BFM, por sus siglas en inglés). El tratamiento de la LMA suele relacionarse con una mielosupresión pronunciada y prolongada junto a otras complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF, por sus siglas en inglés], factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielosupresión grave pero no repercute en el resultado último.[4] Prácticamente todos los estudios aleatorios en adultos del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos (GM-CSF, G-CSF) han demostrado una reducción significativa del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[5-8] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto sobre la mortalidad.[4] El estudio BFM 98 confirmó la carencia de beneficio en el uso del G-CSF en un ensayo aleatorio pediátrico de LMA.[9]

A causa de la intensidad del tratamiento utilizado para LMA, es necesario que los niños con esta enfermedad sean atendidos por especialistas en oncología pediátrica y reciban el tratamiento en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de soporte (por ejemplo, productos sanguíneos especializados; para tratar las complicaciones infecciosas; proveer cuidado pediátrico intensivo y para proporcionar un apoyo adecuado en sentido emocional y del desarrollo). Aproximadamente una mitad de los fracasos en la inducción de la remisión se deben a la enfermedad resistente y la otra mitad a las muertes por efectos tóxicos. Por ejemplo, en los ensayos MRC 10 y LMA 12, se observó una tasa de la enfermedad resistente de 4% además de un 4% de inducción en la tasa de mortalidad.[3] En paralelo con las crecientes tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados se ha afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, como antraciclinas, es fundamental la vigilancia continua de la función cardiaca. También se indica realizar exámenes periódicos de las funciones renal y auditiva. Además, la irradiación corporal total que precede al HSCT incrementa el riesgo de falla del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea y formación de cataratas.[10]

Varios de los factores pronósticos en la LMA infantil han sido identificados y pueden clasificarse de la siguiente manera:

• Características del paciente (edad): varios informes publicados desde el año 2000 han identificado que una edad mayor constituye un factor pronóstico adverso.[11-14] El efecto de la edad no es grande, pero hay congruencia en la observación de que los adolescentes tienen unos resultados un poco más precarios que los niños menores.



• Características del paciente (raza/etnicidad): en ambos estudios, el CCG-2891 y el CCG-2961, los niños caucásicos tienen tasas de supervivencia mayores que los niños afroestadounidenses o hispanos.[13,15] Entre los niños con LMA que participaron en ensayos clínicos en el St. Jude Children’s Research Hospital también se observó una tendencia entre los niños afroestadounidenses a tener una menor tasa de supervivencia en comparación con los niños caucásicos.[16]



• Características clínicas: el recuento de glóbulos blancos al momento del diagnóstico ha mostrado de manera persistente, estar relacionado de forma inversa a la supervivencia.[17] Las asociaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables. Estudios recientes han mostrado de manera sistemática un resultado relativamente bueno para M3 (LPA).[18-20] Algunos estudios han mostrado un resultado relativamente precario para M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes sin el síndrome de Down,[21,22] aunque las publicaciones más recientes recomiendan un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes.[3,23] El subtipo M0, o el diferenciado de forma mínima, ha estado relacionado con un resultado precario.[24]



• Respuesta a la terapia: la respuesta a la terapia, definida ya sea por el examen morfológico estándar de la médula ósea [25,26] por análisis citogenético,[27] o por técnicas más sofisticadas para determinar enfermedad residual mínima.[28,29]



• Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares están también relacionadas con el pronóstico. (Para información detallada, consultar la sección sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares en la subsección sobre la Clasificación de los cánceres mieloides pediátricos de este sumario.) Las características citogenéticas y moleculares que se usan en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento incluyen lo siguiente:
  • Favorable: (inv(16)/t(16;16)) y t(8;21).
  • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), y FLT3-ITD con proporción alélica alta.

Bibliografía

1. Loeb DM, Arceci RJ: What is the optimal therapy for childhood AML? Oncology (Huntingt) 16 (8): 1057-66; discussion 1066, 1068-70, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Arceci RJ: Progress and controversies in the treatment of pediatric acute myelogenous leukemia. Curr Opin Hematol 9 (4): 353-60, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Hann IM, Webb DK, Gibson BE, et al.: MRC trials in childhood acute myeloid leukaemia. Ann Hematol 83 (Suppl 1): S108-12, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (20): 3558-85, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Büchner T, Hiddemann W, Koenigsmann M, et al.: Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after chemotherapy in patients with acute myeloid leukemia at higher age or after relapse. Blood 78 (5): 1190-7, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Ohno R, Tomonaga M, Kobayashi T, et al.: Effect of granulocyte colony-stimulating factor after intensive induction therapy in relapsed or refractory acute leukemia. N Engl J Med 323 (13): 871-7, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Heil G, Hoelzer D, Sanz MA, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of filgrastim in remission induction and consolidation therapy for adults with de novo acute myeloid leukemia. The International Acute Myeloid Leukemia Study Group. Blood 90 (12): 4710-8, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Godwin JE, Kopecky KJ, Head DR, et al.: A double-blind placebo-controlled trial of granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest oncology group study (9031). Blood 91 (10): 3607-15, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Prophylactic human granulocyte colony-stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 109 (3): 936-43, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Webb DK, Harrison G, Stevens RF, et al.: Relationships between age at diagnosis, clinical features, and outcome of therapy in children treated in the Medical Research Council AML 10 and 12 trials for acute myeloid leukemia. Blood 98 (6): 1714-20, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Razzouk BI, Estey E, Pounds S, et al.: Impact of age on outcome of pediatric acute myeloid leukemia: a report from 2 institutions. Cancer 106 (11): 2495-502, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Creutzig U, Büchner T, Sauerland MC, et al.: Significance of age in acute myeloid leukemia patients younger than 30 years: a common analysis of the pediatric trials AML-BFM 93/98 and the adult trials AMLCG 92/99 and AMLSG HD93/98A. Cancer 112 (3): 562-71, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Aplenc R, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Ethnicity and survival in childhood acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 108 (1): 74-80, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Rubnitz JE, Lensing S, Razzouk BI, et al.: Effect of race on outcome of white and black children with acute myeloid leukemia: the St. Jude experience. Pediatr Blood Cancer 48 (1): 10-5, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Chang M, Raimondi SC, Ravindranath Y, et al.: Prognostic factors in children and adolescents with acute myeloid leukemia (excluding children with Down syndrome and acute promyelocytic leukemia): univariate and recursive partitioning analysis of patients treated on Pediatric Oncology Group (POG) Study 8821. Leukemia 14 (7): 1201-7, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. de Botton S, Coiteux V, Chevret S, et al.: Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 22 (8): 1404-12, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Testi AM, Biondi A, Lo Coco F, et al.: GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood 106 (2): 447-53, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Ortega JJ, Madero L, Martín G, et al.: Treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for children with acute promyelocytic leukemia: a multicenter study by the PETHEMA Group. J Clin Oncol 23 (30): 7632-40, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, et al.: Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down syndrome: Children's Cancer Group Studies 2861 and 2891. Blood 91 (2): 608-15, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Athale UH, Razzouk BI, Raimondi SC, et al.: Biology and outcome of childhood acute megakaryoblastic leukemia: a single institution's experience. Blood 97 (12): 3727-32, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Reinhardt D, Diekamp S, Langebrake C, et al.: Acute megakaryoblastic leukemia in children and adolescents, excluding Down's syndrome: improved outcome with intensified induction treatment. Leukemia 19 (8): 1495-6, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Barbaric D, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Minimally differentiated acute myeloid leukemia (FAB AML-M0) is associated with an adverse outcome in children: a report from the Children's Oncology Group, studies CCG-2891 and CCG-2961. Blood 109 (6): 2314-21, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH, et al.: A simple, robust, validated and highly predictive index for the determination of risk-directed therapy in acute myeloid leukaemia derived from the MRC AML 10 trial. United Kingdom Medical Research Council's Adult and Childhood Leukaemia Working Parties. Br J Haematol 107 (1): 69-79, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al.: Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104 (3): 630-9, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Marcucci G, Mrózek K, Ruppert AS, et al.: Abnormal cytogenetics at date of morphologic complete remission predicts short overall and disease-free survival, and higher relapse rate in adult acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B study 8461. J Clin Oncol 22 (12): 2410-8, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Sievers EL, Lange BJ, Alonzo TA, et al.: Immunophenotypic evidence of leukemia after induction therapy predicts relapse: results from a prospective Children's Cancer Group study of 252 patients with acute myeloid leukemia. Blood 101 (9): 3398-406, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Weisser M, Kern W, Rauhut S, et al.: Prognostic impact of RT-PCR-based quantification of WT1 gene expression during MRD monitoring of acute myeloid leukemia. Leukemia 19 (8): 1416-23, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    

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