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Ensayos clínicos en curso

La leucemia mielógena crónica (LMC) comprende menos del 5% de todas las leucemias de la niñez, y en el rango de edad pediátrica, se presenta principalmente en los adolescentes mayores.[1] La anomalía citogenética que más caracteriza la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), el cual representa un desplazamiento de cromosomas 9 y 22 (t[9;22]) resultando así en una fusión de proteína bcr-abl.[2] La LMC está caracterizada por leucocitosis marcada y está generalmente relacionada con trombocitosis, algunas veces con función plaquetaria anormal. Una aspiración de la médula ósea o una biopsia, revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento en los blastos leucémicos. A pesar de que se observa una actividad reducida de la fosfatasa alcalina de leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.

La LMC tiene tres fases clínicas: crónica, acelerada y crisis de blastos. La fase crónica, que dura por aproximadamente tres años, generalmente se presenta con efectos adversos secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudaciones nocturnas, dolor óseo, problemas respiratorios, priapismo, dolor del cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia), y en raras ocasiones, pérdida de la audición y trastornos visuales. La fase acelerada está caracterizada por esplenomegalia evolutiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastos periféricos y de la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph. La crisis de blastos se observa para la médula ósea, mostrando más de 30% de blastos y una imagen clínica que es indistinguible de la leucemia aguda. Aproximadamente dos tercios de la crisis de blastos es mieloide y la restante es linfoide, generalmente de linaje B. Los pacientes en crisis de blastos morirán en un período de pocos meses.[3]

El único tratamiento curativo de la LMC es el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés). Informes publicados describen tasas de respuesta de 70% a 80% cuando se utiliza un donante familiar de HLA compatible en el tratamiento de niños en la fase crónica temprana, con tasas de supervivencia más bajas que varían cuando se utilizan donantes no emparentados con compatible con HLA.[4-6] Las tasas de recaída son bajas (menos de 20%) cuando el trasplante se lleva a cabo en la fase crónica.[4,5] La causa primaria de muerte está relacionada con el tratamiento, la cual aumenta en los donantes no emparentados compatibles con HLA en comparación con donantes emparentados compatibles con HLA en la mayoría de los informes.[4,5] Una compatibilidad con el ADN en alta resolución en los alelos del HLA, podría reducir las tasas de mortalidad relacionadas con el tratamiento lo que lleva a mejorar los resultados del HSCT usando donantes no emparentados.[7] El trasplante en la crisis acelerada o de blastos así como también una segunda fase crónica reduce de manera significativa la supervivencia por debajo del 50%.[4-6] La utilización del agotamiento de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped resulta en una tasa de recaída más alta y una supervivencia general más baja,[8] lo cual respalda la contribución del efecto injerto contra leucemia a un resultado favorable luego de un HSCT alogénico.

La introducción de mesilato de imatinib (Gleevec) como fármaco terapéutico al inhibir la fusión de la cinasa Bcr-Abl ha revolucionado el tratamiento de pacientes con LMC.[9] El tratamiento con mesilato de imatinib puede alcanzar remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (según está definido por la falta de transcripciones de fusión de bcr-abl) en una proporción alta de pacientes cuando reciben tratamiento en la fase crónica.[10] El mesilato de imatinib ha reemplazado el uso del interferón α, en el tratamiento inicial de LMC con base en los resultados de un ensayo grande en fase III que compara el mesilato de imatinib con interferón más citarabina.[11,12] Los pacientes que recibieron mesilato de imatinib tuvieron tasas de respuestas citogenéticas completas (76% vs. 14%) y tuvieron una tasa citogenética completa de 87% a cinco años. La tasa de fracaso ante el tratamiento disminuyó con el tiempo, de 3,3% a 7.5% en el primer y segundo año de tratamiento con mesilato de imatinib, y respectivamente, a menos de 1% para en quinto año de tratamiento.[12] Luego de realizarse un censo de pacientes que murieron de causas no relacionadas con el LMC o trasplante, la tasa de supervivencia general estimada en pacientes que fueron asignados de manera aleatoria al mesilato de imatinib fue de 95% a 60 meses.[12] Las pautas de tratamiento con mesilato de imatinib han sido establecidas para adultos con LMC con base en la respuesta del paciente ante el tratamiento, lo cual incluye cuanto ha tardado este en lograr una respuesta hematológica completa, una respuesta citogenética completa y una respuesta molecular importante (la cual se define como la obtención de 3 log en la proporción de control genético BCR-AB).[13-15] El desarrollo de mutaciones BCR-ABL en el dominio de la cinasa durante el tratamiento con mesilato de imatinib, también parece identificar un grupo de pacientes con un riesgo alto de enfermedad evolutiva.[16]

Una pregunta importante a hacerse, es la incidencia del tratamiento con mesilato de imatinib en los resultados en pacientes que de inmediato proceden hacia un HSCT alogénico. Un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research comparó los resultados entre 409 pacientes tratados con mesilato de imatinib antes del HSCT con los de 900 pacientes que no recibieron dicho fármaco antes del HSCT.[17] Entre los pacientes en la primera fase crónica, la terapia con mesilato de imatinib antes del HSCT estuvo relacionada con una mejor supervivencia, pero no hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la mortalidad relacionada con el tratamiento, recaída y supervivencia sin leucemia. También estuvieron relacionadas con una mejor supervivencia, donantes con mejor compatibilidad HLA, uso de médula ósea y trasplante en un plazo de un año a partir del diagnóstico.

El imatinib ha mostrado un índice alto de actividad en niños con LMC, en comparación con el que se observa entre adultos.[18,19] A pesar de que el mesilato de imatinib es un tratamiento activo para niños y adultos con LMC, existe poca constancia de que este sea curativo. La mayoría de adultos con LMC tratados con mesilato de imatinib continúan teniendo transcripciones Bcr-Abl detectables mediante métodos moleculares altamente sensitivos, aunque la tasa de remisión molecular completa aumenta con la duración de la terapia.[20,21] Además, 6 de 12 adultos con enfermedad que no se puede detectar molecularmente, que suspendieron el mesilato de imatinib perdieron su remisión molecular en un plazo de 18 meses [22] de haber cesado el tratamiento.[23,24]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos está disponible en inglés en el portal de Internet del NCI.

• En un esfuerzo para reducir los efectos secundarios adversos del HSCT mieloablativo, los investigadores están analizando el condicionamiento de intensidad reducida (CIR) HST.[25]



• Los inhibidores Bcr-Abl de segunda generación (dasatinib y nilotinib) han sido aprobados por el FDA para el tratamiento de LMC en adultos resistentes al imatinib.[26,27] Estos fármacos son activos contra varios mutantes Bcr-Abl que ofrecen resistencia al imatinib, aunque los fármacos son ineficaces en pacientes con la mutación T315I Bcr-Abl.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649. Also available online. Last accessed April 19, 2007. 
   
   
2. Quintas-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of BCR-ABL1-positive chronic myeloid leukemia. Blood : , 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. O'Dwyer ME, Mauro MJ, Kurilik G, et al.: The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood 100 (5): 1628-33, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Millot F, Esperou H, Bordigoni P, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia in childhood: a report from the Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC). Bone Marrow Transplant 32 (10): 993-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S, et al.: Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood 102 (4): 1224-31, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Weisdorf DJ, Anasetti C, Antin JH, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: comparative analysis of unrelated versus matched sibling donor transplantation. Blood 99 (6): 1971-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al.: High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 110 (13): 4576-83, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, et al.: Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood 75 (3): 555-62, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ: The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood 105 (7): 2640-53, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al.: Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 346 (9): 645-52, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al.: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348 (11): 994-1004, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al.: Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355 (23): 2408-17, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M, et al.: Chronic myeloid leukaemia. Lancet 370 (9584): 342-50, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al.: Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood 108 (1): 28-37, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Mauro MJ, Deininger MW: Chronic myeloid leukemia in 2006: a perspective. Haematologica 91 (2): 152, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Khorashad JS, de Lavallade H, Apperley JF, et al.: Finding of kinase domain mutations in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia responding to imatinib may identify those at high risk of disease progression. J Clin Oncol 26 (29): 4806-13, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, et al.: Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 112 (8): 3500-7, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al.: Imatinib mesylate (STI571) for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia: results from a Children's Oncology Group phase 1 study. Blood 104 (9): 2655-60, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al.: Imatinib mesylate is effective in children with chronic myelogenous leukemia in late chronic and advanced phase and in relapse after stem cell transplantation. Leukemia 20 (2): 187-92, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. de Lavallade H, Apperley JF, Khorashad JS, et al.: Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J Clin Oncol 26 (20): 3358-63, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al.: BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res 13 (23): 7080-5, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al.: Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood 109 (1): 58-60, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Pulsipher MA: Treatment of CML in pediatric patients: should imatinib mesylate (STI-571, Gleevec) or allogeneic hematopoietic cell transplant be front-line therapy? Pediatr Blood Cancer 43 (5): 523-33, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Handgretinger R, Kurtzberg J, Egeler RM: Indications and donor selections for allogeneic stem cell transplantation in children with hematologic malignancies. Pediatr Clin North Am 55 (1): 71-96, x, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Burroughs L, Storb R: Low-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myeloid malignancies: separating graft-versus-leukemia effects from graft-versus-host disease. Curr Opin Hematol 12 (1): 45-54, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Hazarika M, Jiang X, Liu Q, et al.: Tasigna for chronic and accelerated phase Philadelphia chromosome--positive chronic myelogenous leukemia resistant to or intolerant of imatinib. Clin Cancer Res 14 (17): 5325-31, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Brave M, Goodman V, Kaminskas E, et al.: Sprycel for chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia resistant to or intolerant of imatinib mesylate. Clin Cancer Res 14 (2): 352-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    

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