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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El melanoma en estadio III se define mediante la siguiente clasificación clínica:

• Cualquier T, N1, M0
• Cualquier T, N2, M0
• Cualquier T, N3, M0

Opciones de tratamiento estándar:

• Escisión local amplia del tumor primario con márgenes de 1-cm hasta 3-cm dependiendo del grosor y ubicación del tumor,[1-7] con injerto cutáneo según sea necesario para cerrar el defecto resultante.

  Un estudio controlado aleatorio y multicéntrico (EST-1684) ha comparado los regímenes de dosis altas de interferón-α-2b (20 mU/m² de superficie corporal por día, administrada de forma intravenosa por cinco días a la semana, cada semana, durante cuatro semanas, después, 10 mU/m² de superficie corporal por día administrado subcutáneamente tres veces a la semana, cada semana, durante 48 semanas) para observación.[8] Este estudio incluye 287 pacientes con riesgo alto de recidiva después de una cirugía potencialmente curativa de melanoma (los pacientes con melanoma >4 mm en grosor sin complicación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que han presentado melanoma recidivante que solamente implican los ganglios regionales también resultaron idóneos. Después de un seguimiento medio de siete años, este ensayo mostró una significativa prolongación de la supervivencia sin complicaciones (P = 0,0023) y la SG (P = 0,0237) en aquellos pacientes que reciben dosis altas de interferón.

  La mediana de SG en pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón-α-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años del grupo de observación.[8][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno en las dosis altas de interferón en términos de SG o supervivencia sin complicaciones. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas en este estudio con respecto a este grupo específico.

  Un estudio subsiguiente, controlado, aleatorio y multicéntrico, ((EST-1690) ) llevado acabo por el mismo grupo de investigadores comparó el mismo régimen de dosis altas de interferón-α con un régimen de dosis menor (3 mU/m² de superficie corporal por día administradas subcutáneamente tres veces a la semana cada semana por 104 semanas) o con observación.[9] El criterio de entrada para este estadio del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de tres grupos incluyó 642 pacientes con una mediana de seguimiento de 52 meses, mostró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo los pacientes en el ensayo clínico en estadio II) cuando se comparó con el grupo de observación (P = 0,03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia sin recaída con el interferón de baja dosis cuando se le comparó al grupo de observación. Las tasas de supervivencia sin enfermedad en cinco años para el grupo bajo altas dosis de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fueron 44%, 40%, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas de interferón ni las bajas, rindieron un beneficio de SG cuando se les comparó con la observación (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,0; P = 0,995).[9][Grado de comprobación: 1iiA]

  Análisis conjuntos de los dos grupos bajo dosis altas versus los dos grupos en observación; en ambos estudios, indican que el tratamiento confiere ventaja significativa en cuanto a supervivencia sin recaídas, pero no en cuanto a supervivencia.[9][Grado de comprobación: 1iiA]

  Otro ensayo multicéntrico distribuyó de forma aleatoria, a pacientes de melanoma resecado en estadio IIB o estadio III para recibir ya sea la misma dosis del régimen de interferón-α-2b o una vacuna del antígeno del melanoma conjugado GM2 (GM2-KLH/QS-21) (GMK).[10] De los 880 pacientes que fueron asignados de forma aleatoria, 774 pacientes resultaron idóneas para análisis de eficacia. Este estudio cerró las inscripciones después que una evaluación interina indicó la inferioridad de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento de interferón. Se encontró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa en el grupo de dosis altas de interferón (CRI = 1,47; P = 0,0015), como también lo fue el beneficio de SG estadísticamente significativo (CRI = 1,52; P = 0,009). (En el análisis de intención de tratamiento, supervivencia sin recaída [CRI = 1,49]; SG [CRI = 1,38].)

  Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de dosis altas tienen efectos tóxicos substanciales.

  Se han llevado acabo varios estudios aleatorios en un entorno adyuvante los cuales utilizan dosis bajas de interferón. Al presente, no existen pruebas coherentes que muestren que las dosis intermedias o bajas de interferón mejoran la supervivencia sin recaída o la SG.[11]

  Los trasplantes de médula ósea autólogos con dosis altas de quimioterapia no han mostrado mejorar la supervivencia.[12]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

• Debido a que hay una mayor tasa de fracasos en el tratamiento de este grupo, los ensayos clínicos en los que se exploran la quimioterapia adyuvante, terapia biológica adyuvante o fármacos inmunológicamente activos, con el fin de prevenir las recaídas después del control de tumores primarios con terapia estándar, resultan especialmente apropiados para los pacientes recién diagnosticados.

  Un ensayo en curso en fase III (ECOG-1697) está evaluando los efectos del interferón-α-2b en dosis alta, adyuvante, por un mes, versus la observación en la supervivencia sin recaídas y la SG en pacientes con melanomas de más de 1,5 mm de grosor, con un ganglio linfático microscópicamente positivo o sin este. Otro ensayo en curso en estadio III (EORTC-18991) está evaluando el uso del interferón-α-b fenilateado como adyuvante versus observación. Están pendientes los resultados de un estudio en fase III (EORTC-18952) que aleatorizó a pacientes con enfermedad en fase II o fase III bajo el tratamiento adyuvante de dosis altas intermedias de interferón-α-2b versus dosis bajas intermedias de interferón-α-2b versus observación.




• Para los pacientes con enfermedad de alto riesgo en estadio III, los ensayos clínicos en estadio III (SWOG-S0008 y MDA-ID-95196) están evaluando el interferón-α-2b versus quimioinmunoterapia.



• Para los pacientes con lesiones satélites o en tránsito, (estadio IIIC) en las extremidades, la perfusión hipertérmica aislada de un miembro (ILP, por sus siglas en inglés) con melfalán (L-PAM) con factor α de necrosis tumoral (TNF-α) o sin este, ha resultado en una alta taza de respuesta tumoral e importantes beneficios paliativos.[3] Los resultados de un estudio multicéntrico aleatorio en estadio II no mostró beneficio alguno al añadírsele interferón-γ a un régimen de L-PAM más TNF-α.[13] Los ensayos clínicos (ACOSOG-Z0020 y MSKCC-99047) están evaluando el ILP usando L-PAM en combinación con el TNF u otros fármacos quimioterapéuticos.



• Un estudio recientemente concluido en fase I/II (MCC-11543) evaluó el interferón-α-2b en combinación con la radioterapia; los resultados están aún pendientes.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III melanoma. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE, et al.: Surgical margins and prognostic factors in patients with thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 5 (4): 322-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al.: High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 19 (9): 2370-80, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Meisenberg BR, Ross M, Vredenburgh JJ, et al.: Randomized trial of high-dose chemotherapy with autologous bone marrow support as adjuvant therapy for high-risk, multi-node-positive malignant melanoma. J Natl Cancer Inst 85 (13): 1080-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Liénard D, Eggermont AM, Koops HS, et al.: Isolated limb perfusion with tumour necrosis factor-alpha and melphalan with or without interferon-gamma for the treatment of in-transit melanoma metastases: a multicentre randomized phase II study. Melanoma Res 9 (5): 491-502, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    

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