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Cirugía
Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III citorreducida de forma óptima
Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadios III y IV citorreducida de forma subóptima
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas y su relación con el informe sobre los resultados observados en una estrategia terapéutica dada. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

Las opciones de tratamiento para los pacientes en cualquier estadio de cáncer epitelial de los ovarios consisten en cirugía seguida de quimioterapia.

Los pacientes diagnosticados con enfermedad en estadios III y IV se tratan con cirugía y quimioterapia; sin embargo, el resultado es por lo general menos favorable para los pacientes con enfermedad en estadio IV. No resulta muy clara la función que desempeña la cirugía en los pacientes con enfermedad en estadio IV, pero en la mayoría de las instancias, el grueso de la enfermedad es intrabdominal y se aplica el mismo procedimiento quirúrgico que en el de pacientes con enfermedad en estadio III. También, las opciones para los regímenes intraperitoneales (IP) tienen menos probabilidades de ser aplicadas (en eso de insertar un catéter IP al momento del inicio) que en teoría (apunta hacia la destrucción de la enfermedad microscópica en la cavidad peritoneal) en los pacientes con enfermedad en estadio IV.

La cirugía ha sido utilizada como modalidad terapéutica así como una forma adecuada de establecer la estadificación de la enfermedad. La cirugía deberá incluir histerectomía abdominal total y salpingooforectomía bilateral con omentectomía y citorreducción de la mayor cantidad de tumor que se pueda lograr con seguridad. Mientras la cirugía primaria citorreductora puede no corregir las características biológicas del tumor, existen pruebas considerables que indican que el volumen de la enfermedad residual que quede al terminar el procedimiento quirúrgico primario está relacionado con la supervivencia de la paciente.[1] Una revisión de la literatura mostró que las pacientes con citorreducción óptima tuvieron una supervivencia promedio de 39 meses, comparada con la supervivencia de solamente 17 meses en pacientes con enfermedad residual subóptima.[1][Grado de comprobación: 3iA] Los resultados de un análisis retrospectivo de 349 pacientes con masas residuales postoperatorias no mayores de 1 cm indicaron que las pacientes que presentan enfermedad de gran volumen y logran enfermedad de poco volumen con la citorreducción quirúrgica tienen resultados más precarios que las pacientes similares que presentan enfermedad de poco volumen.[2] Es posible que se presente mejora gradual en la supervivencia con un volumen tumoral residual que disminuye. A pesar de que la relación podría no ser casual, análisis retrospectivos, incluso un metaanálisis de pacientes que recibieron quimioterapia con base en platino, han encontrado que la citorreducción constituye una variable pronóstica independiente para la supervivencia.[3,4]

Durante las últimas tres décadas, el Grupo Ginecooncológico (GOG, por sus siglas en inglés) ha llevado a cabo ensayos separados para mujeres cuyas enfermedades han sido reducidas de forma óptima (definidas recientemente como ≤1 cm de residuo) y para aquellos con citorreducciones subóptimas (>1 cm de residuo). La extensión de la enfermedad residual después de la cirugía inicial es determinante en los resultados de la mayoría de las series.[1-4] y ha sido utilizado en el diseño de ensayos clínicos, particularmente por el GOG.

Sobre la base de estos hallazgos, los enfoques de tratamiento estándar se subdividen en:

1. Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III citorreducida de forma óptima.
2. Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III y estadio IV citorreducida de forma subóptima.

Muy pocas veces y generalmente debido a los riesgos operatorios, es preferible tratar a los pacientes con varios ciclos de quimioterapia antes de la cirugía de citorreducción por intervalo. La European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gynecological Cancer Group, junto con el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá, ha iniciado un ensayo clínico aleatorio (EORTC-55971) para determinar si la quimioterapia neoadyuvante seguida de esta cirugía de citorreducción a intervalos, sería tan eficaz como la cirugía citorreductora primaria en algunos o en todos los pacientes con enfermedad en estadios IIIC y estadio IV.

Quimioterapia intraperitoneal

La base farmacológica para la administración de fármacos anticancerígenos mediante vía IP, fue establecida a finales de los años setentas y principio de los ochentas. Cuando se estudiaban varios medicamentos, por lo general en el entorno de enfermedad residual mínima al momento de la reevaluación, después del paciente haber recibido su quimioterapia inicial, el cisplatino, solo o combinado fue el que recibió la mayor atención. Los resultados favorables con el cisplatino IP, se vieron con mayor frecuencia cuando el tumor había respondido al platino y con tumores de poco volumen (lo que generalmente se define como tumores <1 cm).[5] En los años noventas, se condujeron ensayos aleatorios para evaluar si la vía IP era mejor que la IV. El cisplatino IP era el denominador común de estos ensayos aleatorios.

La utilización de cisplatino IP como parte de un enfoque inicial en pacientes con cáncer de los ovarios en estadio III óptimamente citorreducido, es sustentado por los resultados de tres ensayos aleatorios (GOG-104, GOG-14 y GOG-172).[6-8] Estos ensayos probaron la función desempeñada por los medicamentos IP (IP más cisplatino en los tres ensayos y IP paclitaxel en el último ensayo) versus el régimen estándar IV. En estos tres ensayos, la supervivencia sin evolución (SSE) superior y supervivencia general (SG), se documentó a favor del grupo bajo IP. Específicamente, el estudio más reciente, GOG-172, resultó en una mediana de supervivencia de 66 meses para aquellas pacientes en el grupo IP, contra 50 meses para aquellas pacientes que recibieron administración intravenosa (IV) con cisplatino y paclitaxel (P = 0,03).[8] Los efectos tóxicos fueron mayores en el grupo IP, a los cuales contribuyeron en gran parte la dosis de cisplatino por ciclo (100 mg/m²) y por neuropatía sensorial de la IP adicional, al igual que la administración de paclitaxel IV. La conclusión de los 6 ciclos de tratamiento también resultó más baja en el grupo IP (42% vs. 83%) debido a los efectos tóxicos y problemas relacionados con el catéter.[9] A pesar de estos problemas, la terapia IP para pacientes con cáncer de los ovarios con citorreducción óptima está recibiendo una aprobación más amplia, y hay esfuerzos encaminados por el GGO para analizar algunas modificaciones del régimen IP utilizado en el GOG 172 para hacerlo más tolerable (por ejemplo, para reducir en por lo menos 25% la cantidad total de cisplatino que se administra; cambiar del paclitaxel IV por 24 horas, que es menos práctico, al de 3 horas). Un metaanálisis patrocinado por Cochrane de todos los ensayos aleatorios con IP versus IV, mostraron un coeficiente de riesgo instantáneo de 0,79 para la supervivencia sin enfermedad y de 0,79 para la SG, favoreciendo así al grupo de IP.[10] En otro metaanálisis de siete ensayos aleatorios de IP versus IV llevados a cabo por el Cancer Care of Ontario, el riesgo relativo (RR) de evolución a 5 años con base en los tres ensayos que informaron de este criterio de valoración fue de 0,91 (95% intervalo de confianza [IC], 0,85–0,98) y la RR de defunción a cinco años con base en seis ensayos fue de 0,88 (95% IC, 0,81–0,95).[9]

Cirugía citorreductora

El valor de la cirugía citorreductora de intervalo ha sido el sujeto de ensayos en estadio III. En el primer ensayo, llevado a cabo por la EORTC, los pacientes sometidos a citorreducción después de cuatro ciclos de ciclofosfamida y cisplatino (con ciclos adicionales que se administran después) tuvieron una mejor supervivencia que los pacientes que completaron seis ciclos de esta quimioterapia sin cirugía.[11][Grado de comprobación: 1iiB] el ensayo (GOG-162), fue diseñado para responder una pregunta muy similar pero en el que se utilizó lo que en ese momento era la norma, paclitaxel más cisplatino como quimioterapia.[12] Este ensayo no mostró ventaja alguna a causa de la cirugía citorreductora a intervalos. La divergencia de los resultados podría haber sido ocasionada por la eficacia de la quimioterapia, la cual opacó cualquier efecto de la citorreducción a intervalos, un uso más amplio del esfuerzo quirúrgico máximo al momento del diagnóstico por los ginecooncólogos estadounidenses, o factores desconocidos. A pesar de que muchos pacientes con enfermedad en estadio IV se someten a cirugía citorreductora al momento del diagnóstico, no ha podido establecerse el hecho de si esto mejora la supervivencia o no.

Quimioterapia sistémica

El cisplatino es el tratamiento de primera línea para el cáncer de los ovarios, en el que se administra de forma intravenosa o su análogo de segunda generación, el carboplatino, administrado solo o en combinación con otros fármacos. Las tasas de respuesta clínica de estos fármacos regularmente exceden el 60% y la mediana de tiempo hasta la aparición de recidiva por lo general excede el año en este subconjunto de mujeres citorreducidas de manera subóptima. Los ensayos de varios grupos cooperativos en las siguientes dos décadas, hicieron énfasis sobre la intensidad de la dosis que podría considerarse óptima [13-15] para cisplatino y carboplatino,[16] ambos programas,[17] y los resultados equivalentes obtenidos con cualquiera de estos fármacos de platino, por lo general en combinación con la ciclofosfamida.[18] Con la introducción del paclitaxel taxano, hubieron dos ensayos que confirmaron la superioridad del cisplatino combinado con el paclitaxel con el estándar previo de cisplatino más ciclofosfamida; sin embargo, dos ensayos que compararon el fármaco tanto con el cisplatino como con el carboplatino como fármaco único, fallaron en demostrar tal superioridad en todos los parámetros de los resultados (es decir, repuesta, tiempo-evolución y supervivencia) (ver la Cuadro 1).

No obstante, para los pacientes con cáncer de los ovarios, la combinación de cisplatino o carboplatino y paclitaxel se ha utilizado como el tratamiento inicial (definido como quimioterapia de inducción) por una serie de razones:

1. GOG-132 fue considerado por muchos, como que mostraba que el tratamiento en secuencia de cisplatino y paclitaxel era equivalente a la combinación debido a que muchos pacientes hacían el cruce antes de la evolución; más aun, el grupo único con cisplatino resultó más tóxico porque utilizaba una dosis de 100 mg/m².
2. El estudio llevado a cabo por el Concilio de investigación médica (MRC, por sus siglas en inglés) MRC-ICON3, aunque de forma inicial constó con menos cruces tempranos, pueden interpretarse de manera similar en relación con el impacto en la supervivencia del tratamiento secuencial.
3. Los datos del MRC-ICON4 han mostrado una ventaja en cuanto a la supervivencia para aquellas pacientes tratadas con el régimen de combinación versus aquellas tratadas con carboplatino como fármaco único al presentarse la recidiva (ver Cuadro 2).
4. En los ensayos pasados, los platinos como fármacos únicos no fueron superiores a los platinos combinados con un fármaco alquilante; por tanto, la explicación de que la ciclofosfamida tiene un efecto detrimente no es probable.

Desde que se adoptó la combinación de platino más taxano como el estándar en casi todo el mundo, los ensayos clínicos han mostrado:

• ausencia de inferioridad para el carboplatino más paclitaxel versus cisplatino más paclitaxel,[19-21]
• ausencia de inferioridad para el carboplatino más paclitaxel versus carboplatino más docetaxel,[22] y
• ninguna ventaja, pero si un aumento en los efectos tóxicos, al añadirse epirubicina al carboplatino más paclitaxel duple.[23]

Un estudio iniciado por el GOG (GOG–0182–ICON5) con colaboración internacional y que en la actualidad ha sido publicado en forma de abstracto, comparó el estándar de carboplatino más paclitaxel con dos duples en secuencia conteniendo carboplatino (uno con topotecán y otro con gemcitabina) seguido de carboplatino más paclitaxel y con dos triples que incluyen ya sea doxorrubicina liposomal pegilada o gemcitabina con duples como estándar. No ha surgido ninguna diferencia.[24]

Terapia de consolidación o mantenimiento

En un esfuerzo para mejorar los resultados modestos obtenidos en pacientes cuya citorreducción resultó subóptima (en contraste con aquellos logrados después de la citorreducción óptima y terapia IP), se han llevado a cabo ensayos de consolidación o terapia de mantenimiento. Hasta el momento, ninguno de los tratamientos administrados luego de la inducción inicial han mostrado mejorar la supervivencia: IP cisplantino × cuatro ciclos [25] o radioinmunoconjugado × 1 ciclo [26] después de una reevaluación negativa; o IV topotecán × cuatro ciclos.[27] Sin embargo, el estudio SWOG/GOG que comparaba tres dosis de paclitaxel mensual contra 12 dosis administradas cada cuatro semanas después de haberse logrado una respuesta completa clínicamente definida al momento de concluir la inducción platino/paclitaxel, esta tuvo que ser detenida antes de tiempo debido a una importante diferencia en PFS.[28][Grado de comprobación: 1iiDiii] Al momento el GOG está conduciendo ensayos para confirmar el valor del mantenimiento con taxanos versus observación.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

• Los radioinmunoconjugados IP, vacunas y medicamentos dirigidos a un lugar específico, se encuentran bajo evaluación clínica, principalmente como terapia de consolidación.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III ovarian epithelial cancer y stage IV ovarian epithelial cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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