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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas y su relación con el informe sobre los resultados observados en una estrategia terapéutica dada. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

Opciones de tratamiento:

1. Ya que se requiere de la actividad de la tirosina cinasa para la función de transformación de la proteína de fusión del BCR/ABL (región de rotura de conglomerado/Abelson), el utilizar un inhibidor específico de la cinasa podría ser un tratamiento eficaz para los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC).[1,2] El mesilato de imatinib es un compuesto que inhibe la oncoproteína BCR/ABL la cual es patogénica en LMC. En 454 pacientes con LMC en fase crónica que anteriormente no respondieron al tratamiento con interferón, el mesilato de imatinib indujo respuestas citogénicas principales en 60% de los pacientes y respuesta hematológica completa en 95% de los pacientes, con 89% de los pacientes sin evolución a la fase acelerada o la fase blástica con un seguimiento medio de 18 meses.[3][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En 261 pacientes con LMC en fase crónica que fueron tratados con mesilato de imatinib después de haber fracasado con el interferón, después de un seguimiento medio de 45 meses, 75% permanecieron vivos durante la fase crónica con imatinib con respuesta molecular completa a 4 años (no BCR/ABL detectable por transcriptasa inversa, reacción en cadena de la polimerasa [RT–PCR]) tasa de 26%.[4][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Durante una revisión retrospectiva de 284 pacientes tratados con mesilato de imatinib después del fracaso terapéutico con interferón, la respuesta molecular después de 3 años de tratamiento resultó igualmente buena ya sea porque el paciente alcanzó una respuesta citogenética completa al principio (≤1 año) o más tarde (>1 año).[5][Grado de comprobación: 3iiiDiv] También se observaron respuestas en pacientes con crisis blásticas de blastocitos, mieloides y linfoides a pesar de que las respuestas parecen ser más duraderas para el fenotipo de blastocitos mieloides.[6][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Estos resultados demuestran una actividad que aparenta ser mayor que la de cualquier otro agente utilizado en el tratamiento de la LMC.

   Un ensayo con asignación aleatoria de 1.106 pacientes anteriormente sin tratamiento a recibir mesilato de imatinib o interferón más citarabina documentó una tasa de respuesta citogénica completa del orden del 76% con mesilato de imatinib en comparación con 14% para el interferón más citarabina después de un seguimiento mediano de 19 meses.[7,8][Grado de comprobación: 1iiDii] A los 18 meses, 96,7% del grupo de pacientes que recibía el mesilato de imatinib había logrado evitar la evolución a una fase acelerada o a una crisis blástica en comparación con 91,5% del grupo que recibía interferón más citarabina (P < 0,001). A causa de que 90% de los integrantes del grupo que recibía la combinación de fármacos había pasado a formar parte del grupo de imatinib antes de los 18 meses (en su mayor parte debido a intolerancia de los efectos secundarios), es posible que nunca se observe una diferencia en la supervivencia. A los 5 años de mediana de seguimiento de este ensayo, el mesilato de imatinib produjo una respuesta citogenética completa en más de 80% de los participantes, con una tasa anual de evolución a la fase acelerada o crisis blástica de 2% en el primer año a menos de 1% en el cuarto año.[8] Además, la tasa de supervivencia general (SG) para todos los pacientes a los 5 años es de 89%, con menos de 50% de todas las muertes (4,5%) causadas por la LMC. Más de 90% de los pacientes con respuesta completa aún revelan pruebas detectables del desplazamiento del BCR/ABL, generalmente por RT–PCR o por hibridación fluorescente in situ de cultivos de células madre.[9-11] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo después de 10 años o más, pero dichos resultados han cambiado la práctica clínica. Aunque los beneficios de supervivencia basados en la comprobación científica no están disponibles debido al cruce en los ensayos aleatorios, el tratamiento inicial preferido para los pacientes recién diagnosticados en fase crónica implica el mesilato de imatinib.[12,13]

   Las dosis altas de mesilato de imatinib, los inhibidores de tirosina cinasa alternativos como dasatinib o nilotinib, y el trasplante alogénico de células madre se implementan en caso de respuesta subóptima o avance y se encuentran bajo evaluación clínica como enfoques de primera línea.[14-18] En un ensayo de 114 pacientes que no se trataron previamente, a los que se les administró dos veces la dosis usual de mesilato de imatinib (400 mg dos veces al día), con una mediana de seguimiento de 15 meses, ningún paciente evolucionó a la fase acelerada o blástica, y 63% no mostró pruebas detectables del desplazamiento de BCR/ABL por RT–PCR.[19][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Hasta que se lleven acabo estudios aleatorios, no está claro si el aumento en la respuesta con el aumento de dosis se traducirá en duraciones más largas de la respuesta o en ventajas de supervivencia.

   Se deben ofrecer ensayos clínicos a los pacientes recién diagnosticados con LMC en fase crónica.

   Entre las muchas preguntas por responder tenemos:

   • ¿Cuál es la mejor dosis del mesilato de imatinib y debe combinarse con otros fármacos (como el interferón-α o la citarabina)?
   • ¿Cuál es la función del trasplante alogénico de médula ósea (BMT) o SCT para pacientes más jóvenes, idóneos? ¿Cuándo debe ofrecerse esto después del inicio del mesilato de imatinib?[20]
   • ¿Perdurarán las respuestas obtenidas con mesilato de imatinib por más de 10 años y podremos parar de usar el imatinib? Un informe anecdótico sobre 12 pacientes que obtuvieron una remisión molecular completa mediante RT–PCR de por lo menos de dos años, describe los resultados de descontinuar el imatinib. Con un seguimiento de 18 meses, seis pacientes permanecieron en remisión molecular completa. Los seis pacientes que presentaron enfermedad y que resultaron detectables respondieron a la reintroducción del imatinib.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • ¿Reemplazará los nuevos inhibidores de tirosina cinasa dasatinib o nilotinib al imatinib como terapia de primera línea?
   • ¿Importa el tiempo transcurrido para obtener una respuesta, si eventualmente se obtiene una buena respuesta?
   • ¿Logrará una buena respuesta en un paciente de alto riesgo, vencer el pronóstico adverso de las características de alto riesgo?

   Todos estos temas han llevado a una reevaluación activa de las recomendaciones a fin de obtener una terapia de primera línea óptima para la LMC en fase crónica.

   Aquellos pacientes con crisis blásticas y que han tenido una recaída después del tratamiento con mesilato de imatinib, la resistencia al mesilato de imatinib estuvo relacionada con una reactivación de la señal de transducción BCR/ABL, ya sea a causa de mutación puntual o de amplificación genética del dominio de la cinasa BCR/ABL.[22]




2. El único tratamiento curativo sistemáticamente satisfactorio para la LMC ha sido la terapia de dosis elevada seguida de BMT alogénico o SCT.[23] Los pacientes menores de 60 años con un hermano gemelo o con hermanos con HLA idéntico pueden ser considerados para el BMT al inicio de la fase crónica. Aunque el procedimiento se asocia con morbilidad y mortalidad considerablemente altas, de 50% a 70% de los pacientes que recibieron trasplantes en la fase crónica tuvieron una supervivencia de 2 a 3 años, y resultados mejores en pacientes más jóvenes, especialmente aquellos menores de 20 años. Los resultados en aquellos pacientes que han recibido trasplantes en las fases acelerada y blástica de la enfermedad empeoran gradualmente.[24,25] La mayoría de las series de trasplantes indican una supervivencia mayor cuando se lleva a cabo este procedimiento antes de que pase un año desde el diagnóstico.[26-28][Grado de comprobación: 3iiiA] Sin embargo, los datos que avalan un trasplante temprano nunca han sido confirmados en ensayos clínicos controlados. En un ensayo clínico aleatorio, la supervivencia sin enfermedad (DFS, por sus siglas en inglés), así como la SG fueron comparables cuando los trasplantes alogénicos estuvieron seguidos de terapia preparativa con ciclofosfamida e irradiación total al cuerpo (TBI, por sus siglas en inglés) o busulfán y ciclofosfamida sin TBI. Este último estuvo relacionado a una menor incidencia de la enfermedad injerto contra huésped y menos episodios de fiebre, hospitalizaciones y días de hospitalización.[29][Grado de comprobación: 1iiA] El SCT alogénico de acondicionamiento con intensidad reducida está bajo evaluación para utilizarse en la primera o segunda remisión.[30]

   Aproximadamente el 20% de los pacientes con LMC que de otra forma serían aptos para un trasplante carecen de un donante fraterno compatible.[31] Se pueden encontrar donantes HLA compatibles que no son parientes o donantes no compatibles en un antígeno HLA para cerca de un 50% de los participantes idóneos a través del National Marrow Donor Program (Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea).[31] Todavía existen obstáculos importantes para usar donantes que no son parientes, especialmente en pacientes de mayor edad. Dos series retrospectivas siguiendo el trasplante de médula ósea alogénica de un donante no emparentado con el mismo HLA mostraron un relapso a cinco años de 3% a 10% y una tasa de SG a cinco años de 31% a 57% y la mayoría de las defunciones estuvieron relacionadas con el tratamiento.[25][Grado de comprobación: 3iiiA];[28] Los pacientes con trasplantes de donantes no emparentados fueron generalmente más jóvenes, y tuvieron un intervalo de tiempo mayor entre el diagnóstico y el trasplante. A pesar de que la mayoría de las recaídas ocurren antes de pasar cinco años desde el trasplante, las recaídas han ocurrido hasta 15 años después de un BMT.[32] Durante un análisis molecular de 243 pacientes sometidos a BMT alogénico por un intervalo de 20 años, solo 15% no tuvo un trascrito BCR/ABL no detectable mediante el análisis por PCR.[33] El riesgo parece ser menor en pacientes que tuvieron el trasplante temprano en la enfermedad y en aquellos que desarrollan enfermedad crónica de injerto contra huésped.[25,34] Los BMT de donantes no parientes están asociados con un riesgo mayor de rechazo del injerto e infección después del trasplante (de virus y hongos). La frecuencia de recaída es más baja con BMT de donantes no emparentados que de hermanos.

   Con el advenimiento del mesilato de imatinib, se originaron dudas sobre el momento oportuno y la secuencia del BMT alogénico o SCT. En un ensayo con 354 pacientes menores de 60 años de edad, 123 de 135 pacientes que fueron pareados con donantes parientes, se sometieron a trasplante alogénico temprano de células madre, mientras que los otros recibieron terapia con base en el interferón e imatinib al momento de la recidiva; algunos también se sometieron a un pareamiento con trasplante de donante no emparentado en recidiva.[35] Con una mediana de seguimiento de nueve años, la tasa de supervivencia todavía favoreció al grupo de donantes no pareados (P = 0,049), pero la mayoría de los beneficios fueron tempranos como resultado de la mortalidad relacionada con el trasplante, donde la curva de supervivencia convergía en ocho años.[35][Grado de comprobación: 2A] Entre las muchas preguntas sin resolver, tenemos las siguientes:

   • ¿Deberían pacientes idóneos más jóvenes pasarse rápidamente al SCT alogénico después de la iniciación con el mesilato de imatinib o se debería considerar el trasplante al presentarse los primeros signos de una recaída molecular?
   • ¿La toxicidad y la mortalidad sustanciales del trasplante alogénico hacen que su uso temprano sea obsoleto?

   Antes de que se resuelvan estas polémicas, será necesario llevar a cabo ensayos clínicos y esperar los resultados a largo plazo de los ensayos en curso.




3. Desde hace tiempo hay datos disponibles para el tratamiento inicial con interferón-α. En un metaanálisis de siete ensayos en los que se agrupó a pacientes de forma aleatoria para recibir interferón o quimioterapia convencional (hidroxiurea o busulfán) mostró una reducción del 30% en la tasa de mortalidad anual en pacientes que recibieron interferón (P < 0,001).[36][Grado de comprobación: 1iiA] La tasa de mortalidad anual se redujo en 26% en los ensayos de interferón versus hidroxiurea (P = 0,001) y 36% en los ensayos de interferón versus busulfán (P = 0,007). La supervivencia media se prolongó de uno a dos años; la tasa de supervivencia a cinco años fue de 57% en los pacientes tratados con interferón, y 42% en los pacientes tratados con quimioterapia (P < 0,001). Un análisis más detallado de estos dos ensayos constó con una aleación de tres vías entre interferón, hidroxiurea y busulfán y mostró que la hidroxiurea es superior al busulfán , disminuyendo las probabilidades de mortalidad en un 24% (P = 0,02).[36] Alrededor del 20% de los pacientes en fase crónica que fueron tratados con interferón-α tuvieron una remisión citogénica completa con desaparición temporal células positivas al cromosoma de Filadelfia (Ph1) en la médula, y en alrededor del 10% de los pacientes, estas respuestas citogénicas son bastante duraderas.[37-39] Estos datos solamente han sido publicados en el contexto de artículos revisados y no como manuscritos de investigación revisados por colegas.[39]

   Los pacientes tratados con interferón, en un ensayo clínico aleatorio a los que se les dio seguimiento por largo tiempo, y en el que se comparó el interferón con quimioterapia, mostró que la tasa de supervivencia media no se había alcanzado a los 10 años en pacientes que obtuvieron una respuesta citogénica al interferón grande o completa.[40] El setenta y cuatro por ciento de los pacientes con respuesta citogénica completa, y el 55% de los pacientes con respuesta citogénica grande estaban vivos y no mostraron evolución de la enfermedad al momento de la publicación (no se dio el tiempo medio de seguimiento). Sin embargo, usando métodos moleculares de análisis, todavía se pueden detectar pequeñas cantidades de células Ph1-positivas en la mayoría de los pacientes que tienen remisiones citogénicas a largo plazo, y se requerirá un seguimiento más largo para cerciorarse de si la enfermedad reaparecerá o no.

   Los pacientes mayores de 60 años con LMC en fase crónica tienen una tasa de respuesta hematológica y citogénica y una duración de la respuesta citogénica similar a la de pacientes más jóvenes; sin embargo, la frecuencia de complicaciones es mayor en los pacientes ancianos.[41] El interferón-α tiene importantes efectos tóxicos que pueden causar que se modifique la dosificación o se deje de administrar la terapia en muchos casos. Un ensayo aleatorio con 407 pacientes comparó dos dosis de interferón, 5 millones de unidades/m² diarias versus 3 millones de unidades diarias; con un seguimiento medio de 53 meses, no hubo diferencia en la SG, supervivencia sin evolución o en el número de respuestas citogenéticas.[42][Grado de comprobación: 1iiA] Según se comprobó en el estudio CALGB-9013 los efectos secundarios comunes son un síndrome similar a la influenza, náusea, anorexia, pérdida de peso y síntomas neurosiquiátricos, todos ellos reversibles al cesar la terapia.[43] Las complicaciones relacionadas con el sistema inmunológico, como el hipertiroidismo, la hemólisis, y las enfermedades de los tejidos conectivos, pueden ocurrir en raras ocasiones después de un tratamiento a largo plazo.[44] El interferón-α es bastante costoso, y las inyecciones subcutáneas diarias pueden ser problemáticas. El interferón-α pegilado se administra de forma semanal; un ensayo aleatorio de demostración de ausencia de inferioridad con 344 pacientes de LMC recién diagnosticados no pudo descartar la posibilidad de que el interferón-α pegilado podría ser ligeramente inferior al interferón-α diario.[45][Grado de comprobación: 1iiDiv]

   Los pacientes cuya enfermedad esté en remisión citogénica deberían continuar la terapia al menos durante 2 a 3 años después de la remisión, y quizás de forma indefinida, según indican algunos investigadores. Al cabo de un año, los pacientes con solo una respuesta citogénica parcial deben considerar tratamiento alternativo con mesilato de imatinib o BMT alogénico o SCT (si fueran idóneos). El grupo de estudio francés sobre la leucemia mieloide crónica agrupó de manera aleatoria 721 pacientes con interferón y citarabina contra interferón solo.[46][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes que recibieron la combinación tuvieron un número significativamente mayor de respuestas citogénicas (41% vs. 24%, P < 0,001) y mejoraron su tasa de supervivencia a tres años (86% vs. 80%). Otro ensayo por parte del grupo de estudio cooperativo italiano sobre LMC no mostró un beneficio para la supervivencia para interferón más citarabina en comparación con interferón solamente.[47][Grado de comprobación: 1iiA] Ambos estudios mostraron efectos tóxicos mayores para la combinación en comparación con interferón solamente.[46,47] El interferón-α resulta también eficaz en aquellos pacientes que han recaído después de un BMT alogénico.[48,49]




4. La hidroxiurea se administra diariamente en forma oral (de 1 a 3 g por día como dosis única con el estómago vacío). La hidroxiurea es superior al busulfán en la fase crónica de la LMC, con una supervivencia promedio considerablemente más larga y significativamente menos efectos adversos severos.[50] A menudo se usa inicialmente una dosis de 40 mg/kg por día y frecuentemente esto resulta en una reducción rápida del recuento de leucocitos (WBC, por sus siglas en inglés). Cuando el recuento de WBC cae por debajo de 20.000 mm³, la hidroxiurea se reduce con frecuencia y se titula para mantener un recuento de GB entre 5.000 y 20.000. Al momento la hidroxiurea se utiliza primariamente para estabilizar al paciente con hiperleucocitosis o como terapia paliativa para aquellos pacientes que no han respondido a otra terapia.



5. La esplenectomía puede ser necesaria y útil en pacientes con problemas hematológicos y malestar físico debido al tamaño masivo del bazo.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés chronic phase chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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