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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

El tratamiento para el retinoblastoma deberá planificarse después que se conozca el grado tumoral dentro y fuera del ojo. Las opciones de tratamiento consideran tanto la curación como la preservación de la vista.[1-4]

Las opciones de tratamiento para el ojo afectado son las siguientes:

1. Enucleación, si el tumor es masivo o si hay poca expectativa de mantener visión útil.



2. Radiación con haz externo (EBRT, por sus siglas en inglés) con dosis que varían de 35 Gy a 46 Gy. Debido a la necesidad de sedar a niños pequeños y los detalles intrincados de la planificación de campos, es importante la pericia especial en radioterapia pediátrica. Métodos más nuevos de administración de EBRT, están siendo utilizados en muchos centros en un intento de reducir efectos adversos a largo plazo. Esto incluye radioterapia de intensidad modulada (IMRT, por sus siglas en inglés), radioterapia esterostática y radioterapia de haz de protón.[5-7] El Grupo de Oncología Infantil (COG, por sus siglas en inglés) está llevando a cabo un ensayo clínico en el que se utiliza dosis reducidas de (26 Gy) IMRT en combinación con quimiorreducción.



3. La crioterapia, que se usa además de radiación o en lugar de fotocoagulación en el caso de lesiones menores de 4 discos de diámetro (DD) en la porción anterior de la retina.



4. Ocasionalmente, se emplea sola la coagulación por luz (fotocoagulación) en tumores pequeños. En los pacientes en estadio temprano de la enfermedad, generalmente se emplea la coagulación por luz además de radioterapia o donde hay recidiva limitada después de radioterapia. La fotocoagulación se emplea en tumores ubicados posteriormente que tienen menos de 4 DD, distintos de la cabeza del nervio óptico y la mácula, y sin afectar los vasos nutricios grandes o de la coroides. La termoterapia llevada a cabo mediante radiación infrarroja constituye una alternativa a la fotocoagulación láser.[8]



5. Braquiterapia con placas radiactivas para las presentaciones focales unilaterales o para enfermedad recidivante después de EBRT previa.[9-11]



6. Quimioterapia sistémica: durante los últimos 10 años, el uso de quimioterapia sistémica para reducir el volumen del tumor (quimiorreducción) y para eludir los efectos a largo plazo ocasionados por la radioterapia en pacientes con tumores intraoculares ha logrado hacer que muchos ojos sean tratables mediante crioterapia o fotocoagulación sola.[1,2,12] La quimioterapia puede continuarse también o iniciarse con intervenciones simultáneas de control local.[13] Algunos factores tales como ubicación del tumor (mácula), edad del paciente (paciente mayor de 2 años) y tamaño del tumor se correlacionan con la respuesta a la quimioterapia.[13,14] Por lo general, se utiliza quimioterapia multifármaco, aunque el carboplatino, como fármaco único, causa reducción en los tumores del retinoblastoma.[15,16][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de los tumores tratados con vincristina y carboplatino requieren un tratamiento local adicional;[1,2,12,17,18] la adición de etopósido al régimen quimioterapéutico puede mejorar los resultados.[14,19] Un estudio utilizó carboplatino y etopósido con terapia focal, sin vincristina y encontró tasas de preservación de la visión aceptables para los grupos Reese-Ellsworth (R-E) I a IV y los Grupos de clasificación internacional A y B del retinoblastoma.[20] La tasa de éxito de estos ensayos varían de centro a centro, pero en general, la tasa es más alta en los tumores que son unilaterales o unifocales y sin diseminación vítrea (ver más abajo). Están surgiendo datos que indican que el uso de la quimioterapia sistémica puede disminuir el riesgo de contraer retinoblastoma trilateral.[21] La recidiva del tumor local no es común en los primeros años después del tratamiento,[22] y generalmente puede ser tratado de forma exitosa con terapia focal.[11] Entre los pacientes con enfermedad hereditaria, los pacientes más jóvenes y aquellos con un historial familiar positivo tienen mayores probabilidades de formar un nuevo tumor. La quimioterapia puede tratar lesiones pequeñas no detectadas previamente mediante la reducción de su crecimiento y esto puede mejorar en sentido general el rescate con terapia focal.[23]



7. Quimioterapia (subconjuntiva) subtenoniana: el oftalmólogo administra carboplatino en el espacio subconjuntivo. Esta técnica está bajo prueba en ensayos de fase I y II y generalmente se utiliza conjuntamente con la terapia sistémica y terapia oftálmica local para el retinoblastoma con metástasis vítrea. Este enfoque resulta promisorio en este grupo de pacientes.[24,25]

Debido a que las enfermedades unilaterales son generalmente masivas y a menudo no hay ninguna expectativa de preservar visión útil, usualmente se inicia cirugía (enucleación) y no se administra radioterapia a la base del tumor. No obstante, hasta esto está poniéndose a prueba, ya que se han tratado pacientes con enfermedad unilateral con quimioterapia, con el propósito de preservar la visión en el ojo afectado.[2,26,27] Un estudio reveló que los niños con retinoblastoma que presentan hallazgos externos obvios, como leucocoria, estrabismo o el ojo rojo, que ha sido detectado por la familia o el pediatra, por lo general requieren de enucleación. Los niños que no manifiestan hallazgos externos obvios por lo general pueden evitar la enucleación.[28]

En los casos donde exista la posibilidad de preservar la visión debido a que los tumores son más pequeños, deberá considerarse tratamiento con otras modalidades (radioterapia, fotocoagulación, crioterapia, termoterapia quimiorreducción y braquiterapia) en vez de cirugía. La quimiorreducción en determinados niños con enfermedad unilateral, redujo la necesidad de enucleación o radiación de haz externo a un 68% dentro de los cinco años de tratamiento. El grupo de R-E correlacionó con una quimiorreducción exitosa: 11% de los niños clasificaron bajo los que tenían enfermedad del grupo R-E II o III, 60% de los niños que tenían enfermedad del grupo R-E IV y 100% de los niños que tenían enfermedad del grupo R-E necesitaron enucleación o radiación de haz externo dentro de los cinco años de tratamiento.[29]

Debido a que una proporción de niños que presentan retinoblastoma unilateral con el tiempo contraerán la misma enfermedad en el ojo opuesto, es muy importante que los niños con retinoblastoma unilateral sean examinados periódicamente del ojo no afectado. La enfermedad bilateral asincrónica ocurre más frecuentemente en familias en que los padres están afectados.

Es necesario que un patólogo experimentado realice el reconocimiento concienzudo del espécimen enucleado para determinar si presenta características de riesgo alto de enfermedad metastásica. Estas comprenden siembras en la cámara anterior, complicación coroidea, tumor más allá de la lámina cribrosa, hemorragia intraocular, o extensión esclerosal o extraesclerosal.[30] La terapia sistémica adyuvante basándose en la vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida o de vincristina, carboplatino y etopósido ha sido utilizada en pacientes con ciertas características de riesgo alto evaluadas mediante revisión patológica después de la enucleación para evitar la enfermedad metastásica.[31-33]

El siguiente es una muestra de los ensayos clínicos nacionales o institucionales que se llevan a cabo en la actualidad. El portal de Internet del NCI tiene a su disposición información sobre ensayos clíncos en curso.

• El COG está llevando a cabo en la actualidad un estudio sobre retinoblastomas unilateral con caractarísticas de alto riesgo, utilizando un régimen estándar con seis ciclos de carboplatino, etopósido y vincristina.

El manejo de enfermedad bilateral depende del grado de la enfermedad en cada ojo. La terapia sistemática se debe escoger con base en el ojo que presenta mayores daños.

Generalmente la enfermedad se encuentra más avanzada en un ojo, con menos afección del otro ojo. En el pasado el tratamiento estándar era la extirpación del globo ocular con mayor daño. Sin embargo, si es posible preservar la visión en ambos ojos, se indica efectuar irradiación bilateral o quimiorreducción prestando una particular atención a la respuesta y al tratamiento focal (por ejemplo, crioterapia o terapia con rayos láser), según se indica.

Varios de los centros más grandes tanto en Europa como en Norteamérica, han publicado los resultados de ensayos sobre la utilización de quimioterapia sistémica en pacientes cuyos tumores intraoculares no son factibles de un manejo local.[2,18,20,22,23,27,28,34-42] Ejemplos de tales tumores son aquellos demasiados grandes para ser tratados con crioterapia, fotocoagulación con rayos láser o radioterapia con placa (braquiterapia). Otro ejemplo es el caso del recién nacido con un tumor sobre la cabeza del nervio óptico. Todas estas situaciones comparten la posibilidad de que la terapia local limite la visión de tal manera, que ofrezca muy poca ventaja sobre la extirpación del globo ocular. La mayoría de los centros han limitado este enfoque a los pacientes con enfermedad bilateral, al razonar que los pacientes con enfermedad unilateral, la morbilidad por extracción del globo ocular es de carácter modesto. Cuando la enfermedad es masiva y no hay expectativa de poder preservar una visión útil, se suele realizar cirugía y no se aplica radioterapia.

En todos los casos, la meta de la quimioterapia es la reducción (de aquí el término quimiorreducción) del volumen tumoral, haciendo posible el uso de terapia local (crioterapia, fotocoagulación, termoterapia y radioterapia de placa).[2,30] Todos los centros que notifican hasta la fecha mostraron que la meta a corto plazo es alcanzable, especialmente en aquellos tumores que son R-E del grupo IV o más baja, en el que se informa de respuestas en casi el 75% de los ojos. Los tumores del grupo V, particularmente aquellos con semilla vítrea, han demostrado ser problemáticos. Las siembras subretinales tienen una tasa de recidiva del 5% después de la quimioterapia.[20,23,43]

El elemento principal más importantes de los protocolos de quimiorreducción generalmente ha sido el carboplatino, el etopósido y la vincristina (CEV). Estudios provenientes del Children’s Hospital de Filadelfia y el Wills Eye Hospital notificaron el éxito rotundo obtenido al evitar la enucleación o radioterapia de haz externo en los grupos R-E de ojos I, II y III cuando los pacientes fueron tratados por seis ciclos.[1,2,19] Se han publicado otros datos disponibles en forma abstracta y se requiere aún de estudios de mayor dimensión con datos más sólidos para así llegar a conclusiones definitivas. Un estudio similar en el Hospital pediátrico de Los Ángeles, informó de 13 ojos de grupo B (R-E grupos I–IV) tratados con solo tres cursos de esta quimioterapia donde el tratamiento de 6 de 11 pacientes fue exitoso. Tres pacientes fueron rescatados solo con quimioterapia adicional para un total de 9 de 11 (82%) que no requirieron enucleación o radioterapia de haz externo.[36] Sin embargo, el control local fue con frecuencia pasajero en pacientes con metástasis vítrea o tumores muy grandes (R-E grupo V) y menos de la mitad de los pacientes fueron tratados de manera exitosa sin requerir radioterapia de haz externo o enucleación.[1,2] Se ha utilizado diversas estrategias en un intento de vencer este problema. Los investigadores informaron del uso de nueve cursos de CEV con la adición de ciclosporina A de alta dosis como modulador de la p-glicoproteína para el grupo de ojos ocho R-E V con una tasa de éxito de 88% (7 de 8 ojos) sin el uso de radioterapia de haz externo o enucleación.[37,38] Sin embargo, los investigadores que usaron el régimen de Gallie en diez grupos R-E, ojos V, notificaron una tasa de éxito de solo 20% (2 de 10 ojos).[39]

Cuando se usa el Sistema de clasificación internacional para el retinoblastoma intraocular de manera retrospectiva a estos datos, aproximadamente 30% del grupo de ojos C y 70% del grupo D, fracasaron ante la quimioterapia sistémica sola y lograron respuestas en estudios pilotos. (Para obtener una descripción completa del Sistema de clasificación internacional, consultar la sección Direcciones futuras en este sumario.)

Esto ha conducido a terapias adyuvantes más nuevas, entre las que tenemos carboplatino subtenoniano (subconjuntivo) en estudios pilotos que también utilizan dosis más altas de carboplatino o etopósido.[24,25]

Dos estudios que utilizaron la Clasificación internacional han encontrado resultados un tanto discrepantes, quizás debido en parte a los diferentes enfoques hacia la quimioterapia sistémica y la terapia focal. Un estudio que usó carboplatino y etopósido, halló que la tasa de preservación de la visión sin EBRT a los ojos con tumores del grupo A y B, fue de 77,3% pero en los ojos con grupos de tumores C y D fue de 26,9%.[20][Grado de comprobación: 3iiDiv] En contraste, el otro estudio que usó protocolos que contenían carboplatino, etopósido y vincristina con algunos pacientes del grupo C y D, tratados con dosis más altas de carboplatino, encontró que el tratamiento fue exitoso en los ojos del 100% del grupo A, 93% del grupo B y 90% del grupo C y 47% del grupo D.[44]

El problema no resuelto consiste en el control tumoral a largo plazo y las consecuencias de la quimioterapia. La mayoría de estos pacientes están expuestos al etopósido, el cual ha sido relacionado a la leucemia secundaria en pacientes carentes de una predisposición al cáncer, pero a tasas moderadas cuando se le compara con el riesgo de irradiación de haz externo en el retinoblastoma hereditario. En una revisión retrospectiva de las base de datos y la literatura se vio que oncólogos oculares y pediátricos en centros de diferidos en Europa y las Américas y las base datos sobre el retinoblastoma en los Institutos Nacionales de la Salud y el Servicio de oncología oftálmica del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering, condujeron un estudio sobre la leucemia mieloide aguda secundaria entre los pacientes tratados a causa del retinoblastoma. Quince pacientes fueron identificados, 12 pacientes (79%) habían recibido quimioterapia con un inhibidor de la topoisomerasa II y ocho (43%) habían recibido quimioterapia con una epipodofilotoxina. Diez niños murieron por sus leucemias.[45]

No se sabe si los pacientes con retinoblastoma hereditario tendrán una mayor susceptibilidad a los segundos tumores inducidos por la quimioterapia. Algunos pacientes evolucionarán; el riesgo de exposición, tanto a la quimioterapia como a la irradiación en esta población, no ha sido determinado.

Los estudios son planificados para una variedad de grupos de pacientes. El sistema internacional de clasificación, está siendo utilizado para estos ensayos. Este esquema de clasificación tiene base en la extensión y ubicación del retinoblastoma intraocular, y se utilizará en la serie de futuros protocolos del COG. La versión preliminar de este sistema, fue verificada como reproducible con datos preliminares de cinco centros que presentaron sus pacientes en una página de Internet en agosto de 2000. Se ha publicado la experiencia obtenida con un sistema de agrupamiento muy cercano.[3] Se han publicado datos que usan este sistema en un estudio de quimioterapia para el retinoblastoma intraocular, en donde la estadificación pareció ayudar en el pronóstico para un tratamiento exitoso sin enucleación o radioterapia de haz externo.[44]

El siguiente es una muestra de los ensayos clínicos nacionales o institucionales que se llevan a cabo en la actualidad. El portal de Internet del NCI tiene a su disposición información en inglés sobre ensayos clíncos en curso.

• Para los pacientes con enfermedad del grupo B, el COG está investigando el uso de la quimioreducción con vincristina y carboplatino combinados con terapias oftálmicas locales sin el uso de etopósido.



• Para los pacientes con enfermedad del grupo C o D, el COG está investigando el uso de dosis altas de carboplatino sistémico, combinado con carboplatino subconjuntivo y dosis menores de EBRT, utilizando enfoques de intensidad modulada.



• También está bajo investigación el uso de terapia genética mediada con adenovirus para el tratamiento de implantación de tumor vitrioso.[46]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés intraocular retinoblastoma. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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