Apoyo y recursos

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple
        Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Cáncer de piel (melanoma, carcinoma de células basales y de células escamosas)
        Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Cordoma
Cáncer de sitio primario desconocido

Otros cánceres poco frecuentes en la niñez incluyen el síndrome de neoplasia endocrina múltiple, el cáncer de la piel, el cordoma y el cáncer de sitio primario desconocido. A continuación, se examinan el pronóstico, el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de estos otros cánceres poco frecuentes en la niñez.

Estos síndromes son trastornos familiares que se caracterizan por cambios neoplásicos en más de un órgano endocrino.[1] Los cambios pueden incluir hiperplasia, adenomas benignos y carcinomas. Son trastornos genéticos diferenciados, con presentaciones clínicas características a los que se denomina neoplasia endocrina múltiple (MEN, por sus siglas en inglés) 1, MEN 2a y MEN 2b. Hay otro complejo que se denomina complejo de Carney, que es una asociación de MEN con tumores de corazón y piel.[2]

El síndrome de MEN 1, también llamado síndrome de Werner, puede incluir tumores de la glándula pituitaria, la paratiroides y las estructuras suprarrenales, gástricas y pancreáticas, que pueden segregar hormonas tales como la insulina. El gen para este síndrome se localiza en el cromosoma 11q13. Las pruebas de mutación se deben combinar con exámenes clínicos de detección en aquellos pacientes y sus familiares sobre quienes se tienen pruebas de "están en riesgo" de MEN 1.[3]El síndrome MEN 2a (síndrome de Sipple) se relaciona con el carcinoma medular de la tiroides, las hiperplasias de la paratiroides, los adenomas y los feocromocitomas. El síndrome de MEN 2b se relaciona con el carcinoma medular de la tiroides, la hiperplasia de las paratiroideas, los adenomas, el feocromocitoma, los neuromas mucosos y los ganglioneuromas.[4,5] Los pacientes de síndrome de MEN 2b pueden tener una estructura corporal esbelta y extremidades largas y delgadas, paladar de arco alto y tórax infundibuliforme o pie cavo. La cara se puede caracterizar por labios gruesos a causa de los neuromas mucosos. Tales pacientes también se pueden identificar haciendo una prueba de estimulación de pentagastrina o por tamizaje genético en las familias que se sabe que están afectadas.

Una mutación de línea germinal en el oncogén ret (receptor de la tirosina cinasa) en el cromosoma 10q11.2 es responsable por la multiplicación descontrolada de las células en los casos de carcinoma medular de la tiroides relacionado con los síndromes MEN 2a y MEN 2b.[6-8] El manejo actual del cáncer medular de la tiroides en niños de familias con síndrome de MEN 2 depende de la detección presintomática de la mutación del gen proto-oncogén ret responsable de la enfermedad. Los niños con MEN 2a se deben someter a una tiroidectomía profiláctica total entre los 5 y 8 años de edad.[8-12] Los familiares de pacientes con MEN 2a se deben someter a análisis genéticos durante la niñez temprana, antes de los 5 años de edad. Los portadores se deben someter a una tiroidectomía total con autotrasplante de una glándula paratiroidea a una edad determinada, según el tipo de mutación que se encuentre.[13-15] Debido al aumento de virulencia del carcinoma medular de la tiroides en niños con MEN 2b, se recomienda que estos niños se sometan a una tiroidectomía profiláctica durante la infancia.[10,16] Se recomienda la extirpación completa de la glándula tiroidea como procedimiento adecuado para el tratamiento quirúrgico del cáncer medular de la tiroides en los niños, debido a que hay una incidencia alta de enfermedad bilateral.

La enfermedad de Hirschsprung se relacionó con la formación de tumores neuroendocrinos tales como el carcinoma medular de la tiroides. Se pudieron detectar mutaciones desarticulantes de la línea germinal RET hasta en un 50% de los pacientes con la enfermedad familiar de Hirschsprung y, con menor frecuencia, con su forma esporádica. Si bien no es frecuente la notificación de una cosegregación de la enfermedad de Hirschsprung y el fenotipo del carcinoma medular de la tiroides, por lo general estas personas presentan una mutación en el exón 10 de RET. Se recomendó que los pacientes de la enfermedad de Hirschsprung se sometan a un examen de detección de la mutación del exón 10 del RET y se considere el realizar una tiroidectomía profiláctica si se descubre dicha mutación.[17]

El complejo de Carney comprende la relación de la enfermedad corticosuprarrenal ganglionar pigmentada primaria con el nevo azul de la piel y la mucosa, y una variedad de otros tumores endocrinos y no endocrinos. Puede haber mixomas del corazón, la piel o la mama y tumores nacidos en la vaina de los nervios periféricos.[2,18] Las manifestaciones en la cabeza y el cuello no son raras.[18]

El desenlace clínico para los pacientes de síndrome de MEN 1 generalmente es bueno mientras obtengan tratamiento adecuado para los tumores paratiroideos, pancreáticos y pituitarios. El desenlace clínico para los pacientes de síndrome de MEN 2a en general también es bueno, pero existe la posibilidad de recidiva del carcinoma medular de la tiroides y del feocromocitoma.[19-21] Los pacientes de síndrome de MEN 2b tienen un desenlace clínico más precario, principalmente debido a un carcinoma medular de la tiroides de crecimiento más dinámico. La tiroidectomía profiláctica puede mejorar el desenlace clínico en los casos de MEN 2b, pero hasta la fecha no se publicó ningún informe sobre los resultados a largo plazo. En los pacientes del complejo de Carney, el pronóstico depende de la frecuencia de la recidiva de los mixomas cardíacos y de la piel, y de otros tumores.

• NCI-07-C-0189: en este ensayo de fase I/II del NCI se investiga el vandetanib, un inhibidor del receptor de la tirosina cinasa disponible en forma oral, para pacientes entre 5 y 18 años de edad con carcinoma medular de la tiroides hereditario.[22,23]

Se cree que el melanoma es el cáncer de la piel más común en los niños, seguido de los carcinomas de células basales y de células escamosas (CCE).[24-31] La incidencia de melanoma en los niños y adolescentes representa aproximadamente 1% de los casos nuevos de melanoma que se diagnostican cada año en los Estados Unidos. En la mayoría de los casos, el melanoma en la población pediátrica es similar al de los adultos con relación al sitio de presentación, los síntomas, la descripción, la diseminación y el pronóstico, pero el grosor no parece tener importancia pronóstica.[30,32] El melanoma puede crecer más rápidamente en los niños prepubescentes que en las personas mayores y se puede presentar con características clínicas más atípicas en los niños que en los adultos.[33,34] Los análisis del National Cancer Data Base identificaron a 3.159 pacientes entre 1 y 19 años con melanoma. La mayor parte de dichos pacientes (90%) tenían 10 años de edad o más. Se observaron más niñas (56%) que niños. Mientras más jóvenes y más alto el estadio, peor fue el pronóstico.[32]

La causa más importante de cáncer de piel de cualquier tipo es la exposición a los rayos ultravioletas de la luz solar.[35-38] Otras causas pueden estar relacionadas con carcinogénesis química, exposición a la radiación, inmunodeficiencia o inmunodepresión. La persona que tiene mayor probabilidad de contraer un melanoma se quema fácilmente con el sol, tiene dificultad para broncearse al sol y, generalmente, tiene pelo claro, ojos azules y piel pálida. En todo el mundo hay una incidencia creciente de cánceres de piel, tanto de melanomas como de no melanomas. El melanoma se presenta como una lesión oscura relativamente plana que puede crecer, penetrar la piel o metastatizarse.

Los melanomas pueden ser congénitos.[27] A veces se asocian con grandes manchas negras congénitas, conocidas como nevo melanocítico,[39] que pueden cubrir el tronco y los muslos.[40-42] Los melanomas también se pueden formar en personas que padecen de xerodermia pigmentosa, que es un trastorno recesivo poco frecuente caracterizado por sensibilidad extrema a la luz del sol, queratosis y diversas manifestaciones neurológicas. Las personas con xerodermia pigmentosa también pueden contraer otros cánceres de piel, incluso los CCE o de células basales.[28] Los niños con inmunodepresión hereditaria tienen mayor riesgo de contraer un melanoma durante su vida.

La melanosis neurocutánea es una afección poco común que se asocia con nevos congénitos múltiples o grandes de la piel, y depósitos de melanina dentro del sistema nervioso central. Estos depósitos se pueden detectar mediante imaginología por resonancia magnética del cerebro o de la médula espinal. Los nevos displásicos se presentan en aproximadamente 5% de la población de los Estados Unidos y son precursores potenciales del melanoma.[28] Las personas con lunares atípicos, que incluyen lesiones abultadas que pueden sangrar y diversos matices de color (por ejemplo, marrón, tostado, rosa, negro) corren mayor riesgo de contraer melanoma y de tener hijos afectados por estas lesiones premalignas.

Los carcinomas de células basales aparecen por lo general en forma de bultos elevados o de lesiones ulceradas, comúnmente en áreas de exposición al sol previa. Estos tumores pueden ser múltiples y empeoran con la radioterapia.[43] El síndrome de carcinoma de células basales nevoide (síndrome de Gorlin) es un trastorno poco frecuente, con predisposición a la formación temprana de neoplasmas, incluso el carcinoma de células basales, el fibroma ovárico y el meduloblastoma desmoplásico.[44-47] El CCE se suele presentar con lesiones rojizas con grados variados de escamas o costras, y una apariencia semejante al eczema, infecciones, trauma o psoriasis.

Para determinar el diagnóstico de cualquier cáncer de piel es necesaria una biopsia o escisión. El diagnóstico es necesario para tomar decisiones adicionales acerca del tratamiento. Los carcinomas de células basales y los de células escamosas por lo general se pueden curar con cirugía sola, pero el tratamiento del melanoma exige mayor consideración por su capacidad de metastatizarse. La cirugía para el melanoma depende del tamaño, el sitio, el grado de invasión y el grado de metástasis o el estadio del tumor.[28] Puede ser necesaria una escisión amplia con injerto de piel. La recomendación actual es que la resección quirúrgica incluya un margen de 2 cm de profundidad para las lesiones de melanoma y examen de los ganglios linfáticos regionales que drenan en el sitio del melanoma. Este procedimiento puede exigir que se inyecte un radioisótopo, se siga su distribución y, entonces, se realice la escisión de los ganglios linfáticos regionales relacionados (técnica de biopsia de ganglios linfáticos centinelas [GLC]).[48,49] Para ello es necesaria la inyección de un colorante azul vital y un radioisótopo en la piel para determinar las características del drenaje ganglionar. La disección de los ganglios linfáticos es necesaria si los ganglios centinelas están afectados por el tumor; sin embargo, si la enfermedad no se diseminó más allá de los ganglios linfáticos, se puede recomendar terapia adyuvante con interferón-α-2b solo durante un periodo de un año.[28,50,51] El hallazgo del ganglio linfático regional afectado por el tumor (mediante una biopsia del GLC) puede aclarar también la sospecha de melanoma en situaciones diagnósticamente difíciles, tales como el nevo Spitz con atipia significativa en el sitio primario.[48] Sin embargo, con base en los informes sobre las lesiones melanocíticas clínicamente benignas que comprometen los ganglios linfáticos regionales, no resulta claro el valor pronóstico de la biopsia del GLC.[52] Las biopsias del GLC mostraron un aumento en la frecuencia de nevo ganglionar benigno, que puede imitar una metástasis de melanoma y, por lo tanto, puede presentar posibles problemas diagnósticos y terapéuticos.[53] Para las personas con enfermedad metastásica, se propuso una combinación de cisplatino, vinblastina, carboxamida de imidazol, interleucina-2 (IL-2) e interferón-α-2b.[28]

La supervivencia general a cinco años de los niños y adolescentes con melanoma es aproximadamente 91%.[54] La mayoría de los niños y adolescentes presentan enfermedad localizada (68%–78%) y tienen un desenlace clínico excelente (96% de supervivencia a cinco años). En un estudio del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), la supervivencia a cinco años para aquellos con metástasis nodal o distante fue 77% y 57%, respectivamente.[54] Anteriormente, se notificó que el pronóstico para los niños y adolescentes con melanoma es similar al de los adultos con un estadio similar de la enfermedad: depende del grosor del tumor y el grado de la diseminación en el momento del diagnóstico.[55,56] Sin embargo, los desenlaces clínicos que se notaron en niños y adolescentes en el estudio SEER son sustancialmente mejores en aquellos con metástasis nodal o distante, que en los adultos en estadios similares. Un estudio comparó a pacientes jóvenes (≤20 años) con pacientes adultos y halló una incidencia mayor de metástasis en los ganglios linfáticos en los pacientes jóvenes comparados con un pareo de casos entre pacientes adultos (18% vs. 10%), pero las tasas de supervivencia por causa específica a los 10 años fueron similares entre los dos grupos (89% y 79%, respectivamente).[57] Se desconoce la razón de esta diferencia, aunque se ha especulado que, en los niños, algunos casos se clasificaron como estadio III con base en lo que pudo haber sido un nevo intranodal.[52] Entre los factores relacionados con la supervivencia más precaria a causa de un melanoma, se incluye el género masculino, ubicación desfavorable del tumor primario y metástasis regionales o distantes.[54] Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del cáncer de la piel.

Hay dos ensayos sobre el melanoma disponibles para pacientes de 10 años o más de edad. Ambos ensayos son ensayos mixtos adultos/pediátricos.

• E1697 (ECOG):[58] ensayo de fase III de cuatro semanas con interferón-α-2b de dosis alta con melanoma en estadios T3 a T4 o N1.



• S0008 (SWOG):[59] ensayo de fase III con interferón α-2b de dosis alta frente a cisplatino, vinblastina y dacarbazina, más IL-2 en pacientes con melanoma de riesgo alto.

El cordoma es un tumor poco frecuente que se origina en restos del notocordio dentro del clivus, la columna vertebral o el sacro. La incidencia anual en los Estados Unidos es de aproximadamente un caso por un millón de personas. En los niños y adolescentes de los Estados Unidos de América, los cordomas se originan con mayor frecuencia en el clivus, especialmente en las mujeres, en vez del sacro, que es más común entre los hombres adultos.[60] Los pacientes generalmente se presentan con dolor, con deficiencias neurológicas tales como el deterioro craneal o en otro nervio, o sin estas. El diagnóstico es claro cuando se presentan células fisalíferas típicas (aparentan estar cubiertas con burbujas de jabón). Algunas veces, el diagnóstico diferencial resulta difícil e incluye el cordoma y el condrosarcoma desdiferenciado. El tratamiento estándar incluye cirugía, que por lo común no resulta curativa debido a la dificultad de obtener márgenes claros, y radioterapia externa. Los mejores resultados se han obtenido con la terapia con haz de protón,[61,62] pero esta solo está en el presente disponible en Loma Linda, California y Boston, Massachussets. Las recidivas son generalmente locales, pero pueden incluir metástasis distante pulmonar u ósea. Los niños menores de 5 años pueden tener una perspectiva más precaria que los pacientes mayores.[63,64] La tasa de supervivencia en niños y adolescentes es de cerca de 50% cuatro años después del diagnóstico.[64] No se tiene conocimiento de un fármaco citotóxico eficaz o quimioterapia combinada para esta enfermedad, pero hay un informe de una regresión temporal después del tratamiento con ifosfamida y doxorrubicina en un niño de 19 meses.[65]

Estos cánceres presentan como un cáncer metastásico para el que no se puede determinar el sitio preciso del tumor primario.[66] Por ejemplo, los ganglios linfáticos en la base del cráneo se pueden agrandar debido a un tumor que puede estar en la cara o en el cuero cabelludo, pero que no es evidente ni en el examen físico ni por imaginología radiográfica. Por lo tanto, las técnicas modernas de imaginología pueden indicar el grado de la enfermedad, pero no su sitio primario. Tumores tales como los adenocarcinomas y los melanomas, y los tumores embrionarios como los rabdomiosarcomas y los neuroblastomas se pueden presentar de esta manera. Debido a que la incidencia de los tipos de tumores está relacionada con la edad, las histologías embrionarias son más comunes en los niños.

Para todos los pacientes que presentan con tumores de sitio primario desconocido, el tratamiento debe tener en cuenta la patología del tumor y debe ser apropiado para el tipo general de cáncer, independientemente del lugar o los sitios afectados.[66] Tan pronto como sea posible se deben iniciar los tratamientos de quimioterapia y radioterapia apropiados y correspondientes a la categoría general de carcinoma o sarcoma (que dependen de la histología, los síntomas y la diseminación del tumor).

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