Investigación de cánceres en la niñez

Por qué es crítica la investigación para el progreso contra el cáncer en la niñez

El cáncer es la causa principal de muerte por enfermedad en niños y en adolescentes en los Estados Unidos. Aunque se ha logrado un progreso sustancial en el tratamiento de varios tipos de cáncer en la niñez en las últimas cinco décadas, el progreso contra otros cánceres ha sido limitado. Aun cuando se ha logrado una supervivencia por largo tiempo, muchos supervivientes de cáncer en la niñez pueden experimentar efectos adversos por largo tiempo a causa del cáncer o de su tratamiento.

Claramente, se necesita más investigación para idear nuevos tratamientos más eficaces y más seguros para el cáncer en la niñez. Así como infraestructura y prácticas necesarias que permitan a los investigadores aprender de cada niño con cáncer.

El NCI tiene varios programas que responden específicamente a los cánceres infantiles, y muchos de los otros programas de investigación del instituto se pueden aplicar a los niños con cáncer aun cuando no estén enfocados específicamente en cánceres de niños. El instituto apoya una amplia gama de investigación biomédica que es importante para los niños, incluso:

• Investigación básica para intensificar nuestro entendimiento de los mecanismos fundamentales del cáncer
• Investigación clínica para probar la seguridad y efectividad de nuevos tratamientos
• Investigación de supervivencia para reducir los efectos adversos duraderos del cáncer y de su tratamiento

Retos en la investigación del cáncer en la niñez

Un reto al efectuar investigación en el cáncer de la niñez es que los cánceres en niños y en adolescentes son relativamente poco comunes. Los cánceres de la niñez representan menos de 1 % de todos los casos nuevos de cáncer diagnosticados en los Estados Unidos cada año. Puesto que el número de niños con cáncer es pequeño y los pacientes son tratados en muchas instituciones diferentes, la respuesta a cuestiones biológicas complejas sobre cáncer en niños requiere colaboración.

Puesto que los estudios clínicos están restringidos cada vez más a números reducidos de pacientes, definidos por las características moleculares de sus tumores más que por el sitio en donde se originaron los tumores en el cuerpo, la colaboración entre los centros oncológicos para niños y un robusto programa nacional de investigación clínica seguirá siendo esencial para asegurar que los estudios inscriben a números suficientes de participantes para producir resultados significativos.

Además, es necesario formular métodos más eficaces para curar y compartir conocimientos de investigación —desde datos genómicos hasta resultados clínicos— para acelerar el progreso contra los cánceres infantiles.

Otro reto es que se desconocen las causas de la mayoría de los cánceres infantiles.  Un pequeño porcentaje de cáncer en niños y adolescentes puede relacionarse con anomalías genéticas heredadas o exposiciones a radiación de diagnóstico o terapéutica. Las exposiciones del ambiente, incluyendo las sustancias infecciosas y productos químicos tóxicos, que pueden tener una función en los cánceres en niños no han sido fáciles de identificar, en parte debido a que el cáncer en niños es raro, y en parte porque es difícil determinar a qué pudieron estar expuestos los niños al principio de su desarrollo.  Por esto mismo, la identificación de oportunidades para prevenir el cáncer en la niñez puede ser difícil.

Además, los tipos de cánceres que se presentan en niños, y la biología de esos cánceres, difieren generalmente de los cánceres diagnosticados en adultos. Por ejemplo, los tumores de los órganos y tejidos en formación (como los retinoblastomas en los ojos y los osteosarcomas en los huesos) son más comunes en niños.

Por otra parte, la mayoría de los cánceres en la niñez tienen relativamente pocas alteraciones genéticas, y generalmente les faltan los blancos genéticos para tratamientos que se han formulado y aprobado para cánceres en adultos. Además, los fármacos que se apuntan a vías de señalización que están activas en algunos cánceres de adultos pueden ser difíciles de usar en niños, dado que muchas de estas vías de señalización son esenciales para el desarrollo normal.

De hecho, los cánceres de niños son impulsados con frecuencia por alteraciones genéticas que son distintas de las que ocurren en los cánceres de adultos.  Como ejemplo, algunos cánceres infantiles se inician por genes de fusión que resultan de translocaciones cromosómicas que producen “oncoproteínas de fusión”. Pocos tratamientos han sido producidos hasta la fecha que atacan estos tipos de alteraciones genéticas que causan cáncer. Otro factor que contribuye al número reducido de terapias dirigidas para cánceres en niños es que la rareza de estas enfermedades ha sido un impedimento para la producción comercial de medicamentos.

Otros retos en la investigación de cáncer en la niñez son la formulación de nuevos tratamientos que sean menos tóxicos y que causen menos efectos adversos (tanto agudos como tardíos) que los tratamientos actuales y la concepción de intervenciones para mitigar los efectos adversos tanto de tratamientos actuales como futuros. Los efectos tardíos del tratamiento de cáncer en la niñez pueden tener profundas consecuencias físicas, emocionales y de otro tipo para los supervivientes, incluso una corta esperanza de vida. Cómo minimizar y solucionar estos efectos tardíos para mejorar tanto la calidad como la duración de vida de los supervivientes es una prioridad de investigación.

El NCI ha emitido un anuncio de oportunidad de financiamiento para mejorar los resultados para supervivientes de cáncer niños, adolescentes y adultos jóvenes. El financiamiento estimulará la creación y evaluación de intervenciones para prevenir, aminorar y controlar los efectos físicos y psicosociales del cáncer y de su tratamiento en estos pacientes.

Más información sobre el metabolismo de fármacos en niños, el cual varía con la edad de desarrollo, es también necesaria, como lo son mejores modelos animales y de laboratorio para selección y prueba de fármacos para su posible uso en niños y en adolescentes. El uso óptimo de la radioterapia para tratar cánceres de la niñez necesita también definirse para que se mantenga o se aumente la eficacia mientras se reducen los efectos secundarios duraderos.

La investigación básica impulsa el progreso contra el cáncer en la niñez

Virtualmente todo progreso contra el cáncer tanto en niños como en adultos se ha originado en investigación básica, con frecuencia en campos que no están relacionados directamente con la enfermedad.

Como un ejemplo, el descubrimiento del sistema CRISPR-Cas9 para corrección de genes ha revolucionado el estudio de genes que controlan el crecimiento y supervivencia de células cancerosas y tanto en cánceres de niños como de adultos. Este descubrimiento se originó de la investigación básica en microbiología de los mecanismos por los que las bacterias resisten las infecciones por virus.

Otro ejemplo tiene su origen en investigación básica de proteínas llamadas histonas, las cuales son proteínas que se unen al ADN y que proveen apoyo estructural para los cromosomas y ayudan a controlar la actividad de los genes.  Los científicos dedicaron años a la investigación de cómo estas proteínas se modifican en el núcleo celular y el papel de las modificaciones de histonas para controlar cuándo y hasta dónde se expresen los genes. 

Los descubrimientos de esta investigación resultaron importantes de inmediato para un tipo de tumor de cerebro en niños llamado glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) cuando se descubrió que la mayoría de los tumores de DIPG tienen una mutación en el gen para la proteína histona H3.3 que impide una modificación específica de la proteína. Esta mutación en H3.3 se piensa que es una mutación impulsora del DIPG y está asociada con enfermedad agresiva y supervivencia más corta.

Áreas prometedoras de investigación de cánceres en niños

Aunque nuestro entendimiento de la biología subyacente en los cánceres que ocurren en los niños y adolescentes ha aumentado tremendamente en la última década, hay todavía lagunas críticas de nuestro conocimiento.  El NCI ha identificado varias áreas en las que es necesaria más investigación y ha identificado oportunidades para usar nuevos métodos para obtener más conocimientos de los cánceres infantiles.

Inmunoterapias para cánceres de la niñez

Las inmunoterapias son tratamientos que restauran o intensifican la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer. En unos años pasados, el campo de la investigación de inmunoterapia para el cáncer ha producido varios métodos nuevos para tratar el cáncer.

Un ejemplo es la terapia de células T y CAR (receptor de antígeno quimérico), la cual ha indicado que induce remisiones constantes en pacientes de menor edad con leucemia linfoblástica aguda (p. ej., lo que se ve en estudios clínicos de CTLO19 y de CD19-CAR T) y leucemias de células B y linfomas (p. ej. en estudios de CD19/CD22-CAR T). Este planteamiento terapéutico surgió de décadas de investigación del funcionamiento del sistema inmunitario y cómo manipularlo para beneficio clínico.

Investigaciones iniciales por los científicos del NCI Lawrence Samelson y Richard Klausner sobre la estructura del receptor de células T y el papel que tiene este receptor en la activación de las células T, así como el trabajo de pionero del doctor Steven Rosenberg del NCI y sus colegas sobre una técnica de inmunoterapia llamada transferencia adoptiva celular (ACT), ayudó a preparar el camino para este avance mayor de tratamiento.

El Centro de Investigación Oncológica de la Unidad de Oncología Pediátrica lleva a cabo estudios clínicos de inmunoterapia en pacientes infantiles y adultos jóvenes, y el Grupo de Oncología Pediátrica (COG) y el Consorcio de Tumores de Cerebro Infantiles están evaluando tratamientos de inmunoterapia para cánceres infantiles selectos. La Red de Estudios de Inmunoterapia para Cáncer (CITN) tiene un componente pediátrico que está formulando estudios clínicos para evaluar inmunoterapias para niños con cáncer.

Como parte de la Misión Contra el Cáncer (Cancer Moonshot) el NCI ha establecido el Consorcio de Oncoproteínas de Fusión en Cánceres Infantiles (FusOnC2) y la Red de Descubrimiento y Desarrollo de Inmunoterapia Pediátrica (PI-DDN). Ecuentre más abajo una descripción de los programas FusOnC2 y PI-DDN en la sección Cómo los programas del NCI tienen importancia en el cáncer de la niñez.

Terapias dirigidas molecularmente para cánceres infantiles

Las terapias dirigidas molecularmente son fármacos u otras sustancias que destruyen las células cancerosas al dirigirse a moléculas específicas que son necesarias para que las células cancerosas crezcan y sobrevivan. Estas terapias pueden ser inhibidores de moléculas pequeñas, anticuerpos monoclonales, o conjugados de anticuerpos y fármaco.

La Unidad de Oncología Pediátrica (POB) lleva a cabo estudios clínicos de terapia dirigida en pacientes infantiles y adultos jóvenes, y la COG y el Consorcio de Tumores Infantiles de Cerebro están evaluando terapias dirigidas de cánceres infantiles selectos. 

Por ejemplo, los resultados de un estudio clínico patrocinado por el NCI, conducido por el COG y dirigido por la doctora Alice Yu de la Universidad de California en San Diego, llevó a la aprobación del anticuerpo monoclonal cinutuximab (Unituxin) para tratar neuroblastoma de alto riesgo.

Además, el Consorcio Pediátrico de Tumores de Cerebro (PBTC) estudió la sustancia dirigida selumetinib en niños con gliomas recidivantes o refractarios de malignidad inferior. Se observaron reducciones de los tamaños de tumores en la mayoría de los pacientes.  Basándose en esos resultados, el COG estará estudiando el selumetinib en estudios clínicos en fase 3 para niños con gliomas de malignidad inferior diagnosticados recientemente.

En 2017, el NCI y el COG lanzaron el estudio Análisis Molecular Infantil NCI-COG para Selección de Tratamientos (Pediatric MATCH), el cual está evaluando terapias molecularmente dirigidas en niños con tumores avanzados sólidos que no responden a tratamiento. La secuenciación del ADN de tumores se usa para identificar a esos niños cuyos cánceres tienen una anomalía genética que es atacada por un fármaco que está siendo evaluado en el estudio.

Y, más recientemente, el programa del NCI de Investigación de innovaciones en negocios pequeños (SBIR) emitieron un premio para extender y acelerar las evaluaciones de los estudios clínicos evaluando el inhibidor experimental de molécula pequeña ONC201 en pacientes con un tipo específico de cáncer letal de cerebro llamado glioma mutante H3 K27M.

Cómo los programas del NCI tienen importancia en el cáncer de la niñez

El NCI reconoce que los niños y los adolescentes no son solo adultos pequeños y que se necesitan tratamientos especializados a la medida de los cánceres en la niñez.  Por esto, el NCI apoya una serie de programas específicamente para avanzar la atención del cáncer en la niñez, y ha renovado estas iniciativas y programas en múltiples períodos de financiamiento. Algunos de estos programas son:

• La Unidad de Oncología Pediátrica (POB) en el Centro de Investigación Oncológica del NCI conduce investigación básica de alto riesgo y alto impacto, investigación transferible e investigación clínica en cánceres de la niñez. Por ejemplo, la directora de la POB, doctora Brigitte Widemann, recientemente dirigió el único estudio de tratamiento en la nación para niños con tumores causados por neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), un trastorno genético en el cual tumores dolorosos y a menudo tumores de los nervios pueden crecer sobre o debajo de la piel. El estudio en fase I mostró que los niños toleraron el medicamento selumetinib, y casi todos experimentaron reducción del tumor.
• El Programa de Genética Humana (PGH) en la División de Epidemiología y Genética del Cáncer (DCEG) realiza estudios clínicos, genéticos, de patología molecular y epidemiológicos de niños con alto riesgo de cáncer. Por ejemplo, investigadores del programa están conduciendo un estudio de asociación amplia del genoma del sarcoma de Ewing para entender mejor la arquitectura genética de la enfermedad y para identificar las regiones del genoma que pueden aumentar el riesgo. Los investigadores del PGH están también estudiando el osteosarcoma para comprender mejor el papel que juega la variación genética en el riesgo y resultados del paciente e identificar genes o regiones genómicas que pueden ser importantes en el caso de osteosarcoma. El programa estudia también los síndromes familiares de cáncer, incluyendo el síndrome de Li-Fraumeni, el síndrome DICER1, NF1, y los síndromes heredados de insuficiencia de la médula ósea (IBMFS), para entender mejor estos trastornos y para investigar posibles relaciones entre el genotipo y el fenotipo que mejorará la gestión clínica y ayuda en la asesoría genética.
• El programa Investigación Aplicable Terapéuticamente para Generar Tratamientos Eficaces (TARGET) usa planteamientos genómicos para catalogar los cambios moleculares en varios tipos de cáncer en la niñez para aumentar nuestro entendimiento de su patogénesis, mejorar sus diagnósticos y clasificación e identificar nuevos blancos moleculares candidatos para mejores tratamientos. Por ejemplo, los investigadores de TARGET realizaron un estudio general de cáncer de alteraciones somáticas en casi 1700 leucemias en niños y tumores sólidos y encontraron grandes diferencias genómicas al compararlas con los cánceres en adultos. La Iniciativa de Caracterización del Genoma del Cáncer incluye estudios genómicos de varios cánceres en niños que con frecuencia no responden bien al tratamiento.
• El Grupo de Oncología Infantil (COG), el cual forma parte de la Red Nacional de Estudios Clínicos (NCTN) del NCI, concibe y coordina estudios clínicos de cáncer en niños que están disponibles en más de 200 instituciones miembros, incluso en centros oncológicos en todo Estados Unidos y Canadá. Además de llevar a cabo estudios clínicos tradicionales en fases últimas, el COG ha establecido la Red de Estudios Clínicos Pediátricos en Fases Iniciales (PEP-CTN) para llevar a cabo estudios en fases iniciales y estudios pilotos para que las sustancias anticancerosas nuevas puedan ser introducidas rápida y eficazmente en los tratamientos de cáncer en niños.
• El estudio de medicina de precisión Análisis Molecular por NCI y COG para Selección de Tratamientos (MATCH Infantil) es un estudio nacional para explorar si terapias dirigidas pueden ser eficaces para niños y adolescentes con tumores sólidos que albergan mutaciones genéticas específicas y han avanzado durante o después del tratamiento convencional. El estudio, que es financiado por el NCI y conducido por el COG, inició la inscripción de pacientes en 2017. Las pruebas de línea germinal se realizan en todos los pacientes inscritos para evaluar si las aberraciones genéticas identificadas en sus tumores son hereditarias. Los datos genómicos recolectados en el estudio servirán como un recurso inapreciable para los investigadores que tratan de entender las bases genéticas del cáncer en niños.
• El Consorcio de Tumores de Cerebro en Niños (PBTC) es una organización cooperativa de investigación multidisciplinaria dedicada a identificar mejores estrategias de tratamiento para niños con tumores primarios de cerebro.
• NCI participa en el Programa de Investigación Pediátrica Gabriella Miller “Los Niños Primero”, que está construyendo un recurso abundante en datos (patrocinado por los Institutos Nacionales de la Salud) para aumentar los conocimientos acerca de los cambios genéticos asociados con el cáncer infantil y defectos estructurales de nacimiento. El programa permite a los investigadores procedentes de diferentes grupos de investigación que compartan datos y colaboren, y anima a nuevas formas de pensar acerca de las enfermedades de la infancia.
• El NCI apoya varios proyectos de investigación para niños, adolescentes y adultos jóvenes (AYA) con cáncer como ha sido autorizado por el decreto STAR de Supervivencia, Tratamiento, Acceso, para el Cáncer Infantil. NCI emitió una solicitud de aplicaciones, titulada Mejorar los resultados en pacientes pediátricos, adolescentes y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer, la cual se alinea directamente con las áreas de investigación destacadas en el decreto STAR, y las aplicaciones están siendo revisadas. El decreto anima al NCI a mejorar la colección de bioespecímenes, los bancos biológicos y recursos relacionados con cánceres de la infancia y de adultos jóvenes, con énfasis en los tipos, subtipos, y sus recurrencias de cáncer para los que los tratamientos actuales son menos eficaces, y esfuerzos también se están realizando en estas áreas.
• El NCI está dirigiendo la Iniciativa Propuesta de Datos de Cáncer Infantil (CCDI) para recopilar, analizar y compartir datos para hacer frente a la carga del cáncer en niños y en adultos jóvenes. El NCI está colaborando con investigadores, con médicos académicos de centros médicos, políticos y defensores para planificar y poner en práctica la iniciativa. El NCI anticipa que la CCDI va a mejorar y a complementar esfuerzos alineados con el decreto STAR de Cáncer en la Niñez.
• El Estudio de Supervivientes al Cáncer Infantil (CCSS) está examinando efectos adversos duraderos de cáncer y de terapias de cáncer en aproximadamente 35 000 supervivientes de cáncer en niños que fueron diagnosticados entre 1970 y 1999. El estudio fue creado para obtener nuevos conocimientos acerca de los efectos a largo plazo del cáncer y su tratamiento, y educar a los supervivientes y a la comunidad de médicos acerca de los impactos posibles de un diagnóstico y del tratamiento de cáncer. Los resultados obtenidos del CCSS se usan para ayudar en el diseño de los protocolos de tratamiento e intervenciones que tendrán como resultado un aumento en la supervivencia, al mismo tiempo que son mínimos los efectos tardíos perjudiciales. Esta investigación se usa también para crear y ampliar los programas de detección inicial y prevención de los efectos tardíos en niños y adolescentes supervivientes de cáncer. Por ejemplo, para comprender mejor el riesgo genético de segundos cánceres, investigadores de la DCEG y del CCSS están colaborando en estudios que tienen como objetivo identificar las variantes genéticas raras y comunes que pueden estar asociadas con un segundo cáncer u otros efectos adversos tardíos entre los supervivientes de cáncer infantil. En un estudio relacionado, los científicos de la DCEG también están estudiando la salud a largo plazo de los supervivientes de retinoblastoma, después de una cohorte de individuos con enfermedades hereditarias o no para entender cómo los tratamientos del retinoblastoma impactan el riesgo de segundos cánceres y la mortalidad a largo plazo.
• El Consorcio de los Nuevos Enfoques para el Tratamiento del Neuroblastoma (NANT) está formado por un equipo multidisciplinario de científicos clínicos y de laboratorio concentrados en mejorar los resultados para los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo por el descubrimiento de los mecanismos de resistencia a las terapias, descubriendo vulnerabilidades tratables que impulsan la resistencia y traduciendo esos conocimientos en estudios clínicos. NANT trabaja estrechamente con el COG para traducir sus resultados de la terapia experimental en estudios clínicos en fase 3 de la COG. Sus conclusiones sobre el microambiente tumoral, la respuesta tumoral al tratamiento, y la aplicación de terapias celulares para tumores sólidos tienen repercusiones que van más allá del neuroblastoma.
• El Consorcio Pediátrico de Pruebas Preclínicas (PPTC) evalúa sistemáticamente nuevas sustancias en modelos caracterizados genómicamente de cáncer en niños. El objetivo principal del PPTC es crear datos preclínicos de alta calidad para ayudar a los investigadores oncológicos de pediatría a identificar sustancias que tienen más probabilidad de mostrar una actividad anticancerosa significativa cuando se prueben en la clínica contra cánceres selectos de la niñez.
• El Inventario Pediátrico de Datos Genómicos (PGDI) es un recurso de acceso abierto para ayudar a los investigadores a tener acceso a los datos de los proyectos de secuenciación genómica de cáncer pediátrico. El inventario contiene listas de proyectos de secuenciación en curso y terminados en los Estados Unidos y en otros países, el tipo de cáncer que se ha estudiado, la caracterización molecular de datos disponibles, así como puntos de contacto para cada proyecto.
• Los Programas Especializados de Excelencia en Investigación (SPORE) del RAS hiperactivo se concentran en formular mejores tratamientos para neurofibromatosis de tipo 1 y cánceres relacionados en niños, adolescentes y adultos jóvenes.
• El Consorcio de Oncoproteínas de Fusión en Cánceres Infantiles (FusOnC2) es una red de colaboración multidisciplinaria de investigadores que estudian las oncoproteínas implicadas en cánceres de la niñez que tienen un alto riesgo de fracaso del tratamiento para lo que ha habido poco progreso en la identificación de sustancias dirigidas.
• La Red de Descubrimiento y Creación de Inmunoterapia Pediátrica (PI-DDN) es una red de investigación colaborativa que identifica e impulsa oportunidades de investigación para traducir conceptos de inmunoterapia para niños y adolescentes con cáncer hacia aplicaciones clínicas. Objetivos principales de la PI-DDN incluyen el descubrimiento y caracterización de metas de inmunoterapia para cánceres de la infancia y la adolescencia, la formulación de nuevos métodos de tratamiento de inmunoterapia y un mejor entendimiento del microambiente inmunosupresivo de tumores para avanzar en esquemas más eficaces de tratamiento inmunológico para cánceres infantiles de alto riesgo.
• La Red del Atlas de Tumores Humanos (HTAN) es una red de colaboración que está construyendo varios atlas multidimensionales de tumores para documentar las alteraciones moleculares y celulares y las interacciones dentro de los tumores conforme se crean y evolucionan.  Los atlas representarán un grupo diverso de pacientes, incluyendo niños, y describirán las dinámicas del cáncer, centrándose en la transición de precáncer a cáncer, desde invasión local hasta metástasis distante, y cómo responden los tumores al tratamiento y se hacen resistentes a los medicamentos.
• La Red de Estudios de Inmunoterapia del Cáncer Infantil (CITN) está usando la infraestructura de estudios clínicos de la CITN para llevar a cabo estudios clínicos de sustancias de inmunoterapia con importancia específica para niños y adolescentes con cáncer. Ejemplos de los tipos de tratamientos novedosos para ser investigados por la CITN incluyen terapias celulares (por ejemplo, células T y CAR que atacan antígenos de cáncer infantil) y terapias basadas en anticuerpos, incluyendo conjugados de anticuerpos y fármacos, que se dirigen a antígenos de superficie expresados preferentemente en los cánceres de la niñez.
• La red Mi Tumor Infantil y Tumor Raro de Adulto (MyPART) de científicos, pacientes, familiares, defensores y proveedores de atención de salud está trabajando en conjunto para ayudar a encontrar nuevos tratamientos para tumores sólidos poco comunes de la niñez, adolescencia y de edad joven adulta que no tienen cura. Al trabajar en equipo, los investigadores comparten datos y ayudan a diseñar experimentos y estudios clínicos, quienes abogan debaten cuestiones importantes para los pacientes y los médicos comparten sus experiencias para tratar cánceres raros. MyPART es parte de la extensa Red de Contribución para Tumores Raros de Pacientes del NCI.
• Investigadores de la DCEG colaboran con el Consorcio Internacional de Cohortes de Cáncer Infantil (I4C) y el Consorcio Internacional de Leucemia Infantil (CLIC), colaboraciones que recopilan información de estudios de cohorte de todo el mundo para responder preguntas sobre el cáncer infantil. I4C reúne a equipos multidisciplinarios de epidemiólogos, científicos básicos y médicos, para colaborar en las investigaciones sobre el papel de exposiciones anteriores sobre el riesgo de cáncer. CLIC incluye más de 30 estudios de casos y controles y ha identificado las asociaciones entre la leucemia infantil y los factores ambientales de riesgo.