Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

En los últimos años, equipos de investigación de todo el mundo han hecho progresos extraordinarios al dilucidar el panorama genómico de la mayoría de los tipos de cáncer infantil. Hace 10 años era posible suponer que en un gran porcentaje de los cánceres infantiles se lograrían identificar oncogenes para usar como dianas terapéuticas, por ejemplo, los oncogenes de tirosinas cinasas activadas. Sin embargo, ahora está claro que el panorama genómico del cáncer infantil es extremadamente variado y, en muchos casos, es muy diferente al panorama de los cánceres comunes en adultos.

Hay ejemplos de alteraciones genómicas que permitieron establecer una orientación terapéutica inmediata; entre ellas, las siguientes:

En algunos tipos de cáncer, los descubrimientos genómicos han sido muy esclarecedores para el reconocimiento de subgrupos de pacientes definidos a partir de rasgos genómicos dentro de los tipos histológicos que tienen características biológicas y clínicas particulares (en especial, en términos de pronóstico). En algunos casos, la identificación de estos subtipos dio como resultado una aplicación clínica inmediata; por ejemplo, en el subgrupo WNT del meduloblastoma. Debido a que el subgrupo WNT exhibe un desenlace óptimo, este subgrupo se estudiará por separado en los ensayos clínicos de meduloblastoma futuros, de manera que se puedan evaluar tratamientos simplificados que tienen como objetivo mantener el desenlace favorable y reducir la morbilidad a largo plazo. Sin embargo, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas recurrentes en otros tipos de cáncer aún está por definirse.

Una observación clave de los estudios de genómica es el grado en que las características moleculares de los cánceres infantiles se correlacionan con el tejido (célula) de origen. De la misma manera que sucede en la mayoría de los cánceres en los adultos, las mutaciones en el cáncer infantil no surgen al azar, sino que están ligadas en conjuntos específicos que conforman categorías de enfermedad. Algunos ejemplos son los siguientes:

Otro tema común en varios tipos de cáncer infantil es la contribución de las mutaciones en genes que participan en el desarrollo normal del tejido de origen del cáncer, y la contribución de los genes que afectan la regulación epigenómica.

Las variaciones estructurales desempeñan una función importante en muchos cánceres infantiles. Las translocaciones que producen genes de fusión oncógenos o sobreexpresión de oncogenes cumplen una función central; en especial en las leucemias y los sarcomas. No obstante, en otros tipos de cáncer infantil no se identifican fusiones génicas funcionales y estos se caracterizan esencialmente por exhibir variaciones estructurales. Se han confirmado los mecanismos oncógenos de las variaciones estructurales recurrentes en el osteosarcoma (translocaciones confinadas al primer intrón de TP53) y el meduloblastoma (variantes estructurales que yuxtaponen secuencias codificantes de GFI1 o GFI1B cerca de elementos potenciadores activos que producen activación transcripcional [secuestro de potenciadores]).[1,2] Sin embargo, todavía están por aclarase los mecanismos de acción oncógena de las variaciones estructurales recurrentes de otros cánceres infantiles (por ejemplo, las alteraciones cromosómicas segmentarias del neuroblastoma).

La comprensión de la contribución de las mutaciones de la línea germinal al origen del cáncer infantil ha avanzado gracias a la aplicación de la secuenciación del genoma completo y la secuenciación del exoma en cohortes de niños con cáncer. Las tasas estimadas de mutaciones de la línea germinal patógenas son de casi 10 % según los estudios en los que se aplican estos métodos de secuenciación en cohortes de cáncer infantil.[3-5] En algunos casos, las mutaciones de la línea germinal patógenas son coadyuvantes obvias del cáncer del paciente (por ejemplo, mutaciones en TP53 en el contexto del síndrome de Li-Fraumeni); mientras que en otros casos, la contribución de la mutación de la línea germinal es menos obvia (por ejemplo, adultos con mutaciones en genes de predisposición al cáncer como BRCA1 y BRCA2, que tienen una función indefinida en la predisposición al cáncer infantil).[4,5] La frecuencia de mutaciones de la línea germinal varía según el tipo de tumor (por ejemplo, es más baja para el neuroblastoma y más alta para el osteosarcoma),[5] y muchas de las mutaciones de la línea germinal encajan en síndromes de predisposición conocidos (por ejemplo, DICER1 para el blastoma pleuropulmonar; SMARCB1 y SMARCA4 para el tumor rabdoide y el cáncer de ovario de células pequeñas; TP53 para el carcinoma de corteza suprarrenal y los cánceres del síndrome de Li-Fraumeni; RB1 para el retinoblastoma, etc.). La contribución de la línea germinal a la formación de cada tipo de cáncer se trata en las secciones de enfermedades específicas que siguen.

Cada sección de este documento intenta ofrecer a los lectores un breve resumen de los conocimientos actuales sobre el panorama genómico de determinados cánceres infantiles, un conocimiento que es fundamental a la hora de examinar cómo poner en práctica los conceptos de la medicina de precisión para los cánceres infantiles.

Bibliografía

1. Northcott PA, Lee C, Zichner T, et al.: Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma. Nature 511 (7510): 428-34, 2014. [PUBMED Abstract]
2. Chen X, Bahrami A, Pappo A, et al.: Recurrent somatic structural variations contribute to tumorigenesis in pediatric osteosarcoma. Cell Rep 7 (1): 104-12, 2014. [PUBMED Abstract]
3. Mody RJ, Wu YM, Lonigro RJ, et al.: Integrative Clinical Sequencing in the Management of Refractory or Relapsed Cancer in Youth. JAMA 314 (9): 913-25, 2015. [PUBMED Abstract]
4. Parsons DW, Roy A, Yang Y, et al.: Diagnostic Yield of Clinical Tumor and Germline Whole-Exome Sequencing for Children With Solid Tumors. JAMA Oncol 2 (5): 616-624, 2016. [PUBMED Abstract]
5. Zhang J, Walsh MF, Wu G, et al.: Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer. N Engl J Med 373 (24): 2336-46, 2015. [PUBMED Abstract]

Leucemia linfoblástica aguda

Características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Se han investigado a fondo las características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y se definieron múltiples subtipos diferenciados a partir de la caracterización citogenética y molecular; cada subtipo con su propio perfil de características clínicas y pronósticas.[1] En la Figura 1 se observa la distribución de los casos de LLA según el subtipo citogenético y molecular.[1]

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Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células B

El panorama genómico de la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), se caracteriza por una serie de alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por mutaciones en los genes que proporcionan una señal de proliferación (por ejemplo, mutaciones activadoras en los genes de la familia RAS o mutaciones y translocaciones que producen señalización mediante una vía de cinasa). Las alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo de las células B son, entre otras, translocaciones (por ejemplo, TCF3-PBX1 y ETV6-RUNX1), mutaciones puntuales (por ejemplo, IKZF1 y PAX5), y deleciones intragénicas o intergénicas (por ejemplo, de IKZF1, PAX5, EBF y ERG).[2]

Las alteraciones genómicas de la LLA-B no suelen ocurrir al azar, más bien se agrupan en los subtipos demarcados por sus características biológicas y perfiles de expresión génica. Los casos con translocaciones cromosómicas recurrentes (por ejemplo, TCF3-PBX1, ETV6-RUNX1 y la LLA con reordenamiento de KMT2A [MLL]) exhiben características biológicas distintivas que ilustran este punto, al igual que los siguientes ejemplos de alteraciones genómicas específicas dentro de subtipos biológicos diferenciados:

• Las deleciones y mutaciones en IKZF1 se observan con mayor frecuencia en los casos de LLA positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) y LLA similar a Ph (similar a BCR-ABL1).[3,4]
• Las deleciones intragénicas de ERG se presentan en un subtipo diferenciado caracterizado por reordenamientos del gen DUX4.[5,6]
• Las mutaciones en TP53, a menudo de la línea germinal, son muy frecuentes en pacientes de LLA con hipodiploidía baja de 32 a 39 cromosomas.[7] Las mutaciones en TP53 son infrecuentes en otros pacientes de LLA-B.

Las mutaciones puntuales activadoras en genes de cinasas son infrecuentes en la LLA-B de riesgo alto. Los genes de las cinasas JAK son los genes de cinasas que se encuentran mutados con mayor frecuencia. Por lo general, estas mutaciones se observan en los pacientes con LLA similar a Ph que tienen anormalidades en CRLF2, aunque también se observan mutaciones en JAK2 en cerca de 15 % de los niños con LLA y síndrome de Down.[4,8,9] Varios genes de cinasas y receptores de citocinas se activan mediante translocaciones, como se describe a continuación en el análisis de la LLA Ph+ y la LLA similar a Ph. Se presentan mutaciones en FLT3 en una minoría de los casos (alrededor de 10 %) de LLA hiperdiploide y LLA con reordenamiento de KMT2A; estas mutaciones son escasas en otros subtipos.[10]

La comprensión de las características genómicas de la LLA-B en el momento de la recaída está menos avanzada que la comprensión de las características genómicas de la LLA en el momento del diagnóstico. A menudo, la LLA infantil es policlonal en el momento del diagnóstico y, por influencia selectiva del tratamiento, algunos clones se extinguen mientras que surgen clones nuevos con perfiles genómicos diferenciados.[11] Las mutaciones nuevas que surgen en el momento de la recaída son de particular importancia porque su selección quizás se produzca por efecto de componentes específicos del tratamiento. Por ejemplo, en dos estudios de pacientes con LLA-B no se encontraron mutaciones en NT5C2 en el momento del diagnóstico, pero durante la recaída temprana se observaron mutaciones específicas en NT5C2 en 7 de 44 pacientes (16 %) y 9 de 20 (45 %) pacientes de cada estudio.[11,12] Las mutaciones en NT5C2 son poco frecuentes en los pacientes con una recaída tardía, estas mutaciones inducen resistencia a la mercaptopurina (6-MP) y a la tioguanina.[12] Otro gen que se encuentra mutado solamente en el momento de la recaída es PRSP1, un gen que participa en la biosíntesis de las purinas.[13] Se observaron mutaciones en 13,0 % de los pacientes de una cohorte china y 2,7 % de los pacientes de una cohorte alemana; estas se observaron en pacientes con recaídas durante el tratamiento. Las mutaciones en PRSP1 observadas en los casos de recaída inducen resistencia a las tiopurinas en líneas celulares de leucemia. Las mutaciones en CREBBP también son muy frecuentes en el momento de la recaída y se vinculan con una resistencia elevada a los glucocorticoides.[11,14] Es posible que una mayor comprensión de las características genómicas en el momento de la recaída permita adaptar el tratamiento inicial para evitar las recaídas o detectar de manera temprana las mutaciones que producen resistencia, de manera que se logre una intervención antes de que se produzca una recaída evidente.

Se ha observado que algunas anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA-B. Algunas anomalías cromosómicas se relacionan con más desenlaces favorables, como la hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6-RUNX1. Otras alteraciones como el cromosoma Ph (t(9;22)(q34;q11.2)), los reordenamientos en el gen KMT2A, la hipodiploidía y la amplificación intracromosómica del gen AML1 (iAMP21), tradicionalmente se han relacionado con un desenlace más precario.[15]

En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud enumera las siguientes entidades para la LLA-B:[16]

• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B, sin otra indicación (SAI).
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con anomalías genéticas recurrentes.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(9;22)(q34.1;q11.2) y BCR-ABL1.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(v;11q23.3) y reordenamiento de KMT2A.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(12;21)(p13.2;q22.1) y ETV6-RUNX1.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con hiperdiploidía.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con hipodiploidía.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(5;14)(q31.1;q32.3) y IL3-IGH.
• Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(1;19)(q23;p13.3) y TCF3-PBX1.
• Entidad provisional: Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B, similar a BCR-ABL1.
• Entidad provisional: Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con iAMP21.

Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación.

1. Número de cromosomas.
   • Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas).

     La hiperdiploidía alta (presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de DNA superior a 1,16), se presenta en 20 a 25 % de los casos de LLA-B, pero es muy infrecuente en la LLA-T.[17] Es posible evaluar la hiperdiploidía por la medición del contenido de DNA en las células (índice de DNA) o por cariotipado. En los casos que exhiben un cariotipo normal o en los que el análisis citogenético estándar fue insatisfactorio, la hibridación fluorescente in situ (FISH) de interfase a veces permite detectar una hiperdiploidía oculta.

     La hiperdiploidía alta por lo general se presenta en los casos con factores clínicos de pronóstico favorable (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí sola, un factor independiente de pronóstico favorable.[17-19] En un estudio, dentro del intervalo hiperdiploide de 51 a 65 cromosomas, los pacientes con números modales más altos (58–66), presentaron el mejor pronóstico.[19] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y acumulan concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[20] lo que quizás explique el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.

     Aunque el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[21,22]

     Se ha observado que los pacientes con trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable, como se demostró en los análisis de pacientes con LLA de riesgo estándar según el National Cancer Institute (NCI) dirigidos por el Pediatric Oncology Group (POG) y el Children's Cancer Group.[23] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el NCI que exhiben trisomías 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[24]

     Es posible que se encuentren translocaciones cromosómicas en combinación con hiperdiploidía alta; en estos casos, la clasificación de riesgo más apropiada para los pacientes se basa en la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, 8 % de los pacientes con cromosoma Ph (t(9;22)(q34;q11.2)) también presentaban hiperdiploidía alta,[25] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de la tirosina cinasa) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía negativos para Ph.

     Algunos pacientes con LLA hiperdiploide tienen un clon hipodiploide que se ha duplicado (hipodiploidía oculta).[26] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el perfil de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos (hiperdiploidía con 2 o 4 copias de cromosomas en lugar de 3 copias). Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[27]

     La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y son biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[28] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos con casi tetraploidía albergan una fusión ETV6-RUNX1 críptica.[28-30] Antes se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[28,30]

     El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por mutaciones en los genes de la vía de receptores de tirosina cinasa (RTK)/RAS en alrededor de la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles mutacionales se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogénesis de la LLA hiperdiploide.[31]

   • Hipodiploidía (<44 cromosomas).

     Los casos de LLA-B con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[27]

     • Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
     • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
     • Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
     • Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).

     La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en el grupo casi haploide o en el grupo de hipodiploidía baja; ambos grupos tienen un riesgo elevado de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[27,32] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[27] En varios estudios se observó que los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) alta (≥0,01 %) después de la inducción evolucionan mal, con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años que oscilan entre 25 y 47 %. Aunque la evolución es mejor para los pacientes con hipodiploidía que presentan una ERM baja después de la inducción (SSC a 5 años, 64–75 %), sus desenlaces siguen siendo inferiores a los de la mayoría de niños con otros tipos de LLA.[33-35]

     Las alteraciones genómicas recurrentes de la LLA casi haploide y con hipodiploidía baja son diferentes entre sí y de las de otros tipos de LLA.[7] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el gen IKZF3.[36] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que afectan los genes TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53, que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células no tumorales en alrededor de 40 % de los casos; esto indica que estas mutaciones son de la línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[7] Cerca de dos tercios de los pacientes de LLA con variantes patógenas de la línea germinal en TP53 tienen LLA hipodiploide.[37]

2. Translocaciones cromosómicas y ganancias o deleciones de segmentos cromosómicos.
   • t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 (antes conocida como TEL-AML1).

     La fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 se presenta en 20 a 25 % de los casos de LLA-B, pero casi nunca se observa en la LLA-T.[29] La t(12;21)(p13;q22) produce una translocación críptica que se detecta por métodos como la FISH, en lugar de por las pruebas citogenéticas convencionales; y se presenta de manera más frecuente en niños de 2 a 9 años.[38,39] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de t(12;21)(p13;q22) que los niños blancos.[40]

     Por lo general, en los informes se indican SSC y supervivencias generales (SG) favorables para los niños con la fusión ETV6-RUNX1; sin embargo, los siguientes factores modifican la repercusión pronóstica de esta característica genética:[41-45]

     • Respuesta temprana al tratamiento.
     • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
     • Régimen de tratamiento.

     En un estudio sobre el tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, el análisis multivariante de los factores pronósticos indicó que la edad y el recuento leucocitario, pero no ETV6-RUNX1 fueron factores pronósticos independientes.[41] La presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), no parece afectar el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6-RUNX1.[45,46]

     Las recaídas tardías son más frecuentes en los pacientes con fusiones ETV6-RUNX1 en comparación con otros casos de LLA-B recidivante.[41,47] Los pacientes que exhiben la fusión ETV6-RUNX1 y recaen tienen un pronóstico un poco mejor que otros pacientes en recaída,[48] el pronóstico es en particular favorable para los pacientes que recaen después de 36 meses del diagnóstico.[49] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21)(p13;q22) quizás indiquen la presencia de una lesión secundaria independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la translocación ETV6-RUNX1).[50,51]

   • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 (Ph+).

     El cromosoma Filadelfia (Ph) t(9;22)(q34.1;q11.2) se encuentra en alrededor de 3 % de los niños con LLA y conduce a la producción de una proteína de fusión BCR-ABL1 con actividad de tirosina cinasa (ver la Figura 2).

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     Este subtipo de LLA es más común en niños de más edad con LLA-B y recuento de GB alto; la incidencia de la t(9;22)(q34.1;q11.2) aumenta a cerca de 25 % en adultos jóvenes con LLA.

     Tradicionalmente, el cromosoma Ph t(9;22)(q34.1;q11.2) se relacionó con un pronóstico muy adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto en el momento del diagnóstico, o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión.[25,52-54] Los inhibidores de la tirosina cinasa de BCR-ABL, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA Ph+.[55] En un estudio del Children's Oncology Group (COG), en el que se administró quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo cada día, se observó una tasa de SSC a 5 años de 70 % (± 12 %), que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos de la era anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa (mesilato de imatinib).[56,57]

   • t(v;11q23.3); reordenamiento de KMT2A.

     Los reordenamientos que afectan el gen KMT2A se presentan en cerca de 5 % de los casos de LLA infantil, y hasta en 80 % de los lactantes con LLA. Estos reordenamientos se suelen relacionar con aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[58-61] En los niños con LLA, la t(4;11)(q21;q23) es el reordenamiento más común que afecta el gen KMT2A y se presenta en 1 a 2 % de los casos.[59,62]

     Los pacientes que exhiben la t(4;11)(q21;q23) por lo general son lactantes con recuentos de GB altos; ellos son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) y una respuesta precaria al tratamiento inicial.[63] Si bien, tanto los lactantes como los adultos con la t(4;11)(q21;q23) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta translocación tienen mejores desenlaces que los lactantes o los adultos.[58,59] De manera independiente del tipo de reordenamiento del gen KMT2A, los lactantes con células leucémicas que exhiben reordenamientos del gen KMT2A presentan resultados terapéuticos más desfavorables que los pacientes mayores cuyas células leucémicas exhiben un reordenamiento del gen KMT2A.[58,59]

     Mediante secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen KMT2A tienen pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica bien definida.[10] La deleción del gen KMT2A no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[64]

     Como dato interesante, la t(11;19)(q23;p13.3) que afecta KMT2A y MLLT1/ENL se presenta en alrededor de 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de linaje B temprano como en la LLA-T.[65] El desenlace de los lactantes con t(11;19) es precario, pero es relativamente favorable en los niños de más edad con LLA-T y t(11;19).[65]

   • t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 y t(17;19)(q22;p13); TCF3-HLF.

     La t(1;19) se presenta en alrededor de 5 % de los casos de LLA infantil, esta translocación se produce por una fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[66,67] La t(1;19) se presenta como una translocación equilibrada o desequilibrada, y es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (positiva para inmunoglobulina citoplasmática).[68] Los niños negros son más propensos a presentar LLA pre-B con t(1;19) que los niños blancos.[69]

     La t(1;19) se relacionó con un desenlace inferior en el contexto de un tratamiento a base de antimetabolitos,[70] pero la importancia para determinar un pronóstico adverso se invalidó casi por completo cuando se usó un tratamiento multifarmacológico más intensivo.[67,71] Sin embargo, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la t(1;19) tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta translocación, además presentaron un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que quizás estos pacientes necesiten un tratamiento dirigido al SNC más intensivo.[72,73]

     La t(17;19) derivada de la fusión TCF3-HLF se presenta en menos de 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3-HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario en niños con t(17;19): en una revisión de la literatura se indicó una mortalidad de 20 de 21 casos notificados.[74] Además de la fusión TCF3-HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por mutaciones en los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[68]

   • LLA con reordenamiento de DUX4 y deleciones de ERG frecuentes.

     Casi 5 % de los pacientes pediátricos con LLA de células B de riesgo estándar y 10 % de los pacientes de riesgo alto tienen un reordenamiento que afecta el gen DUX4 y conduce a su sobreexpresión.[5,6] La frecuencia en adolescentes mayores (>15 años) es de alrededor de 10 %. El reordenamiento más común produce fusiones IGH-DUX4; y también se observan fusiones ERG-DUX4.[75] Los casos con reordenamiento de DUX4 exhiben un perfil de expresión génica característico que al principio se identificó como asociado con deleciones focales en ERG,[75-78] y entre la mitad y más de dos tercios de estos casos tienen deleciones intragénicas focales que afectan el gen ERG pero que no se encuentran en otros subtipos de LLA.[5,75] Las deleciones de ERG a menudo parecen ser clonales, pero al usar métodos de detección más sensibles, se observa que la mayoría de los casos son policlonales.[75] Se observan alteraciones de IKZF1 en 20 a 40 % de los casos de LLA con reordenamiento de DUX4.[5,6]

     La deleción de ERG conlleva un pronóstico excelente, con tasas de SG superiores a 90 %; el pronóstico sigue siendo favorable incluso cuando hay una deleción de IZKF1.[76-78] Si bien la LLA con reordenamiento de DUX4 tiene un pronóstico general favorable, no se sabe si esto es cierto en los casos con deleción de ERG y en los casos con ERG intacto. En un estudio de 50 pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4, los pacientes con deleción de ERG detectada mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) (n = 33) presentaron una tasa de SSC más favorable, de alrededor de 90 %, que los pacientes con ERG intacto (n = 17), con una tasa de SSC de alrededor de 70 %.

   • LLA con reordenamiento de MEF2D.

     Las fusiones génicas que afectan a MEF2D, un factor de transcripción que se expresa durante el desarrollo de las células B, se observan en alrededor de 4 % de los casos de LLA infantil.[79,80] Aunque hay múltiples compañeros de fusión, la mayoría de los casos afectan el gen BCL9, en el cromosoma 1q21, al igual que el gen MEF2D.[79,81] La deleción intersticial que produce la fusión MEF2D-BCL9 es muy pequeña como para ser detectada por métodos citogenéticos convencionales. Los casos con fusiones del gen MEF2D exhiben un perfil de expresión génica característico, excepto por casos infrecuentes que tienen MEF2D-CSFR1 y un perfil de expresión génica similar a Ph.[79,82]

     La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos de LLA con reordenamiento de MEF2D fue de 12 a 14 años en los estudios que incluyeron pacientes adultos y niños.[79,80] En los 22 niños de LLA con reordenamiento de MEF2D inscritos en un ensayo clínico de LLA de riesgo alto, la tasa de SSC a 5 años fue de 72 % (error estándar, ±10 %), que fue inferior a la de otros pacientes.[79]

   • LLA con reordenamiento de ZNF384.

     El gen ZNF384 codifica un factor de transcripción y presenta reordenamientos en cerca de 4 a 5 % de los casos de LLA-B infantil.[79,83,84] Se han descrito múltiples compañeros de fusión para ZNF384, entre ellos, ARID1B, CREBBP, EP300, SMARCA2, TAF15 y TCF3. Sin importar el compañero de fusión, los casos de LLA con reordenamiento de ZNF384 exhiben un perfil de expresión génica característico.[79,83,84] El reordenamiento de ZNF384 no parece tener importancia pronóstica independiente.[79,83,84] El inmunofenotipo de LLA-B con reordenamiento de ZNF384 se caracteriza por expresión débil de CD10 o ausencia de expresión de este producto, mientras que es común que exprese CD13 o CD33.[83,84] Se han notificado casos de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) (B/mieloide) que exhiben fusiones génicas de ZNF384, [85,86] y en la evaluación genómica de la LAFM se encontró que las fusiones génicas de ZNF384 estaban presentes en cerca de la mitad de los casos con fenotipo B/mieloide.[87]

   • t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH.

     Esta entidad se incluyó en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS.[16] El hallazgo de la t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes con LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido por la identificación de la fusión IL3-IGH como la causa genética subyacente de esta afección.[88,89] La unión del locus de IGH a la región promotora del gen IL3 lleva a la desregulación de la expresión de IL3.[90] Las anomalías citogenéticas en niños con LLA y eosinofilia son variables, solo un subgrupo se produce a partir de la fusión IL3-IGH.[91]

     El número de casos de LLA con IL3-IGH descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IL3-IGH. El diagnóstico de los casos de LLA con IL3-IGH quizá se retrase porque es posible que la hipereosinofilia se presente en ausencia de citopenias y blastocitos circulantes.[16]

   • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21).

     Por lo general la iAMP21 se diagnostica mediante FISH y se define por la presencia de 5 o más señales de RUNX1 por célula (o ≥3 copias adicionales de RUNX1 en un cromosoma anormal único).[16] Esta amplificación se presenta en cerca de 2 % de los casos de LLA-B y se relaciona con mayor edad (mediana, alrededor 10 años), recuento de GB inferior a 50 × 109/l, un leve predominio en mujeres y una ERM alta al final de la inducción.[92-94]

     El grupo de ensayos clínicos United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia (UKALL), inicialmente notificó que la presencia de iAMP21 confirió un pronóstico precario a los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (SSC a 5 años, 29 %).[15] En el ensayo posterior del mismo grupo (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a recibir un régimen de quimioterapia más intensivo, y estos pacientes presentaron un desenlace mucho más favorable (SSC a 5 años, 78 %).[93] De manera similar, el COG informó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace significativamente inferior en los pacientes de riesgo estándar del NCI (SSC a 4 años, 73 % para iAMP21 vs. 92 % en otros), pero no en los pacientes con riesgo alto del NCI (SSC a 4 años, 73 vs 80 %).[92] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor de pronóstico independiente de desenlace precario solo en los pacientes de riesgo estándar del NCI.[92] Los resultados de los estudios UKALL2003 y COG indican que en los pacientes que tienen una iAMP21, el tratamiento con regímenes de quimioterapia de riesgo alto anula la repercusión de iAMP21 como factor de pronóstico adverso y evita la necesidad de un TCMH en el momento de la primera remisión.[94]

   • Alteraciones en PAX5.

     En análisis de expresión génica se identificaron dos subtipos de LLA diferenciados con alteraciones genómicas en PAX5, que se denominaron PAXalt y PAX5 p.Pro80Arg.[95] Las alteraciones en el subtipo PAX5alt incluyen reordenamientos, mutaciones de secuencia y amplificaciones intragénicas focales.

     PAX5alt. Se han notificado reordenamientos de PAX5 en 2 a 3 % de los casos de LLA infantil.[96] Se han reseñado más de 20 genes compañeros de PAX5,[95] la alteración genómica primaria en dic(9;12)(p13;p13) es PAX5-ETV6,[97] lo que la convierte en la fusión génica más común.[95]

     Se identificó una amplificación intragénica de PAX5 en cerca de 1 % de los casos de LLA-B, y por lo general se detectó en casos que no tenían alteraciones genómicas que se sabe son iniciadoras de leucemia.[98] Los casos con amplificación de PAX5 son de predominio masculino (66 %), y la mayoría (55 %) se clasifican en un estado de riesgo alto del NCI. En una cohorte de pacientes con amplificación de PAX5 que recibieron el diagnóstico entre 1993 y 2015, la tasa de SSC a 5 años fue de 49 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 36–61 %), y la tasa de SG fue de 67 % (IC 95 %, 54–77 %), lo que indica un pronóstico relativamente más precario para este subtipo de LLA-B.

     PAX5 p.Pro80Arg. Cuando el gen PAX5 tiene la mutación p.Pro80Arg exhibe un perfil de expresión génica diferente al de otros casos con alteraciones en PAX5.[95] Los casos con la mutación p.Pro80Arg en PAX5 son más comunes en los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) y en los adultos (3–4 % de frecuencia) que en los niños con LLA de riesgo estándar o riesgo alto del NCI (0,4 y 1,9 % de frecuencia, respectivamente). Para los pacientes pediátricos con la mutación p.Pro80Arg en PAX5 y con la mutación PAX5alt tratados en los ensayos clínicos del COG, el desenlace es intermedio (SSC a 5 años, alrededor de 75 %).[95]

   • Similar a Ph (similar a BCR-ABL1).

     Los pacientes con un resultado negativo para BCR-ABL1 que exhiben un perfil de expresión génica semejante al de los pacientes con resultado positivo para BCR-ABL1 se considera que tienen una LLA similar a Ph.[99-101] Esto sucede en 10 a 20 % de los pacientes de LLA infantil; su frecuencia aumenta con la edad y se ha relacionado con una mutación o deleción de IKZF1.[8,99,100,102,103]

     En análisis retrospectivos se indicó que los pacientes con LLA similar a Ph tienen un pronóstico precario.[4,99] En una serie, la SSC a 5 años de los niños y adolescentes de riesgo alto según el NCI con LLA similar a Ph fue de 58 y 41 %, respectivamente.[4] Si bien el subtipo similar a Ph es más frecuente en pacientes de más edad y de riesgo más alto, también se ha identificado en pacientes de riesgo estándar según el NCI. En un estudio del COG, se encontró que 13,6 % de 1023 pacientes con LLA-B de riesgo estándar según el NCI tenían una LLA similar a Ph; estos pacientes exhibieron una SSC inferior comparada con los pacientes de riesgo estándar con una LLA de otro tipo no similar a Ph (82 vs. 91 %), aunque no se indicaron diferencias en la SG (93 vs. 96 %).[104] En un estudio de 40 pacientes con LLA similar a Ph, la importancia pronóstica adversa de este subtipo se anuló cuando los pacientes recibieron tratamiento dirigido según el riesgo a partir de las concentraciones de ERM.[105]

     El sello distintivo de la LLA similar a Ph es la activación de la señalización de cinasa; 50 % exhibe alteraciones genómicas en CRLF2 [101,106] y de esos, la mitad exhibe de manera simultánea mutaciones en JAK.[107]

     Se observó que en muchos de los casos restantes de LLA similar a Ph hay una serie de translocaciones con un perfil habitual de compromiso de cinasas, como las de ABL1, ABL2, CSF1R, JAK2 y PDGFRB.[4,102] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y responden a los inhibidores de la tirosina cinasa in vitro e in vivo,[102] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. La prevalencia de fusiones de cinasas con posibilidad de ser dianas terapéuticas en la LLA similar a Ph es más baja en los pacientes de riesgo estándar según el NCI (3,5 %) que en los pacientes de riesgo alto según el NCI (cerca de 30 %).[104] Las mutaciones puntuales en los genes de cinasas, distintos a JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a Ph.[8]

     Alrededor de 9 % de los casos de LLA similar a Ph se producen a partir de reordenamientos que llevan a la sobreexpresión de un receptor de eritropoyetina (EPOR) incompleto.[108] La región del extremo C del receptor que se pierde es la región mutada en la policitemia congénita familiar primaria, y es la que controla la estabilidad de EPOR. La porción de EPOR que queda es suficiente para la activación de JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia.

     CRLF2. Se han identificado alteraciones genómicas en CRLF2, un gen de un receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, en 5 a 10 % de los casos de LLA-B; estos casos representan alrededor de 50 % de los casos de LLA similar a Ph.[109-111] Las anomalías cromosómicas que con mayor frecuencia conducen a la sobreexpresión de CRLF2 incluyen las translocaciones del locus de IGH (cromosoma 14) al CRLF2 y las deleciones intersticiales en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, lo que produce una fusión P2RY8-CRLF2.[8,106,109,110] Estas dos alteraciones genómicas se relacionan con características clínicas y biológicas diferenciadoras.

     La fusión P2RY8-CRLF2 se observa en 70 a 75 % de los pacientes pediátricos con alteraciones genómicas en CRLF2, y se presenta en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 vs. 14 años en los pacientes con IGH-CRLF2).[112,113] A menudo la P2RY8-CRLF2 se presenta junto a otras anomalías cromosómicas establecidas (por ejemplo, hiperdiploidía, iAMP21, dic(9;20)), por el contrario IGH-CRLF2 en general es mutuamente excluyente de los subtipos citogenéticos conocidos. Se observan alteraciones genómicas en CRLF2 en cerca de 60 % de los pacientes con LLA y síndrome de Down, y la fusión P2RY8-CRLF2 es más frecuente que la fusión IGH-CRLF2 (80 vs. 20 %).[110,112]

     La presencia de IGH-CRLF2 y P2RY8-CRLF2 a menudo es una alteración temprana en la formación de una LLA-B y exhibe prevalencia clonal.[114] Sin embargo, en algunos casos es una alteración tardía y exhibe prevalencia subclonal.[114] En estos casos, la pérdida de la anormalidad genómica de CRLF2 en el momento de una recaída confirma la naturaleza subclonal de esta alteración.[112,115]

     Las anormalidades en CRLF2 se asocian directamente con deleciones de IKZF1. Otras alteraciones genómicas recurrentes asociadas con las alteraciones en CRLF2 son las deleciones en los genes vinculados con la diferenciación de las células B (por ejemplo, PAX5, BTG1, EBF1, etc.) y el control del ciclo celular (CDKN2A), así como las alteraciones genómicas que activan la vía de señalización JAK-STAT (por ejemplo, mutaciones en IL7R y JAK).[4,106,107,110,116]

     Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 quizás denoten un pronóstico adverso en los análisis univariantes, la mayoría no indica que esta anomalía sea un factor de predicción independiente del desenlace.[106,109,110,117,118] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, la expresión elevada de CRLF2 no se relacionó con un desenlace desfavorable en los análisis multivariantes, mientras que las firmas de expresión de deleción de IKZF1 y similar a Ph se relacionaron con desenlaces desfavorables.[103] También hay polémica sobre si el análisis de la importancia pronóstica de las anomalías en CRLF2 debe hacerse en relación con la sobreexpresión de CRLF2 o con la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[117,118]

   • Deleciones de IKZF1.

     Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones del gen completo y de exones específicos, están presentes en alrededor de 15 % de los casos de LLA-B. Con menor frecuencia, el gen IKZF1 se inactiva por mutaciones puntuales deletéreas.[100]

     Los casos con deleciones de IKZF1 se suelen presentar en niños mayores, que tienen un recuento de GB más alto en el momento del diagnóstico y, por lo tanto, son más frecuentes en los pacientes de riesgo alto según el NCI en comparación con los de riesgo estándar según el NCI.[2,100,116,119] Una proporción alta de casos similares a Ph tienen una deleción de IKZF1,[3,116] y las LLA que surgen en niños con síndrome de Down tienen tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[120] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en los casos con alteraciones genómicas de CRLF2 y en la LLA similar a Ph.[76,99,116]

     En varios informes se ha documentado la relevancia de la deleción de IKZF1 para definir un pronóstico adverso, y, en la mayoría de los estudios con análisis multivariantes, se notificó que esta deleción es un factor independiente de pronóstico precario.[76,99,100,103,116,121-127]; [128][Grado de comprobación: 2Di] Sin embargo, la importancia pronóstica de IKZF1 quizás no sea equivalente en todos los subtipos biológicos de LLA, como se demuestra por la aparente falta de relevancia pronóstica en los pacientes con deleción de ERG.[76-78] De manera parecida, la importancia pronóstica de la deleción de IKZF1 también se redujo en una cohorte de pacientes del COG de LLA con reordenamiento de DUX4 y desregulación transcripcional de ERG, lo que a menudo se presenta por la deleción de ERG.[6] El grupo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) y el Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) notificó que las deleciones de IKZF1 indicaron un pronóstico adverso solo en los pacientes con LLA-B que exhibían ERM alta al final de la inducción y en quienes se detectaron al mismo tiempo deleciones en CDKN2A, CDKN2B, PAX5 o PAR1 (en ausencia de la deleción de ERG).[129]

     Hay pocos resultados publicados sobre el cambio de tratamiento a partir del estado del gen IKZF1. El grupo Malasia-Singapur publicó los resultados de dos ensayos consecutivos. En el primer ensayo (MS2003), el estado de IKZF1 no se consideró en la estratificación del riesgo, mientras que en el ensayo posterior (MS2010), los pacientes con deleción de IKZF1 se excluyeron del grupo de riesgo estándar. Además, en el ensayo MS2010, más pacientes con deleción de IKZF1 recibieron terapia intensificada. Los pacientes de LLA con deleción de IKZF1 exhibieron mejores desenlaces en el ensayo MS2010 en comparación con los pacientes del ensayo MS2003, pero la interpretación de esta observación se ve limitada por otros cambios en la estratificación del riesgo y las diferencias de tratamiento entre los dos ensayos.[130][Grado de comprobación: 2A]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T

La LLA-T se caracteriza por alteraciones genómicas que producen la activación de programas transcripcionales relacionados con el desarrollo de las células T y por una frecuencia alta de casos (casi 60 %) con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7 que producen la activación de la vía NOTCH1.[131] A diferencia de la LLA-B, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas en la LLA-T está menos definida. Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidía, 51–65 cromosomas) son poco frecuentes en la LLA-T.[132,133]

• Señalización de la vía Notch.

  La señalización de la vía Notch a menudo se activa por mutaciones en los genes NOTCH1 y FBXW7 en casos de LLA-T, y estos son los genes mutados con mayor frecuencia en los casos de LLA-T infantil.[131,134] Las mutaciones que activan el gen NOTCH1 se presentan en cerca de 50 a 60 % de los casos de LLA-T; las mutaciones que inactivan el gen FBXW7 se presentan en cerca de 15 % de los casos, lo que hace que casi 60 % de los pacientes exhiban activación de la vía Notch por mutaciones en por lo menos uno de estos genes.[135]

  La importancia pronóstica de las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 quizás esté modulada por alteraciones genómicas en RAS y PTEN. El French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) y el Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia notificaron que los pacientes con mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 que además tienen tipos naturales de PTEN y RAS forman un grupo de riesgo bajo, mientras que los pacientes con mutaciones en PTEN o RAS, sin importar el estadio de NOTCH1 y FBXW7, tienen un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento.[136,137] En el estudio FRALLE, la incidencia acumulada de recaída a 5 años y la supervivencia sin enfermedad (SSE) fueron de 50 y 46 % para los pacientes con mutaciones en NOTCH1, FBXW7, PTEN y RAS versus 13 y 87 % para los pacientes con mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 con tipos naturales de PTEN y RAS.[136] La SSE general a 5 años en el estudio FRALLE fue de 73 %. Se necesita más investigación para determinar si las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 o PTEN y RAS tienen importancia pronóstica equivalente cuando se usan los regímenes de tratamiento vigentes que producen tasas de SSE a 5 años cercanas a 90 %.[138]

• Translocaciones cromosómicas.

  En la LLA-T se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas que llevan a la alteración en la expresión de genes específicos. Estos reordenamientos cromosómicos producen fusiones de genes codificadores de factores de transcripción (por ejemplo, TAL1/TAL2, LMO1, LMO2, LYL1, TLX1, TLX3, NKX2-I, HOXA y MYB) con uno de los locus de los receptores de las células T (o con otros genes), lo que lleva a la alteración en la expresión de los factores de transcripción en las células leucémicas.[131,132,139-143] A menudo, estas translocaciones no son evidentes al examinar el cariotipo estándar, pero se logran confirmar con técnicas de detección más sensibles, como FISH o PCR.[132] Las mutaciones en una región no codificante cerca del gen TAL1 que produce un superpotenciador antes de la secuencia del gen TAL1 representan alteraciones genómicas que no son translocaciones, pero que también activan la transcripción de TAL1 e inducen la LLA-T.[144]

  En la LLA-T también se observan translocaciones que producen proteínas de fusión quiméricas.[136]

  • Se ha observado una fusión NUP214-ABL1 en 4 a 6 % de los casos de LLA-T en adultos y niños, con predomino masculino.[145-147] La fusión es críptica en el análisis citogenético, y se observa en la FISH en los episomas amplificados, o con menor frecuencia, como una región pequeña de tinción homogénea.[147] En casos poco frecuentes, la LLA-T exhibe proteínas de fusión de ABL1 con otros genes compañeros (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[147] Los inhibidores de la tirosina cinasa de ABL, como el imatinib o el dasatinib, quizás produzcan beneficios terapéuticos en este subtipo de LLA-T,[145,146,148] pero la experiencia clínica con esta estrategia es muy limitada.[149-151]
  • Se notificaron fusiones génicas que afectan el gen SPI1 (codificador del factor de transcripción PU.1) en 4 % de los niños japoneses con LLA-T.[152] Los compañeros de fusión fueron STMN1 y TCF7. Los casos de LLA-T con fusiones de SPI1 tienen un pronóstico muy adverso; 6 de 7 personas afectadas murieron en el transcurso de 3 años desde el diagnóstico de una recaída temprana.
  • Otras fusiones génicas recurrentes en los pacientes con LLA-T son las que afectan los genes MLLT10, KMT2A y NUP98.[131]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas

En la caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas, se observó que esta entidad es muy heterogénea a nivel molecular, y no hay un solo gen afectado por una mutación o alteración en el número de copias que se presente en más de un tercio de los casos.[153] En comparación con otros casos de LLA-T, el grupo de células T precursoras tempranas exhibió una tasa más baja de mutaciones en NOTCH1 y frecuencias significativamente más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocinas y la señalización RAS, la maduración hematopoyética y las modificaciones en las histonas. El perfil transcripcional de la LLA de células T precursoras tempranas es parecido al de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de la leucemia mieloide.[153]

En algunos estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCR-γ (ABD), detectado por hibridación genómica comparativa o DNA-PCR cuantitativa, se relacionó con un fracaso terapéutico temprano en los pacientes con LLA-T.[154,155] ABD es característico de las células tímicas precursoras y muchos de los pacientes con LLA-T que exhiben ABD tienen un inmunofenotipo que coincide con el diagnóstico del fenotipo de células T precursoras tempranas.

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia aguda de fenotipo mixto

El sistema de clasificación de la OMS para las leucemias de linaje ambiguo se resume en el Cuadro 1.[156,157] Los criterios para la asignación del linaje durante el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) se describen en el Cuadro 2.[16]

Cuadro 1. Leucemias agudas de linaje ambiguo de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoidesa

Afección	Definición
SAI = sin otra indicación.
aAdaptación de Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[156] Obtenido del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journal http://www.haematologica.org.
Leucemia aguda indiferenciada	Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide ni el linaje mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2) y BCR-ABL1 (LAFM con BCR-ABL1)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto y se identifican blastocitos que también expresan la translocación (9;22) o el reordenamiento BCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23); reordenamiento de KMT2A (MLL) (LAFM con KMT2A)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto y se identifican blastocitos que también expresan una translocación que afecta el gen KMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células B o mieloide, SAI (LAFM B/M)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afecten BCR-ABL1 o KMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células T o mieloide, SAI (LAFM T/M)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectan BCR-ABL1 o KMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes)	Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T
Otras leucemias de linaje ambiguo	Leucemia o linfoma linfoblásticos de células citolíticas naturales

Cuadro 2. Criterios para la asignación del linaje de la leucemia aguda de fenotipo mixto de acuerdo con la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Saluda

Linaje	Criterios
aAdaptado de Arber et al.[16]
bFuerte se define como más brillante o igual a las células B o T normales de la muestra.
Linaje mieloide	Mieloperoxidasa (citometría de flujo, prueba inmunohistoquímica o citoquímica); o diferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 o lisozima)
Linaje T	CD3 citoplasmático fuerteb (con anticuerpos contra la cadena ε de CD3); o CD3 de superficie
Linaje B	CD19 con expresión fuerteb de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10; o CD19 débil y por lo menos expresión fuerte de dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10

El sistema de clasificación de la LAFM incluye dos entidades definidas a partir de la alteración molecular principal: LAFM con translocación BCR-ABL1 y LAFM con reordenamiento de KMT2A. Las alteraciones genómicas asociadas con cada una de las entidades LAFM, B/mieloide, SAI (LAFM B/M) y LAFM, T/mieloide, SAI (LAFM T/M) son diferentes, como se describe a continuación:

• LAFM B/M.
  • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 35 (30 %) casos de LAFM B/M. Además hubo 16 casos de LAFM (14 %) con reordenamientos de KMT2A, 15 de ellos exhibían un inmunofenotipo B/mieloide.
  • Alrededor de la mitad de los casos de LAFM B/M tenían reordenamientos de ZNF384 con compañeros de fusión recurrentes, como TCF3 y EP300. Estos casos exhibieron perfiles de expresión génica indistinguibles de los casos de LLA-B con reordenamientos de ZNF384.[87]
  • Cerca de dos tercios de los casos de LAFM B/M presentaban alteraciones en la vía RAS, los genes alterados de manera más frecuente fueron NRAS y PTPN11.[87]
  • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, MLLT3, KDM6A, EP300 y CREBBP) están mutados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM B/M.[87]
• LAFM T/M.
  • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 49 (43 %) casos de LAFM T/M.[87] Las características genómicas de los casos de LAFM T/M comparten semejanzas con la LLA de células T precursoras tempranas (TPT) lo que indica que la LAFM T/M y la LLA TPT son entidades similares a lo largo de la variedad de leucemias inmaduras.
  • En comparación con la LLA-T, la LAFM T/M presentó una tasa más baja de alteraciones en los factores de transcripción centrales de la LLA-T (TAL1, TAL2, TLX1, TLX3, LMO1, LMO2, NKX2-1, HOXA10 y LYL1) (63 vs. 16 %, respectivamente).[87] También se observó una tasa baja similar en la LLA TPT.
  • Las mutaciones en CDKN2A/B y NOTCH1, presentes en alrededor de dos tercios de los casos de LLA-T, son mucho menos comunes en la LAFM T/M. Por el contrario, las mutaciones en WT1 se presentan en alrededor de 40 % de los casos de LAFM T/M, pero en menos de 10 % de los casos de LLA-T.[87]
  • Las mutaciones de las vías RAS y JAK-STAT son comunes en los casos de LAFM T/M y LLA TPT, mientras que las alteraciones en la vía de señalización PI3K son más comunes en la LLA-T.[87] En la LAFM T/M, el gen de vía de señalización mutado de manera más frecuente fue FLT3 (43 % de los casos). Las mutaciones en FLT3 tienden a ser mutuamente excluyentes de las mutaciones en la vía RAS.
  • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, EZH2 y PHF6) están mutados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM T/M.[87]

Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[158-160]

• TPMT.

  Los pacientes con fenotipos de mutaciones en TPMT (gen que participa en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina) tienen desenlaces más favorables,[161] aunque estos pacientes también exhiben un riesgo más alto de presentar importantes efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, como mielodepresión e infección.[162,163] Los pacientes con homocigosis para variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor de 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de este medicamento para evitar toxicidad excesiva. Los pacientes heterocigóticos para la mutación de este gen de enzima por lo general toleran la mercaptopurina sin toxicidad grave, pero necesitan reducciones de dosis más frecuentes debido a toxicidad hematopoyética que los pacientes homocigóticos para el alelo normal.[164,165]

• NUDT15.

  Las variantes de la línea germinal en NUDT15 que reducen o anulan la actividad de esta enzima también disminuyen la tolerabilidad a las tiopurinas.[164,166] Las variantes son más comunes en personas del este de Asía y en hispanos, pero son infrecuentes en europeos y africanos. Los pacientes homocigóticos para las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes heterocigóticos para los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes homocigóticos para el alelo de tipo natural (reducción promedio de la dosis, 25 %), pero hay una superposición amplia de las dosis toleradas entre los dos grupos.[164,167]

• CEP72.

  Los polimorfismos génicos también afectan la expresión de las proteínas que cumplen funciones importantes en los efectos celulares de los antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes homocigóticos para un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo aumentado de neurotoxicidad por vincristina.[168]

• Polimorfismos de un solo nucleótido.

  En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de un solo nucleótido específicos que se relacionan con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de la interleucina-15, y los genes asociados con el metabolismo del etopósido y el metotrexato, exhibieron una asociación significativa con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[169] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo del metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[170,171] Aunque estas asociaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos quizás afecten el desenlace, se han realizado pocos estudios para intentar ajustar a partir de dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejoraría el resultado.

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la LLA infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda infantil).

Leucemia mielomonocítica juvenil

Características moleculares de la leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía RAS: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[327-329] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía RAS, PTPN11 fue el gen mutado con mayor frecuencia: representó 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 3).[327] Los pacientes con una mutación en NRAS representaron 19 % de los casos y los pacientes con una mutación en KRAS representaron 15 % de los casos. Las mutaciones en NF1 representaron 8 % de los casos y las mutaciones en CBL representaron 11 % de los casos. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, 4 a 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía RAS,[327-329] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[327,329]

La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía RAS descritos antes.[327-329] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen mutado con mayor frecuencia en 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 6–9 % de los casos).[327-330] También se observaron mutaciones en JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[327,328,328,330] Los casos con mutaciones de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 3).[327] La presencia de mutaciones adicionales a las mutaciones de la vía RAS, que definen la enfermedad, se relacionan con un pronóstico más precario.[327,328]

En un informe en el que se describe el panorama genómico de la LMMJ se encontró que 16 de 150 pacientes (11 %) carecían de mutaciones canónicas de la vía RAS. De esos 16 pacientes, 3 presentaban fusiones en el marco de lectura que afectaban receptores tirosina cinasa (DCTN1-ALK, RANBP2-ALK y TBL1XR1-ROS1). Todos estos pacientes presentaban monosomía 7 y tenían 56 meses o más. Un paciente con la fusión ALK se trató con crizotinib y quimioterapia convencional, logró una remisión molecular completa, luego se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea.[329]

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Pronóstico (factores genómicos y moleculares)

Varios factores genómicos afectan el pronóstico de los pacientes con LMMJ; entre ellos, los siguientes:

1. Número de mutaciones fuera de la vía RAS. Un factor de pronóstico de los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones en la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[327,328]
   • En un estudio se observó que, en el momento del diagnóstico, se encontraron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se encontraron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[328] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó la significación como factor de pronóstico de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más alteraciones tenían más edad y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutaciones somáticas en NF1.[328]
   • En otro estudio se observó que alrededor de 60 % de los pacientes tenían 1 o más mutaciones adicionales a la mutación en la vía RAS que son definitorias de la enfermedad. Estos pacientes tenían una SG inferior en comparación con los pacientes que no tenían mutaciones adicionales (tasa de SG a 3 años, 61 vs 85 %, respectivamente).[327]
   • En un tercer estudio se observó una tendencia hacia una SG inferior para los pacientes con 2 mutaciones o más en comparación con los pacientes con 1 o ninguna mutación.[329]
2. Mutaciones dobles de la vía RAS. A pesar de que las mutaciones en los 5 genes canónicos de la vía RAS relacionados con la LMMJ (NF1, NRAS, KRAS, PTPN11, y CBL) son por lo general mutuamente excluyentes, 4 a 17 % de los casos presentan mutaciones en 2 de estos genes de la vía RAS,[327,328] que es un hallazgo que se relacionó con un pronóstico más precario.[327,328]
   • En un informe se identificaron 2 mutaciones en la vía RAS en 11 % de los pacientes de LMMJ, y estos pacientes tuvieron una tasa de SSC significativamente inferior (14 %) en comparación con la de los pacientes que tenían una sola mutación en la vía RAS (62 %). Los pacientes con el síndrome de Noonan se excluyeron del análisis.[328]
   • Se informaron resultados similares en un segundo estudio en el que se observó que los pacientes con mutaciones dobles en la vía RAS (15 de 96 pacientes) tenían tasas de supervivencia más bajas que los pacientes sin mutaciones adicionales o con mutaciones adicionales a la mutación de la vía RAS.[327]
3. Perfil de metilación del DNA.
   • En un estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de descubrimiento de 39 pacientes de LMMJ y a una cohorte de validación de 40 pacientes. En ambas cohortes se observaron subgrupos de LMMJ característicos con grados de metilación alto, medio o bajo. Los pacientes con los grados de metilación más bajos tuvieron las tasas de supervivencia más altas, y en la cohorte de metilación baja todos menos 1 de los 15 pacientes presentaron resolución espontánea. El estado de metilación alta se relacionó con tasas más bajas de SSC.[331]
   • En otro estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de 106 pacientes de LMMJ y se observó un subgrupo de pacientes con un perfil de hipermetilación y un subgrupo de pacientes con un perfil de hipometilación. Los pacientes del grupo de hipermetilación tuvieron una SG significativamente más baja que la de los pacientes el grupo de hipometilación (tasa de SG a 5 años, 46 vs. 73 %, respectivamente). Los pacientes en el grupo de hipermetilación también tuvieron una tasa de supervivencia sin trasplante a 5 años significativamente más precaria que la de los pacientes del grupo de hipometilación (2,2 %, IC 95 %, 0,2–10,1 % vs. 41,2 %; IC 95 %, 27,1–54,8 %). El estado de hipermetilación se relacionó con 2 o más mutaciones, concentraciones más altas de hemoglobina fetal, mayor edad y recuento de plaquetas más bajo en el momento del diagnóstico. Todos los pacientes con síndrome de Noonan estaban en el grupo de hipometilación.[329]
4. Sobreexpresión de LIN28B. La sobreexpresión de LIN28B se presenta en casi la mitad de los niños con LMMJ e identifica un subgrupo de LMMJ distintivo desde el punto de vista biológico. La LIN28B es una proteína de unión al RNA que regula la renovación de células madre.[332]
   • La sobreexpresión de LIN28B se correlacionó de forma directa con las concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y la edad (ambos relacionados con un pronóstico más precario), y se correlacionó de forma inversa con monosomía 7 (también relacionada con un pronóstico más precario). Aunque la sobreexpresión de LIN28B permite identificar un subconjunto de pacientes con aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[332]
   • En otro estudio también se observó un subgrupo de pacientes de LMMJ con aumento de la expresión de LIN28B y se identificó a LIN28B como el gen cuya expresión se relacionó de manera más contundente con el estado de hipermetilación.[329]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles).

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Los tumores del sistema nervioso central (SNC) son los astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos, los tumores astrocíticos difusos, los gliomas de tronco encefálico, los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, los meduloblastomas, los tumores embrionarios distintos al meduloblastoma y los ependimomas.

A continuación se usa la terminología de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 para los tumores del sistema nervioso central. En esta clasificación del 2016 se incorporan las características genómicas además de las histológicas, e incluye muchos cambios a la clasificación anterior de la OMS que data de 2007.[1] De gran interés para los cánceres de encéfalo en los niños es la entidad nueva llamada glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M, que comprende el glioma pontino intrínseco difuso (GPID) con la mutación H3 K27M y otros gliomas de línea media de grado alto con la mutación H3 K27M. Otros ejemplos de entidades definidas por sus características moleculares que se describen a continuación son el ependimoma positivo para una fusión de RELA, el meduloblastoma con activación de WNT y SHH, y el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples y alteración de C19MC.

Ependimomas

Subgrupos moleculares del ependimoma

En los estudios de caracterización molecular se identificaron 9 subgrupos moleculares de ependimoma, 6 de los cuales predominan en niños. Los subgrupos se identificaron a partir de los perfiles característicos de metilación del DNA y de expresión génica, y también por la variedad específica de alteraciones genómicas (consultar la Figura 4).[166-169]

• Tumores infratentoriales.
  • Ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) con pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.
  • Ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) con retención de la marca de trimetilación de H3 K27.
• Tumores supratentoriales.
  • Ependimoma positivo para C11orf95-RELA (ST-EPN-RELA).
  • Ependimoma positivo para la fusión de YAP1 (ST-EPN-YAP1).
• Tumores de médula espinal.
  • Ependimoma mixopapilar (SP-EPN-MPE).
  • Ependimoma de tipo histológico clásico (SP-EPN).

El subependimoma (supratentorial, infratentorial o de médula espinal) incluye las otras tres variantes moleculares que son bastante infrecuentes en niños.

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Tumores infratentoriales

Ependimoma de fosa posterior A

El ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) es el subgrupo más común que se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad, 3 años).[166,170]
• Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica, alrededor de 5 por genoma.[167]
• Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para el ependimoma,[171] en alrededor de 25 % de los casos.[166,168,172]
• Perfil cromosómico equilibrado con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[166,167]
• Pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 y DNA con hipometilación general.[173] La pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 se presenta por uno de los siguientes dos mecanismos:
  • Mutaciones recurrentes en CXorf67/EZHIP en 10 % de los casos, con expresión alta de mRNA de CXorf67/EZHIP en casi todos los PF-EPN-A.[174,175] La expresión de CXorf67/EZHIP (con mutación o sin esta) produce la inhibición de la metiltransferasa EZH2 que conduce a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.[175,176]
  • Mutaciones recurrentes en K27M en variantes de la histona H3 en una proporción baja de los casos.[177,178] A diferencia de los gliomas pontinos intrínseco difusos, las mutaciones en H3.1 (HIST1H3B y HIST1H3C) son más frecuentes que las mutaciones en H3.3 (H3F3A).[174] Las mutaciones en las histonas son mutuamente excluyentes de la expresión alta de CXorf67/EZHIP,[174] y también conducen a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 mediante la inhibición de EZH2.

En un estudio en el que se incluyeron más de 600 casos de PF-EPN-A, se usaron perfiles de matrices de metilación para dividir a la población en dos subgrupos característicos: PFA-1 y PFA-2.[174] El perfil de expresión génica indicó que estos dos subtipos quizás surjan en localizaciones anatómicas diferentes en el rombencéfalo. Dentro de los grupos PFA-1 y PFA-2, es posible que se identifiquen subtipos secundarios característicos, lo que indica heterogeneidad. Se necesitan más estudios para definir la importancia clínica de estos subtipos.

Ependimoma de fosa posterior B

En niños, el subgrupo de ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) es menos común que el subgrupo PF-EPN-A, representa entre 15 y 20 % de todos los ependimomas de fosa posterior, y se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Cuadro clínico inicial predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[166,170]
• Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica (alrededor de 5 por genoma), sin mutaciones recurrentes.[168]
• Numerosas anomalías citogenéticas, sobre todo ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[166,168]
• Retención de la trimetilación de H3 K27.[173]

Tumores supratentoriales

Ependimomas supratentoriales con fusiones de RELA

El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de RELA (ST-EPN-RELA) es el tipo más numeroso de ependimomas supratentoriales infantiles que se caracteriza por fusiones génicas que afectan a RELA,[179,180] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. El subgrupo ST-EPN-RELA se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Representa alrededor de 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños,[179,180] y se presenta a una mediana de edad de 8 años.[166]
• Presencia de fusiones C11orf95-RELA que se producen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[179]
• Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica y ausencia de mutaciones recurrentes fuera de las fusiones C11orf95-RELA.[179]
• Indicios de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del RNA.[179]
• Ganancia del cromosoma 1q en cerca de un cuarto de los casos, y efecto indeterminado en la supervivencia.[166]

Ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1

El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1 (ST-EPN-YAP1) es el segundo tipo menos común de ependimomas supratentoriales y exhibe fusiones que afectan el gen YAP1 en el cromosoma 11; se caracteriza por los siguientes aspectos:

• Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[166]
• Presencia de una fusión génica que afecta el gen YAP1, y el compañero de fusión más común es MAMLD1.[166,179]
• Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[166]

Los ependimomas supratentoriales sin fusiones de RELA o YAP1 (en el cromosoma 11) son una entidad que no se ha definido y no se conoce su importancia. Mediante análisis de metilación del DNA, estas muestras a menudo se agrupan con otras entidades como los gliomas de grado alto y los tumores embrionarios; se debe tener cuidado al diagnosticar un ependimoma supratentorial que no presenta una fusión que afecte el cromosoma 11.[30,181]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del ependimoma infantil).

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(Para obtener más información sobre el tratamiento del cáncer de hígado, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de hígado infantil).

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Sarcoma de Ewing

La detección de una translocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas recíprocos es la característica clave para diagnosticar el sarcoma de Ewing (consultar el Cuadro 6).[18] El gen EWSR1 es un miembro de la familia TET [TLS/EWS/TAF15] de proteínas de unión del RNA.[19] El gen FLI1 es un miembro de la familia ETS de genes de unión del DNA. De manera característica, el extremo amínico del gen EWSR1 está yuxtapuesto con el extremo carboxílico del gen de la familia STS. En la mayoría de los casos (90 %), el extremo carboxílico lo proporciona FLI1, un gen miembro de la familia de factores de transcripción ubicado en el cromosoma 11, banda q24. Otros miembros de estas familias que se pueden combinar con el gen EWSR1 son ERG, ETV1, ETV4 (también llamado E1AF) y FEV.[20] En raras ocasiones, el TLS, otro miembro de la familia TET sustituye a EWSR1.[21] Por último, hay un escaso número de casos en los que se produce la translocación de EWSR1 con otros genes que no son miembros de la familia de oncogenes ETS. No se conoce la importancia de estos genes alternos.

Además de estas anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras anomalías numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de los cromosomas 2, 5, 8, 9, 12 y 15; la translocación no recíproca t(1;16)(q12;q11.2) y las deleciones en el brazo corto del cromosoma 6. Es posible que la trisomía 20 se relacione con un subconjunto más maligno de sarcoma de Ewing.[22]

En tres artículos se describió el panorama genómico del sarcoma de Ewing y en todos se describe que estos tumores tienen un genoma relativamente inactivo, con una escasez de mutaciones en las vías que podrían ser susceptibles al tratamiento con terapias dirigidas novedosas.[23-25] En estos artículos también se identificaron mutaciones en STAG2, un miembro del complejo de cohesina, en alrededor de 15 a 20 % de los casos; la presencia de estas mutaciones se relacionó con enfermedad en estadio avanzado. Se observaron deleciones de CDKN2A en 12 a 22 % de los casos. Por último, se identificaron mutaciones en TP53 en casi 6 a 7 % de los casos; la coexistencia de mutaciones en STAG2 y TP53 se relacionó con un desenlace clínico precario.[23-25]

La siguiente Figura 7 corresponde a una cohorte de descubrimiento (n = 99) en la que se resalta la frecuencia de la ganancia del cromosoma 8, la ocurrencia simultánea de ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q, la característica mutuamente excluyente de la deleción de CDKN2A y la mutación en STAG2, así como una escasez relativa de variantes de un nucleótido recurrentes en el sarcoma de Ewing.[23]

Ampliar

Todas las translocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, se realiza con frecuencia un análisis más rápido para lograr una descomposición del gen EWS y confirmar el diagnóstico molecular del sarcoma de Ewing.[26] Sin embargo, el resultado de esta prueba se debe considerar con cautela. En los sarcomas de Ewing que tienen las translocaciones de TLS se obtendrán resultados negativos en las pruebas porque no hay translocación del gen EWSR1. Además, otros tumores de células pequeñas y redondas también contienen translocaciones de diferentes miembros de la familia ETS con EWSR1, como el tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, el sarcoma de células claras, el condrosarcoma mixoide extraesquelético y el liposarcoma mixoide, que a veces dan resultados positivos cuando se someten a hibridación fluorescente in situ (FISH) con sonda de escisión para EWS. En un análisis minucioso de 85 pacientes con tumores de células pequeñas redondas y azules sin reordenamiento de EWSR1 se identificaron a 8 pacientes con reordenamiento de FUS mediante el uso de FISH con una sonda de escisión de EWSR1.[27] No se logró identificar a 4 pacientes con fusiones EWSR1-ERG por FISH con una sonda de escisión para EWSR1. Los autores recomiendan no confiar de forma exclusiva en las sondas de escisión para EWSR1 durante el análisis de tumores de células pequeñas redondas y azules con gran positividad inmunohistoquímica frente al CD99.

Se han estudiado sarcomas indiferenciados de células pequeñas, redondas y azules con la fusión EWSR1-NFATc2 mediante perfil de metilación del DNA; esto reveló un grupo de metilación homogénea para estos sarcomas con fusiones EWSR1-NFATc2, que los separó claramente de la forma más común de sarcoma de Ewing con translocaciones EWS-ETS.[28]

Se han analizado e identificado translocaciones en los tumores óseos y de tejidos blandos de células pequeñas redondas azules, que son histológicamente similares al sarcoma de Ewing, pero que no presentan reordenamientos del gen EWSR1. Estas incluyen BCOR-CCNB3, CIC-DUX4 y CIC-FOX4.[29-32] El perfil molecular de estos tumores es diferente del perfil del sarcoma de Ewing con la translocación EWS-FLI1; las pocas pruebas disponibles indican que tienen un comportamiento clínico diferente. En casi todos los casos, los pacientes recibieron un tratamiento diseñado para el sarcoma de Ewing a partir de la similitud histológica e inmunohistológica con el sarcoma de Ewing (para obtener más información, consultar las secciones Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos BCOR-CCNB3 y Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos CIC-DUX4). Hay muy pocos casos relacionados con cada translocación como para determinar si el pronóstico de estos tumores de células pequeñas redondas azules es distinto del pronóstico de un sarcoma de Ewing en estadio y sitio similares.[29-32]

Algunos sarcomas indiferenciados de células redondas se caracterizan por una inversión paracéntrica del cromosoma X y un reordenamiento BCOR-CCNB3; también se notificaron otros genes que se fusionan con BCOR, como MAML3 y ZC3H7B.[33] Pese a sus similitudes clinicopatológicas al sarcoma de Ewing, estos tumores son diferentes desde el punto de vista biológico por su perfil de expresión y por el análisis de matrices de polimorfismos mononucleotídicos. (Para obtener más información sobre el tratamiento de esta enfermedad, consultar la sección de este sumario sobre Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos BCOR-CCNB3).

Otros sarcomas indiferenciados de células redondas se caracterizan por una fusión CIC-DUX4 producida por t(4;19) o t(10;19) recurrentes, y son los sarcomas indiferenciados de células redondas más comunes sin la fusión EWSR1-FUS.[34] (Para obtener más información sobre el tratamiento de esta enfermedad, consultar la sección de este sumario sobre Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos CIC-DUX4).

En estudios de asociación del genoma completo, se identificaron locus de susceptibilidad para sarcoma de Ewing ubicados en 1p36.22, 10q21 y 15q15.[35-37] Mediante la secuenciación exhaustiva de la región 10q21.3, se identificó un polimorfismo en el gen EGR2 que parece cooperar con el producto de la fusión EWSR1-FLI1 y potencia su actividad, lo que se observa en la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing.[36] El polimorfismo relacionado con el aumento del riesgo se encuentra con una frecuencia mucho más alta en las personas blancas que en las de origen afroamericano o asiático, lo que posiblemente explique la poca frecuencia relativa desde el punto de vista epidemiológico del sarcoma de Ewing en estas últimas poblaciones. Se identificaron tres locus de susceptibilidad nuevos en 6p25.1, 20p11.22 y 20p11.23.[37]

Cuadro 6. Fusiones y translocaciones de EWS y TLS en el sarcoma de Ewing

Miembro de la familia TET	Fusión con un oncogén recíproco similar a ETS	Translocación	Comentario
aEstos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS.
EWS	EWSR1-FLI1	t(11;22)(q24;q12)	Más común; ~85 a 90 % de los casos
	EWSR1-ERG	t(21;22)(q22;q12)	Más común en segundo término; ~10 % de los casos
	EWSR1-ETV1	t(7;22)(p22;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-ETV4	t(17;22)(q12;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-FEV	t(2;22)(q35;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-NFATc2a	t(20;22)(q13;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-POU5F1a	t(6;22)(p21;q12)
	EWSR1-SMARCA5a	t(4;22)(q31;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-ZSGa	t(6;22)(p21;q12)
	EWSR1-SP3a	t(2;22)(q31;q12)	Poco frecuente
TLS (también llamado FUS)	TLS-ERG	t(16;21)(p11;q22)	Poco frecuente
	TLS-FEV	t(2;16)(q35;p11)	Poco frecuente

(Para obtener más información sobre el tratamiento del sarcoma de Ewing, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del sarcoma de Ewing).

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Características genómicas de la histiocitosis de células de Langerhans

En estudios publicados en 1994 se reveló la clonalidad de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) gracias a la identificación de polimorfismos de sitios enzimáticos de restricción específica de la metilación en las regiones del cromosoma X que codifican el receptor androgénico humano, DXS255, PGK y HPRT.[1,2] En análisis de lesiones de enfermedad monosistémica o multisistémica se encontró proliferación de células de HCL a partir de un clon único. El descubrimiento de alteraciones genómicas recurrentes (en especial BRAFV600E) en la HCL (ver más adelante) confirmó la clonalidad de la HCL en niños.

En un principio se notificó que la HCL pulmonar en adultos no era clonal en cerca de 75 % de los casos,[3] pero al analizar las mutaciones en BRAF se encontró que 25 a 50 % de los adultos con HCL exhibían mutaciones BRAFV600E.[3,4] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar se encontró que 50 % exhibía mutaciones BRAFV600E y 40 % exhibía mutaciones en NRAS.[5] El número de mutaciones policlonales y monoclonales es aproximadamente el mismo. No se ha determinado si la clonalidad y las mutaciones en la vía BRAF coinciden en los mismos pacientes, lo que podría indicar una afección reactiva en lugar de una afección neoplásica en la HCL con pulmón del fumador, y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.

Ampliar

El fundamento genómico teórico de la HCL avanzó gracias a un informe de 2010 sobre la detección de una mutación activadora (V600E) en el oncogén BRAF en 35 de 61 casos (57 %).[6] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAFV600E en 50 % o más casos de HCL en niños.[7-9] También se han descrito otras mutaciones en BRAF que producen activación de la señalización.[8,10] Las mutaciones en ARAF son infrecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también llevan a la activación de la vía RAS-MAPK.[11]

La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 8) transmite señales desde un receptor de la superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) de manera que se fosforilan MEK y la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que conduce a una señalización nuclear que afecta el ciclo celular y la regulación de la transcripción. La mutación BRAFV600E produce fosforilación ininterrumpida y, por lo tanto, activación de MEK y ERK en ausencia de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, que se detecta en prácticamente todas las lesiones de HCL.[6,12]

Debido a que la activación de la vía RAS-MAPK se detecta en todos los casos de HCL, aunque no todos los casos exhiben mutaciones en BRAF, se sospecha que hay otras anomalías genómicas en diferentes componentes de la vía. Se identificaron las siguientes alteraciones genómicas:

• La secuenciación del exoma completo en biopsias de HCL con BRAF mutado versus BRAF natural reveló que 7 de 21 muestras con BRAF natural tenían mutaciones en MAP2K1; mientras que ninguna de las muestras con BRAF mutado tenía mutaciones en MAP2K1.[12] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[12]
• En otro estudio se detectaron mutaciones en MAP2K1 exclusivamente en 11 de 22 casos con BRAF natural.[13]
• Se han encontrado deleciones en el marco de lectura de BRAF y fusiones FAM73A-BRAF en el marco de lectura en el grupo de casos negativos para las mutaciones BRAFV600E y en MAP2K1.[14]

Los estudios corroboran la activación generalizada de ERK en la HCL, que en la mayoría de los casos se explica a partir de las mutaciones en BRAF y MAP2K1.[6,12,14] En conjunto, estas mutaciones en la vía de la cinasa MAP representan 90 % de las causas de activación generalizada de ERK en la HCL.[6,12,14]

En una serie de 100 pacientes, se estudió la mutación BRAFV600E en sangre y médula ósea y se obtuvo un resultado positivo para la mutación BRAFV600E en 65 % de los pacientes cuando se usó una técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible.[7] Se identificaron células circulantes que exhibían la mutación BRAFV600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación duplica el riesgo de recaída. En un estudio similar participaron 48 pacientes con HCL y mutación BRAFV600E. Se detectó un alelo de BRAFV600E en el DNA libre circulante en 100 % de los pacientes con HCL multisistémica con compromiso de órgano de riesgo, en 42 % de los pacientes con HCL sin compromiso de órgano de riesgo y en 14 % de los pacientes con HCL monosistémica.[15]

El hallazgo de células madre positivas para CD34 que exhibían la mutación en la médula ósea de pacientes de riesgo alto confirmó el origen de las células dendríticas mieloides de la HCL. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo, la mutación se identificó en células dendríticas mieloides más maduras, lo que indica que el estadio del desarrollo celular en el momento en que aparece la mutación somática es determinante para definir el grado de compromiso de la enfermedad en la HCL. Ahora, la HCL se suele considerar una neoplasia mieloide.

Repercusiones clínicas

Las repercusiones clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:

• La HCL se agrupa con otras entidades pediátricas que tienen mutaciones activadoras en BRAF, entre ellas, algunas afecciones benignas (por ejemplo, nevos benignos) [16] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[17,18] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y en algunos casos se resuelven de manera espontánea. Esta evolución clínica característica quizás sea una manifestación de senescencia inducida por oncogenes.[16,19]
• Las mutaciones BRAFV600E son la diana terapéutica de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, el vemurafenib y el dabrafenib) y de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib y trametinib, o vemurafenib y cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobadas para su uso en adultos con melanoma. El tratamiento del melanoma en adultos usando combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK produjo una mejora significativa de la supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[20,21]

  En informe de casos y en series de casos se ha descrito actividad de los inhibidores de BRAF contra la HCL en adultos [22-26] y niños.[27-31]

  En múltiples informes de casos y en dos series de casos se demostró la eficacia de los inhibidores de BRAF para el tratamiento de la HCL en niños.[27-32] No obstante, es difícil evaluar la función a largo plazo de este tratamiento porque la mayoría de los pacientes recaerán al suspender los inhibidores.

• En pacientes con HCL, se encontraron células circulantes que exhibían una mutación BRAFV600E en 59 % de los pacientes que tenían enfermedad neurodegenerativa en comparación con 15 % de los pacientes que no presentaron enfermedad neurodegenerativa. La detección de células circulantes que exhiben la mutación tiene una sensibilidad de 0,59 y una especificidad de 0,86 para la enfermedad neurodegenerativa. Incluso después del tratamiento, algunos pacientes con HCL y enfermedad neurodegenerativa tienen células circulantes que exhiben la mutación BRAFV600E.[33]
• Es posible que nuevas investigaciones permitan el uso de la detección de la mutación BRAFV600E (o quizás las mutaciones en MAP2K1) en células circulantes como una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la enfermedad de riesgo bajo.[7] Además, en los pacientes que tienen una mutación somática, la persistencia de las células circulantes que exhiben la mutación quizás sea útil como marcador de enfermedad residual.[7]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la HCL, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans).

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Características moleculares del neuroblastoma

Los niños con neuroblastoma se agrupan en subconjuntos con diferentes riesgos previstos de recaída de acuerdo con factores clínicos y marcadores biológicos en el momento del diagnóstico.

• Pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio. Los pacientes clasificados con riesgo bajo o riesgo intermedio tienen un pronóstico favorable; sus tasas de supervivencia son superiores a 95 %. El neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio por lo general se presenta en niños menores de 18 meses. Con frecuencia, estos tumores tienen ganancia de cromosomas enteros y son hiperdiploides cuando se los examina mediante citometría de flujo.[1,2]
• Pacientes con neuroblastoma de riesgo alto. Para los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto el pronóstico es más reservado; sus tasas de supervivencia a largo plazo son menores a 50 %. El neuroblastoma de riesgo alto se presenta por lo general en niños mayores de 18 meses, con frecuencia metastatiza al hueso y en los tumores se suelen detectar anormalidades cromosómicas segmentarias (ganancias o pérdidas) y amplificación del gen MYCN. Cuando se los examina mediante citometría de flujo son casi diploides o casi tetraploides.[1-7] Los tumores de riesgo alto muy pocas veces exhiben mutaciones exónicas (para obtener más información consultar la sección de este sumario sobre Mutaciones exónicas en el neuroblastoma), pero la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de dichas mutaciones. En comparación con los cánceres en adultos, los tumores de neuroblastoma exhiben un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[8]

Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:

• Anomalías cromosómicas segmentarias.
• Amplificaciones del gen MYCN.
• Tasas bajas de mutaciones exónicas; las alteraciones recurrentes más comunes son las mutaciones activadoras en ALK.
• Anomalías genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros.

Anomalías cromosómicas segmentarias

Las anomalías cromosómicas segmentarias se encuentran con mayor frecuencia en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p, estas se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa y se observan en la mayoría de los tumores de neuroblastoma de riesgo alto o en estadio 4.[3-7] En todos los pacientes de neuroblastoma, un mayor número de puntos de rotura de cromosomas (es decir, un número más alto anomalías cromosómicas segmentarias) se correlacionó con lo siguiente:[3-7][Grado de comprobación: 3iiD]

• Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
• Estadio avanzado de la enfermedad.
• Riesgo más alto de recaída.
• Desenlace más precario.

En un estudio de colaboración internacional en 556 pacientes con neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionan con desenlaces sumamente desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en 6 % de los pacientes y una tasa de supervivencia a 10 años de solo 3,4 %; además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en 18 % de los pacientes y una tasa de supervivencia a 10 años de 5,8 %.[9]

En un estudio de niños mayores de 12 meses con neuroblastomas primarios inoperables sin metástasis, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los niños; los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías en cada célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto importante en la supervivencia sin complicaciones (SSC), pero no en la supervivencia general (SG). Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG entre los niños con anomalías cromosómicas segmentarias (67 %) y los niños sin anomalías cromosómicas segmentarias (100 %), con independencia de las características histológicas del tumor.[7]

Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[1,2]

Amplificación del gen MYCN

La amplificación de MYCN se detecta en 16 a 25 % de los tumores de neuroblastoma.[10] Entre los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, 40 a 50 % de los casos exhiben la amplificación de MYCN.[11]

En todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir de forma clara un pronóstico más precario, tanto del tiempo transcurrido hasta la progresión tumoral como de la SG.[1,2] En la cohorte de tumores localizados con amplificación de MYCN, los pacientes con tumores hiperdiploides tienen mejores desenlaces que los pacientes con tumores diploides.[12] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides con amplificación de MYCN o cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan de modo relativamente precario en comparación con los pacientes con tumores hiperdiploides sin amplificación de MYCN.[3]

En un estudio del Children’s Oncology Group sobre el número de copias de MYCN en 4672 pacientes de neuroblastoma, se informaron los siguientes resultados:[13]

• 79 % tenían tumores con MYCN de tipo natural, 3 % tenían tumores con ganancia de MYCN (definida por el incremento doble o cuádruple en la señal de la hibridación fluorescente in situ) y 18 % tenían tumores con amplificación de MYCN.
• Cuando se examinaron las características clínicas o biológicas individuales, el porcentaje de pacientes con características desfavorables fue más bajo en la categoría de MYCN de tipo natural, fue intermedio en la categoría de ganancia de MYCN, y fue más alto en la categoría de amplificación de MYCN (P < 0,0001), excepto en los tumores con la anomalía 11q, en el que las tasas más altas de características desfavorables se presentaron en la categoría con ganancia de MYCN.
• Los pacientes con enfermedad en estadio diferente al 4, y los pacientes con enfermedad sin riesgo alto y ganancia de MYCN tuvieron un aumento significativo en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes con tumores con MYCN de tipo natural.

Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan en cierta medida con la amplificación de MYCN; en un análisis multivariante de regresión logística de 7102 pacientes del estudio del Internacional Neuroblastoma Risk Group (INRG), las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y la ganancia de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario que no se relacionaban con la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q, que es otra característica pronóstica precaria, son casi mutuamente excluyentes con la amplificación de MYCN.[14,15]

En una cohorte de 6223 pacientes de la base de datos del INRG con estado de MYCN conocido, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para la SG relacionada con la amplificación de MYCN fue de 6,3 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,7–7,0; P < 0,001). El mayor efecto pronóstico adverso de la amplificación de MYCN en la SG fue en los pacientes más jóvenes (<18 meses: CRI, 19,6; ≥18 meses: CRI, 3,0). Los pacientes cuyo desenlace se vio más afectado por el estado de MYCN fueron los que presentaban características favorables, incluso una edad menor de 18 meses, índice de mitosis cariorrexis alto y ferritina baja.[16][Grado de comprobación: 3iiiA]

La amplificación intratumoral heterogénea de MYCN (hetMNA) se refiere a la coexistencia de células tumorales con amplificación de MYCN (agrupadas o dispersas) y células tumorales sin amplificación de MYCN. La HetMNA se ha notificado de manera infrecuente, es posible que se presente dentro del tumor, en el tumor y la metástasis al mismo tiempo o de manera temporal durante la evolución de la enfermedad. El grupo de biología de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN) investigó la importancia pronóstica de este subtipo de neuroblastoma. Se analizó el tejido tumoral de 99 pacientes en quienes se identificó hetMNA y que recibieron el diagnóstico entre 1991 y 2015, en ellos se quiso aclarar la importancia pronóstica de los clones con amplificación de MYCN en casos de neuroblastoma negativos para la amplificación de MYCN. Los pacientes menores de 18 años presentaron un pronóstico superior en todos los estadios en comparación con los pacientes más jóvenes. Se estableció una correlación significativa entre los antecedentes genómicos, la frecuencia de la recaída y la supervivencia general. No se presentaron recaídas en los casos que solo presentaban anomalías cromosómicas numéricas. Este estudio indica que los tumores que exhiben hetMNA se deben evaluar teniendo en cuenta los antecedentes genómicos y el cuadro clínico, incluyendo la edad del paciente y el estadio de la enfermedad. Se necesitan más estudios en pacientes menores de 18 meses que exhiben enfermedad localizada con hetMNA.[17]

Mutaciones exónicas en el neuroblastoma

En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tienen una incidencia baja de genes mutados de forma recurrente. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en cerca de 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutación son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[18-24] Como se muestra en la Figura 9, la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.

Ampliar

La mutación exónica en ALK, que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma, es de un receptor tipo tirosina cinasa de la superficie celular que se expresa en grados importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. Las mutaciones de la línea germinal en ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones exónicas activadoras somáticamente adquiridas en ALK también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[23]

La presencia de una mutación en ALK se correlaciona con una supervivencia significativamente más precaria de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto e intermedio. Se examinaron mutaciones en ALK en 1596 muestras diagnósticas de neuroblastoma y se observaron los siguientes resultados:[23]

• Las mutaciones en ALK en el dominio de tirosina cinasa se presentaron en 8 % de las muestras —en 3 puntos de gran actividad y en 13 sitios menos activos—, y se correlacionaron significativamente con una supervivencia más precaria en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto y riesgo intermedio.
• Se encontraron mutaciones en ALK en 10,9 % de los tumores con amplificación de MYCN en comparación con 7,2 % de los tumores sin amplificación de MYCN.
• La frecuencia más alta de las mutaciones en ALK (11 %) se presentó en los pacientes de más de 10 años de edad.
• La frecuencia de anomalías en ALK fue de 14 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, de 6 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y de 8 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.
• En el grupo de riesgo alto se incluyeron tumores con anomalías en ALK, es decir, coamplificación de ALK y MYCN, que quizás también produzcan la activación de ALK.

En un estudio donde se compararon los datos genómicos de neuroblastomas de diagnóstico primario que se originaron en la glándula suprarrenal (n = 646) con los de neuroblastomas originados en los ganglios simpáticos torácicos (n = 118), 16 % de los tumores torácicos albergaban mutaciones en ALK.[25]

Los inhibidores micromoleculares de la cinasa ALK, como el crizotinib (añadido a la terapia convencional), se están probando en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto de diagnóstico reciente y activación de ALK (COG ANBL1531).[23]

Evolución genómica de las mutaciones exónicas

Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras de tumores de neuroblastoma de diagnóstico y recaída emparejadas con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[26] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras de diagnóstico y recaída emparejadas.[27] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras de recaída en comparación con las muestras de diagnóstico; lo anterior se confirmó en un estudio de muestras tumorales de neuroblastoma enviadas a secuenciación de última generación.[28]

• En el primer estudio se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en tumores en el momento de la recaída en comparación con tumores del mismo paciente en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes involucrados en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[26]

  Asimismo, 3 muestras de recaída exhibieron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía: las anomalías en esta vía se detectaron en 18 de 23 muestras de recaída (78 %). Se encontraron anomalías en ALK (n = 10), NF1 (n = 2) y una en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Como incluso con una secuenciación extensa, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de las mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.

• En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK ni en el momento del diagnóstico ni en el de recaída, pero se observaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el supuesto gen supresor tumoral del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[27]

En un estudio de secuenciación exhaustiva, 276 muestras de neuroblastoma (pertenecientes a pacientes en todos los estadios y todas las edades en el momento del diagnóstico), que se sometieron a secuenciación exhaustiva (33 000X) de solo 2 puntos calientes mutacionales de amplificación de ALK, exhibieron 4,8 % de mutaciones clonales y 5 % de mutaciones subclonales adicionales; esto sugiere que las mutaciones subclonales del gen ALK son comunes.[29] En consecuencia, la secuenciación exhaustiva permite revelar la presencia de mutaciones de subpoblaciones diminutas de células tumorales de neuroblastoma que es posible que logren sobrevivir durante el tratamiento y proliferar para provocar una recaída.

Alteraciones genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros

El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada división celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de replicarse de una célula. Los tumores de neuroblastoma de riesgo bajo exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos anormales para el alargamiento de los telómeros en tumores de neuroblastoma de riesgo alto.[18,19,30] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:

• Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en casi 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y las mutaciones en ATRX.[18,19] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores.
• Otro mecanismo que promueve la sobreexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[31] que se relaciona con cerca de 40 a 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto.
• La mutación o deleción en ATRX se encuentra en 10 a 20 % de los tumores de neuroblastoma de riesgo alto, casi exclusivamente en niños mayores,[20] y se relaciona con el alargamiento de los telómeros por un mecanismo diferente, denominado alargamiento alternativo de los telómeros.[20,30]

Factores biológicos adicionales relacionados con el pronóstico

Expresión de MYC y MYCN

Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en un subconjunto restringido de 357 tumores de neuroblastoma indiferenciado o pobremente diferenciado, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[32] De ellos, 68 tumores (19 %) exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 (10,9 %) exhibían expresión alta de MYC y eran mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN; en los tumores con expresión de MYC, no se observaron amplificaciones de los genes MYC o MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias.[32]

• Los pacientes con tumores con características histológicas favorables sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 ± 3,2 %).
• Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o pobremente diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años de 63,1 (± 13,6 %) y una tasa de SG a 3 años de 83,5 (± 9,4 %).
• Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron de 48,1 (± 11,5 %), 46,2 (± 12 %) y 43,4 (± 23,1 %), respectivamente; las tasas de SG fueron de 65,8 (± 11,1 %), 63,2 (± 12,1 %) y 63,5 (± 19,2 %), respectivamente.
• Además, cuando se sometió a un análisis multivariante la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN con otros factores pronósticos, incluso la amplificación génica MYC/MYCN, la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN fue independiente de otros marcadores pronósticos.

Cinasas receptoras de neurotrofina

La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve la proliferación y la supervivencia celular del neuroblastoma.[33]

Inhibición del sistema inmunitario

Para tratar el neuroblastoma, es frecuente el uso de los anticuerpos anti-GD2 junto con la modulación del sistema inmunitario a fin de mejorar la actividad antineoplásica del anticuerpo. La eficacia clínica de uno de estos anticuerpos condujo a que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobara el dinutuximab. Es posible que la respuesta del paciente a la inmunoterapia obedezca en parte a una variación del funcionamiento inmunitario en los pacientes. Un anticuerpo anti-GD2, llamado 3F8, de uso exclusivo para el tratamiento del neuroblastoma en una institución, emplea linfocitos citolíticos naturales para destruir las células de neuroblastoma. Sin embargo, es posible inhibir los linfocitos citolíticos naturales mediante la interacción de antígenos HLA y los subtipos de receptores de inmunoglobulina de los linfocitos citolíticos naturales (KIR).[34,35] Este hallazgo se confirmó y se amplió mediante un análisis de desenlaces de pacientes del estudio nacional aleatorizado COG-ANBL0032 (NCT00026312) tratados con dinutuximab (un anticuerpo anti-GD2) combinado con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos e interleucina 2. En el estudio, se encontró que ciertos genotipos del ligando KIR/KIR se relacionaban con mejores desenlaces en pacientes tratados con inmunoterapia.[36][Grado de comprobación: 1A] La presencia de ligandos inhibitorios KIR/KIR se vinculó con una disminución del efecto de la inmunoterapia. Por lo tanto, los genes del sistema inmunitario del paciente ayudan a determinar la respuesta del neuroblastoma a la inmunoterapia. Son necesarios más estudios para determinar si esta forma de genotipificación del sistema inmunitario puede guiar la selección de pacientes para recibir ciertos tipos de inmunoterapias.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del neuroblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).

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(Para obtener más información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del retinoblastoma).

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Tumor de Wilms

Características moleculares del tumor de Wilms

El tumor de Wilms a veces surge durante la embriogénesis en el contexto de un riñón que, es por lo demás, normal desde el punto de vista genómico. En otras ocasiones, surge de lesiones precursoras genéticas somáticas no germinales presentes en un tejido renal con características histológicas y funcionales normales. La hipermetilación de H19, un componente conocido de un subconjunto de tumores de Wilms, es una anomalía genética muy común que se encuentra en estas áreas de lesiones precursoras de apariencia normal.[1]

En un estudio, se realizó la secuenciación del genoma completo, y se analizó la expresión de mRNA y miRNA, el número de copias de DNA y la metilación de 117 tumores de Wilms seguido de secuenciación dirigida de 651 tumores de Wilms.[2] Se seleccionaron los tumores con características histológicas favorables (HF) que habían recaído o los que presentaban anaplasia difusa. En el estudio se observó lo siguiente:[2]

• Los tumores de Wilms se suelen presentar como consecuencia de más de un episodio genético.
• Los tumores de Wilms exhiben diferencias en los patrones de expresión génica y de metilación con anomalías genéticas diferentes.
• Los tumores de Wilms tienen un gran número de genes candidatos oncoiniciadores que, en su mayoría, están mutados en menos de 5 % de los tumores de Wilms.
• Los tumores de Wilms exhiben mutaciones recurrentes en genes con funciones comunes; la mayoría de ellos participan en el desarrollo renal temprano o en la regulación epigenética (por ejemplo, modificaciones de la cromatina, elongación transcripcional y miRNA).

Cerca de un tercio de los casos de tumor de Wilms tiene mutaciones en WT1, CTNNB1 o WTX.[3,4] Otro subgrupo de casos de tumor de Wilms derivan de mutaciones en los genes procesadores del miRNA (miRNAPG), como DROSHA, DGCR8, DICER1 y XPO5.[5-8] Otros genes fundamentales para el desarrollo renal temprano que presentan mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms son: SIX1 y SIX2 (factores de transcripción que cumplen funciones importantes en el desarrollo renal temprano),[5,6] EP300, CREBBP y MYCN.[2] Al parecer, entre 30 y 50 % de las mutaciones en los tumores de Wilms afectan el proceso de elongación transcripcional durante el desarrollo renal e incluyen los genes MLLT1, BCOR, MAP3K4, BRD7 y HDAC4.[2] El tumor de Wilms anaplásico se caracteriza por tener mutaciones en TP53.

Se observan tasas altas de tumor de Wilms en pacientes con una variedad de trastornos genéticos, como el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental), el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la hemihipertrofia, el síndrome de Denys-Drash y el síndrome de Perlman.[9] Se observaron otras causas genéticas en casos de tumor de Wilms familiar, como las mutaciones de la línea germinal en REST y CTR9.[10,11]

A continuación, se resumen las características genómicas y genéticas del tumor de Wilms.

Gen WT1

El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). El WT1 es un factor de transcripción que es necesario para el desarrollo genitourinario normal y es fundamental para la diferenciación del blastema renal.[12] En 10 a 20 % de los casos de tumor de Wilms esporádico se observan mutaciones en WT1.[3,12,13]

El tumor de Wilms con mutación en WT1 se caracteriza por lo siguiente:

• A menudo presenta activación de la vía WNT por mutaciones activadoras en el gen CTNNB1.[13-15]
• Frecuentemente se observa la pérdida de heterocigosis (LOH) en 11p15, debido a que la disomía monoparental paterna en el cromosoma 11 representa un mecanismo común mediante el que se pierde el alelo normal de WT1 remanente.[13,16]
• Los restos nefrógenos son focos benignos de células renales embrionarias que persisten de manera anormal en el periodo posnatal. Se encuentran restos nefrógenos intralobulares en casi 20 % de los casos de tumor de Wilms. Estos restos se observan con una frecuencia más alta en los casos de síndromes genéticos con mutaciones en WT1, como los síndromes WAGR y de Denys-Drash.[17] También se observan restos nefrógenos intralobulares en casos con mutaciones esporádicas en WT1 y MLLT1.[18,19]
• Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son infrecuentes (2–4 %) en el tumor de Wilms que no está relacionado con un síndrome.[20,21]
• En un estudio de 56 pacientes que no recibieron quimioterapia, las mutaciones en WT1 y la LOH de 11p15 se relacionaron con recidiva en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo.[22] Es necesario validar estos hallazgos con el fin de proporcionar biomarcadores para estratificar a los pacientes en el futuro.

Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son más comunes en los niños con tumor de Wilms y uno de los síndromes siguientes:

• Síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash [23] o síndrome de Frasier.[24]
• Anomalías genitourinarias, incluso hipospadias y criptorquidia.
• Tumor de Wilms bilateral.
• Tumor de Wilms unilateral con restos nefrógenos en el riñón contralateral.
• Diferenciación estromal y rabdomiomatosa.

Afecciones sindrómicas con mutaciones de la línea germinal en WT1, como el síndrome WAGR, el síndrome de Denys-Drash [23] y el síndrome de Frasier.[24]

• Síndrome WAGR. Los niños con síndrome WAGR tienen un riesgo elevado (cerca de 50 %) de presentar tumor de Wilms.[25] El síndrome WAGR resulta de deleciones en el cromosoma 11p13, que contiene un conjunto de genes continuos como los genes WT1 y PAX6.

  Las mutaciones inactivadoras o las deleciones en el gen PAX6 producen aniridia, mientras que la deleción de WT1 produce un aumento en el riesgo de tumor de Wilms. La pérdida del gen LMO2 se relacionó con una presentación más frecuente del tumor de Wilms en pacientes con aniridia congénita y deleciones en la región de WAGR.[26][Grado de comprobación: 3iii] La aniridia esporádica sin deleción de WT1 no se relaciona con aumento del riesgo de tumor de Wilms. En consecuencia, los niños con aniridia familiar, que a menudo se presenta en muchas generaciones, pero sin anomalías renales, tienen un gen WT1 normal que no acarrea un aumento de riesgo de tumor de Wilms.[27,28]

  El tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR se caracteriza por un exceso de enfermedad bilateral, restos nefrógenos intralobulares, una edad temprana en el momento del diagnóstico y un tipo histológico de predominio estromal en tumores con HF.[29] Es posible que el retraso mental en el síndrome WAGR sea secundario a la deleción de otros genes, como SLC1A2 o BDNF.[30]

Las mutaciones puntuales de la línea germinal en WT1 producen síndromes genéticos que se caracterizan por nefropatía, trastorno del desarrollo sexual 46XY y riesgos variables de tumor de Wilms.[31,32]

• Síndromes de Denys-Drash y de Frasier. El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por un síndrome nefrótico causado por esclerosis mesangial difusa, pseudohermafroditismo XY y aumento de riesgo de tumor de Wilms (>90 %). El síndrome de Frasier se caracteriza por nefropatía progresiva causada por glomeruloesclerosis segmentaria focal, gonadoblastoma y pseudohermafroditismo XY.

  En el síndrome de Denys-Drash las mutaciones en WT1 por lo general son mutaciones de un aminoácido en los exones 8 y 9, que codifican la región de unión al DNA de WT1.[23] Por el contrario, en el síndrome de Frasier las mutaciones en WT1 típicamente ocurren en el intrón 9 en el sitio KTS, y crean una variante de empalme alternativo, de ese modo evitan la producción de la isoforma WT1 +KTS, que suele ser más abundante.[33]

En los estudios en los que se evalúan las correlaciones genotípicas o fenotípicas de las mutaciones en WT1, se observó que el riesgo de tumor de Wilms es más alto por mutaciones interruptoras (14 de 17 casos, 82 %) y más bajo por mutaciones de aminoácido (27 de 67 casos, 42 %). El riesgo es más bajo por las mutaciones del sitio de empalme KTS (1 de 27 casos, 4 %).[31,32] El tumor de Wilms bilateral fue más común en los casos con mutaciones interruptoras en WT1 (9 de 14 casos) que en los casos con mutaciones de aminoácido en WT1 (3 de 27 casos).[31,32] En estos estudios genómicos se corroboran los cálculos previos de riesgo elevado de tumor de Wilms en niños con síndrome de Denys-Drash y de riesgo bajo de tumor de Wilms en niños con síndrome de Frasier.

Los efectos tardíos relacionados con el síndrome WAGR y el tumor de Wilms son los siguientes:

• Los niños con síndrome WAGR y otras mutaciones de la línea germinal en WT1 se someten a vigilancia durante toda la vida porque tienen un riesgo alto de hipertensión, nefropatía e insuficiencia renal.[34]
• Los pacientes con tumor Wilms y aniridia, sin anomalías genitourinarias, tienen un riesgo más bajo, pero se someten a vigilancia de nefropatía o insuficiencia renal.[35]
• Los niños con tumor de Wilms y cualquier anomalía genitourinaria también tienen un riesgo alto de insuficiencia renal tardía y se someten a vigilancia. Las características relacionadas con mutaciones de línea germinal en WT1 que aumentan el riesgo de insuficiencia renal son las siguientes:[34]
  • Tipo histológico de predominio estromal.
  • Enfermedad bilateral.
  • Restos nefrógenos intralobulares.
  • Tumor de Wilms diagnosticado antes de los 2 años.

(Para obtener más información sobre los efectos tardíos relacionados con el tumor de Wilms, consultar la sección Efectos tardíos posteriores al tratamiento del tumor de Wilms en el sumario del PDQ sobre Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Gen CTNNB1

CTNNB1 es el gen mutado con más frecuencia en el tumor de Wilms; se notifica en 15 % de los pacientes con este tumor.[2,4,13,15,36] Estas mutaciones en CTNNB1 activan la vía WNT, que cumple una función destacada en el desarrollo renal.[37] Las mutaciones en CTNNB1 por lo común se presentan junto con mutaciones en WT1, y la mayoría de los casos de tumor de Wilms que tienen mutaciones en WT1 simultáneamente presentan mutaciones en CTNNB1.[13,15,36] La activación de la catenina β en presencia de una proteína WT1 intacta no parece ser suficiente para promover la oncogénesis, porque las mutaciones en CTNNB1 son poco frecuentes en ausencia de una mutación en WT1 o WTX, excepto cuando se relacionan con una mutación en MLLT1.[4,38] Las mutaciones en CTNNB1 parecen ser episodios tardíos en el curso de la formación del tumor de Wilms porque se encuentran en los tumores, pero no en los restos nefrógenos.[18]

Gen WTX en el cromosoma X

El gen WTX, que también se llama AMER1, está ubicado en el cromosoma X en Xq11.1; dicho gen está alterado en 15 a 20 % de los casos de tumor de Wilms.[3,4,13,39,40] Las mutaciones de la línea germinal en WTX producen una displasia ósea esclerosante vinculada con el cromosoma X: la osteopatía estriada congénita con esclerosis craneal (MIM300373).[41] Las personas con osteopatía estriada congénita no están predispuestas a presentar tumores, a pesar de tener mutaciones de la línea germinal en WTX.[41] Parece que la proteína WTX participa en la degradación de la catenina β y en la distribución intracelular de la proteína APC.[38,42] Las alteraciones más comunes en el gen WTX son las deleciones que afectan una parte del gen WTX o el gen completo; son menos comunes las mutaciones puntuales deletéreas.[3,13,39] La mayoría de los casos de tumor de Wilms con alteraciones en WTX presentan anormalidades epigenéticas en 11p15.[13]

Las alteraciones de WTX se distribuyen por igual entre hombres y mujeres; la inactivación de WTX no tiene un efecto aparente en el cuadro clínico o el pronóstico.[3]

Regiones agrupadas de impronta en el cromosoma 11p15 (WT2) y síndrome de Beckwith-Wiedemann

Otro locus de tumor de Wilms, el WT2, traza una región agrupada de impronta (ICR) en el cromosoma 11p15.5 que cuando presenta una mutación de la línea germinal produce el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor de 3 % de los niños con tumor de Wilms tiene cambios epigenéticos o genéticos de la línea germinal en el locus regulador del crecimiento 11p15.5, pero no presentan manifestaciones clínicas de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann, estos niños tienen una incidencia aumentada de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[30]

Cerca de una quinta parte de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann y tumor de Wilms exhibe enfermedad bilateral y también se observa enfermedad bilateral metacrónica.[27,43,44] En el National Wilms Tumor Study (NWTS) se notificó que la prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann es de cerca de 1 % en los niños con tumor de Wilms.[44,45]

Casi 80 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen una alteración molecular en el dominio 11p15.[46] Se han identificado varios mecanismos moleculares subyacentes al síndrome de Beckwith-Wiedemann. Algunas de estas anomalías son genéticas (mutaciones de la línea germinal del alelo materno de CDKN1C, isodisomía monoparental paterna de 11p15, o duplicación de parte del dominio 11p15), pero es más común que sean epigenéticas (pérdida de metilación del ICR2/KvDMR1 materno o ganancia de metilación del ICR1 materno).[30,47]

Se han identificado varios genes candidatos en el locus de WT2 que componen los dos dominios de impronta independientes, IGF2/H19 y KIP2/LIT1.[47] La LOH, que afecta de manera exclusiva el cromosoma materno, produce un aumento regulado de los genes paternos activos y silenciamiento de los genes maternos activos. También se ha observado frecuentemente un cambio o pérdida de la impronta para genes (cambio en el estado de metilación) en esta región, lo que produce las mismas anomalías funcionales.[30,46,47]

Se demostró una relación entre el epigenotipo y el fenotipo en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, con una tasa diferente de cáncer en este síndrome de acuerdo con el tipo de alteración de la región 11p15.[48]

Hay cuatro subtipos moleculares principales de síndrome de Beckwith-Wiedemann que se caracterizan por correlaciones específicas de genotipo-fenotipo:

1. Ganancia de metilación en ICR1 (ICR1-GoM). La ICR1-GoM telomérica causa entre 5 y 10 % de los casos; esta alteración produce expresión bialélica del gen IGF2 (que por lo general se expresa solo a partir del alelo paterno) y disminuye la expresión del gen oncosupresor H19. La incidencia de tumor de Wilms es de 22,8 %.[49]
2. Pérdida de metilación en ICR2 (ICR2-LoM). La ICR2-LoM causa 50 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann; esta alteración produce disminución en la expresión del gen CDKN1C que por lo general se expresa solo a partir del cromosoma materno. La incidencia de tumor es muy baja (2,5 %).[49]
3. Disomía uniparental (UPD). Se observa una expresión alterada de ambos complejos génicos de impronta en la UPD mosaica del cromosoma 11p15.5, que da cuenta de 20 a 25 % de los casos. La incidencia de tumor de Wilms es de 6,2 %, seguido de hepatoblastoma (4,7 %) y carcinoma suprarrenal (1,5 %).[49] Los reordenamientos cromosómicos que afectan la región 11p15 causan menos de 1 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann.
4. Mutaciones en CDKN1C. Las mutaciones heredadas por línea materna que producen pérdida de la función de CDKN1C dan cuenta de casi 5 % de los casos. Este tipo se vincula con una incidencia de neuroblastoma de 4,3 %.[49]

Se notificaron otros tumores como neuroblastomas o hepatoblastomas en pacientes con isodisomía paterna de 11p15.[50-52] En los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo relativo de hepatoblastoma es 2280 veces mayor que el de la población general.[44]

La pérdida de impronta o la metilación génica es poco frecuente en otros locus, lo que respalda la especificidad de la pérdida de la impronta en 11p15.5.[53] Resulta interesante que el tumor de Wilms en niños asiáticos, donde la incidencia es más baja que en niños europeos, no se relacione con restos nefrógenos ni con pérdida de impronta en IGF2.[54]

Otras alteraciones génicas o cromosómicas

Otras alteraciones génicas y cromosómicas que afectan la patogenia y las características biológicas del tumor de Wilms son las siguientes:

• 1q. La ganancia del cromosoma 1q se relaciona con un desenlace más precario y es el factor individual más poderoso para la predicción del desenlace. En presencia de una ganancia de 1q, las pérdidas de 1p y 16q pierden su importancia.[55,56] La ganancia del cromosoma 1q es una de las anomalías citogenéticas más comunes en el tumor de Wilms y se observa en cerca de 30 % de los tumores.

  En un análisis de tumores de Wilms con HF de 1114 pacientes del ensayo NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611), se encontró que 28 % de los tumores exhibían ganancia de 1q.[55]

  • La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 8 años fue de 77 % en los pacientes con ganancia de 1q y de 90 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). En cada estadio de enfermedad, la ganancia de 1q se relacionó con una SSC más corta.
  • La tasa de supervivencia general (SG) a 8 años fue de 88 % en quienes tenían ganancia de 1q y de 96 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). La SG fue significativamente más corta en los casos con enfermedad en estadio I (P < 0,0015) y estadio IV (P = 0,011).
• 16q y 1p. En los cromosomas 16q y 1p hay otros genes supresores de tumores o facilitadores de la progresión tumoral, como lo muestra la LOH de estas regiones en 17 y 11 % de los casos de tumor de Wilms, respectivamente.[57]
  • En estudios grandes del NWTS, los pacientes con pérdida en estos locus específicos al tumor presentaron tasas de supervivencia sin recaída y SG significativamente más cortas. En el estudio actual del Children's Oncology Group (COG), se utiliza la pérdida combinada de 1p y 16q para seleccionar a pacientes de tumor de Wilms con HF y administrarles un tratamiento más intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido de más de 400 pacientes, no se encontró ninguna relación significativa entre la deleción de 1p y un pronóstico adverso; pero un pronóstico adverso se relacionó con LOH de 16q.[58]
  • En un estudio italiano de 125 pacientes, se administró un tratamiento muy similar al del estudio del COG y se encontró un pronóstico significativamente más adverso en aquellos con deleciones de 1p, pero no de 16q.[59]

  Es posible que estos resultados contradictorios se expliquen por la mayor importancia pronóstica asignada a la ganancia de 1q descrita antes. La importancia como marcador independiente de pronóstico de la LOH de 16q y 1p desaparece cuando hay una ganancia de 1q. No obstante, cuando no hay ganancia de 1q, la LOH de 16q y 1p conserva su repercusión como factor de pronóstico adverso.[55] La LOH de 16q y 1p parece obedecer a fenómenos cromosómicos complejos que conducen a una LOH o ganancia de 1q. Al parecer, el cambio en 1q es el fenómeno genético oncógeno relevante.[60]

• miRNAPG. Se observaron mutaciones de determinados miRNAPG en cerca de 20 % de los casos de tumor de Wilms y, según parece, perpetúan el estado del progenitor.[2,5-8] Los productos de estos genes dirigen la maduración de los miRNA desde los transcritos iniciales de pri-miRNA hasta los miRNA funcionales citoplasmáticos (consultar la Figura 10).[61] El miRNAPG que más frecuentemente está mutado es el gen DROSHA, que sufre una mutación recurrente (E1147K) que afecta un residuo de enlace metálico en el dominio IIIb de la RNasa, y que representa cerca del 80 % de los tumores con mutaciones en DROSHA. Otros miRNAPG que se encuentran mutados en el tumor de Wilms son: DGCR8, DICER1, TARBP2, DIS3L2 y XPO5. Por lo general, estas mutaciones son mutuamente excluyentes, y parecen ser nocivas y alterar la expresión de los miRNA oncosupresores. Un sesgo sexual llamativo se observó en las mutaciones en DGCR8 (ubicadas en el cromosoma 22q11): 38 de 43 casos (88 %) surgieron en niñas.[5,6]

  Se observan mutaciones de la línea germinal de los miRNAPG en DICER1 y DIS3L2; las primeras mutaciones causan el síndrome DICER1 y las segundas mutaciones producen el síndrome de Perlman.

  • Por lo general, el síndrome DICER1 se produce por mutaciones interruptoras hereditarias en DICER1 y se forman tumores después de que se adquiere una mutación de aminoácido en un dominio del alelo restante de DICER1 (el dominio IIIb de la RNasa) responsable del procesamiento de los miRNA derivados de los brazos 5p de los pre-miRNA.[62] Los tumores relacionados con el síndrome DICER1 son el blastoma pleuropulmonar, el nefroma quístico, los tumores estromales de ovario y cordón espermático, el bocio multinodular y el rabdomiosarcoma embrionario.[62] El tumor de Wilms es una manifestación infrecuente del síndrome DICER1. En un estudio de tres familias con síndrome DICER1 que incluían niños con tumor de Wilms, se encontró que dos de los casos de este tumor exhibían la mutación secundaria típica en DICER1 en el dominio IIIb de la RNasa.[63] En otro estudio, se encontraron mutaciones en DICER1 en 2 de 48 familias con tumor de Wilms familiar.[64] En extensos estudios de secuenciación de cohortes de casos de tumor de Wilms también se observaron casos ocasionales de mutaciones en DICER1.[6,7]
  • El síndrome de Perlman es un trastorno de sobrecrecimiento muy poco frecuente producido por mutaciones en DIS3L2, cuya función es codificar la ribonucleasa responsable de degradar el pre-let-7 miRNA.[65,66] El pronóstico del síndrome de Perlman es precario, con una tasa de mortalidad neonatal alta. En una investigación de casos publicados de síndrome de Perlman (N = 28) de lactantes que sobrevivieron el periodo neonatal, se encontró que casi dos tercios presentaron tumor de Wilms y todos padecieron de retraso del desarrollo. Las manifestaciones frecuentes son macrosomía fetal, ascitis y polihidramnios.[67]

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• SIX1 y SIX2. Los genes SIX1 y SIX2 codifican factores de transcripción muy homólogos que cumplen una función básica en el desarrollo renal temprano y que se expresan en el mesénquima metanéfrico en donde controlan la población mesenquimatosa progenitora. En el tumor de Wilms, la frecuencia de las mutaciones en SIX1 es 3 a 4 %, y la frecuencia de las mutaciones en SIX2 es de 1 a 3 %.[5,6] Prácticamente todas las mutaciones en SIX1 y SIX2 se ubican en el exón 1, lo que produce una mutación de glutamina a arginina en la posición 177. Las mutaciones en WT1, WTX y CTNNB1 son infrecuentes en los casos con mutaciones en SIX1/SIX2 o de los miRNAPG. Por el contrario, las mutaciones en SIX1/SIX2 y en los miRNAPG tienden a presentarse juntas. En las muestras de tumor de Wilms sin tratamiento de quimioterapia previo, las mutaciones SIX1 y SIX2 se relacionan con el subtipo blastémico de riesgo alto y con la presencia de blastema indiferenciado.[5,6]
• MLLT1. Cerca de 4 % de los casos de tumor de Wilms tienen mutaciones en el altamente conservado dominio YEATS en MLLT1 (ENL), un gen involucrado en la elongación transcripcional producida por la RNA–polimerasa II durante el desarrollo temprano.[19] Las proteínas MLLT1 mutadas exhiben una alteración en la unión a los extremos de la histona acetilada. Los pacientes con tumores que contienen mutaciones en MLLT1 y que están presentes desde edades tempranas tienen una prevalencia alta de restos nefrógenos intralobulares precursores, lo que sustenta un modelo en el que se presentan mutaciones activadoras en MLLT1 durante el desarrollo renal temprano que producen tumor de Wilms.
• TP53 (gen supresor de tumores). La mayor parte de los casos de tumor de Wilms anaplásico exhiben mutaciones en el gen supresor de tumores TP53.[68-70] El gen TP53 puede ser útil como marcador de pronóstico desfavorable.[68,69]

  En un estudio prospectivo de 118 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso inscritos en el ensayo NWTS-5, se demostró que 57 pacientes (48 %) tenían mutaciones en TP53, 13 pacientes (11 %) tenían pérdida segmentaria del número de copias en TP53 sin mutación y 48 pacientes (41 %) carecían de ambas anomalías (TP53 de tipo natural [wtTP53]). Todas las mutaciones en TP53 se detectaron mediante secuenciación sola. Los pacientes con enfermedad en estadio III o estadio IV con wtTP53 tuvieron tasas de recaída y mortalidad significativamente más bajas que los pacientes con anomalías en TP53 (P = 0,00006 y P = 0,00007, respectivamente). No hubo un efecto del estado de TP53 en los pacientes con tumores en estadio I o estadio II. En un análisis detallado de un subconjunto de 39 pacientes de tumor de Wilms anaplásico difuso, se observó que 7 pacientes (18 %) albergaban wtTP53. En estos tumores wtTP53 se demostró la expresión génica de la activación de la vía p53. En una revisión retrospectiva patológica de tumores con wtTP53 se observó ausencia de anaplasia o volumen bajo de anaplasia en 6 de 7 tumores. Estos datos apoyan la función básica de la pérdida de TP53 en la presentación de anaplasia en el tumor de Wilms, así como su influencia clínica significativa en pacientes con enfermedad anaplásica residual después de la cirugía.[71]

• FBXW7. Se identificó que el gen FBXW7, un componente de la ligasa de ubicuitina, presenta tasas bajas de mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms. Las mutaciones en este gen se relacionaron con características histológicas tumorales de tipo epitelial.[72]
• Síndrome de microdeleción de 9q22.3. Los pacientes con síndrome de microdeleción en 9q22.3 tienen riesgo elevado de tumor de Wilms.[73,74] La región cromosómica con deleción de la línea germinal abarca el gen PTCH1, que presenta mutación en el síndrome de Gorlin (síndrome del carcinoma nevoide basocelular relacionado con el osteosarcoma). El síndrome de microdeleción en 9q22.3 se caracteriza por las manifestaciones clínicas del síndrome de Gorlin, así como por un retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, craneosinostosis metópica, hidrocefalia obstructiva, macrosomía prenatal y posnatal, y convulsiones.[73] Se informó sobre 5 pacientes que presentaban tumor de Wilms en el marco de una microdeleción constitucional en 9q22.3.[74-76]
• MYCN. Se observó una ganancia del número de copias de MYCN en cerca de 13 % de los casos de tumor de Wilms; esta fue más común en los casos anaplásicos (7 de 23 casos, 30 %) que en los casos sin anaplasia (11,2 %).[77] Se identificaron mutaciones activadoras en el codón 44 (p.P44L) en alrededor de 4 % de los casos de tumor de Wilms.[77] Se informó sobre ganancias en la línea germinal del número de copias de MYCN en casos de tumor de Wilms bilateral; también se observaron duplicaciones de la línea germinal en MYCN en un niño con nefroblastomatosis perinatal bilateral y antecedentes familiares de nefroblastoma.[78]
• CTR9. En 4 de 36 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar se encontraron mutaciones inactivadoras de la línea germinal en CTR9.[11,79] El gen CTR9, ubicado en el cromosoma 11p15.3, es un componente clave del complejo del factor relacionado con la polimerasa tipo 1 (PAF1c), que tiene múltiples funciones en la regulación de la RNA–polimerasa II y participa en la organogénesis embrionaria y la conservación de la pluripotencia de las células embrionarias.
• REST. Se encontraron mutaciones de línea germinal inactivadoras en REST (codificador del factor de transcripción de silenciamiento RE1) en cuatro árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar.[10] El REST es un represor de la transcripción que actúa en la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. La mayoría de las mutaciones en REST se agrupan en la porción de REST que codifica el dominio de unión al DNA; en el análisis funcional se observó que esas mutaciones afectan la represión transcripcional de REST. Cuando se sometieron a detección de mutaciones en REST, 9 de 519 personas con tumor de Wilms sin antecedentes familiares de la enfermedad presentaban la mutación; algunos progenitores de estos pacientes también la presentaban.[10] Estas observaciones permiten indicar que REST es un gen que predispone al tumor de Wilms y que se relaciona con cerca de 2 % de estos tumores.

En la Figura 11 se resume el panorama genómico de una cohorte de pacientes con tumor de Wilms seleccionados porque presentaron recidiva pese a tener HF.[19] Los 75 casos de tumor de Wilms con HF se agruparon en un análisis sin supervisión de la expresión génica; esto produjo 6 conglomerados. De los tumores para los que se contaba con los datos de la expresión génica, 5 de 6 tumores tenían una mutación en MLLT1 y se ubicaron en el conglomerado 3, y 2 tumores presentaron simultáneamente mutaciones en CTNNB1. Este conglomerado también incluyó 4 tumores con mutaciones o deleciones segmentarias pequeñas en WT1, que también tenían una mutación en CTNNB1 o una mutación o deleción segmentaria pequeña en WTX. También abarcó un número considerable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con mutaciones en MLLT1). Los casos con mutaciones en los miRNAPG estaban en el mismo conglomerado y eran mutuamente excluyentes en los casos con mutaciones en MLLT1 y WT1/WTX/CTNNB1.

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(Para obtener más información sobre el tratamiento del carcinoma de células renales, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

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115. Kao YC, Sung YS, Zhang L, et al.: Recurrent BCOR Internal Tandem Duplication and YWHAE-NUTM2B Fusions in Soft Tissue Undifferentiated Round Cell Sarcoma of Infancy: Overlapping Genetic Features With Clear Cell Sarcoma of Kidney. Am J Surg Pathol 40 (8): 1009-20, 2016. [PUBMED Abstract]
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(Para obtener más información sobre las características genómicas del melanoma infantil, consultar la sección Características moleculares del sumario del PDQ Tratamiento del melanoma infantil).

(Para obtener más información sobre el tratamiento del melanoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma infantil).

(Para obtener más información sobre las características genómicas del cáncer de tiroides infantil, consultar la sección Características moleculares del sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de tiroides infantil).

(Para obtener más información sobre el tratamiento del cáncer de tiroides infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de tiroides infantil).

(Para obtener más información sobre las características genómicas de los síndromes de NEM infantiles, consultar la sección Cuadro clínico inicial, evaluación diagnóstica y características moleculares del sumario del PDQ Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles).

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los síndromes de NEM infantiles, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles).

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Leucemias

La subsección sobre Leucemia mieloide aguda fue objeto de revisión integral.

La subsección sobre Leucemia mielomonocítica juvenil fue objeto de revisión integral.

La subsección sobre Síndromes mielodisplásicos fue objeto de revisión integral.

Tumores del sistema nervioso central

Se añadió Neurofibromatosis de tipo 1 como nueva subsección en la sección sobre Astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos.

Se añadió texto a la subsección sobre Astrocitomas anaplásicos y glioblastoma para indicar que las tasas de extirpación quirúrgica fueron más altas para los pacientes con tumores de grado alto porque muchos de los tumores de grado bajo surgieron en la línea media mientras que los tumores de grado alto surgieron en la región supratentorial; este hallazgo quizás ayude a explicar los desenlaces relativos de estos dos grupos.

Tumores renales

Se añadió texto a la subsección sobre Tumor de Wilms para indicar que el tumor de Wilms a veces surge durante la embriogénesis en el contexto de un riñón que, es por lo demás, normal desde el punto de vista genómico. En otras ocasiones, surge de lesiones precursoras genéticas somáticas no germinales presentes en un tejido renal con características histológicas y funcionales normales. La hipermetilación de H19, un componente conocido de un subconjunto de tumores de Wilms, es una anomalía genética muy común que se encuentra en estas áreas de lesiones precursoras de apariencia normal (se citó a Coorens et al. como referencia 1).

Se añadió texto a la subsección sobre Tumor de Wilms para indicar que la pérdida del gen LMO2 se relacionó con la presentación más frecuente del tumor de Wilms en pacientes con aniridia congénita y deleciones en la región de WAGR (se citó a Marakhonov et al. como referencia 26 y el grado de comprobación científica 3iii).

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