Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil

Incidencia y epidemiología
Factores de riesgo en la presentación de la LLA
Desenlace general de la LLA

Por suerte, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general del cáncer infantil aumentó de forma lenta desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan durante la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, los subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, enfermeros especializados en pediatría, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los niños reciban los tratamientos, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo.)

La American Academy of Pediatrics formuló las directrices para los centros de cáncer infantil y su función en el tratamiento del paciente con cáncer pediátrico.[2] Dado que el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) implica muchas complicaciones posibles y exige cuidados médicos de apoyo intensivos (por ejemplo, transfusiones, manejo de complicaciones infecciosas y apoyo financiero, emocional y evolutivo), este tratamiento se coordina mejor cuando está a cargo de oncólogos pediatras y se lleva a cabo en hospitales o centros oncológicos que dispongan de todas las instalaciones necesarias para brindar cuidados médicos pediátricos de apoyo. Es importante que los centros clínicos y los especialistas a cargo de la atención del paciente se mantengan en contacto con el médico que hizo la derivación. Las líneas sólidas de comunicación optimizan cualquier atención de urgencia o interina necesarias cuando el niño está en el hogar.

Se lograron mejoras sorprendentes en cuanto a la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%. En cuanto a la LLA, la tasa de supervivencia a cinco años aumentó durante el mismo período de 60 a 89% en niños menores de 15 años y de 28 a 50% en adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes supervivientes del cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para información específica acerca de la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.)

La LLA es el cáncer más común que se diagnostica en los niños y representa 23% de los cánceres diagnosticados en niños menores de 15 años. La LLA se presenta con una tasa anual aproximada de 30 a 40 por millón.[3,4] Al año, se diagnostica la LLA a aproximadamente 2.900 niños y adolescentes menores de 20 años en los Estados Unidos,[4,5] y hubo un aumento gradual de la incidencia de LLA en los últimos 25 años.[6] Se observa un aumento marcado de la incidencia en niños de dos a tres años (>80 por millón por año), con tasas que disminuyen a 20 por millón en niños de ocho a diez años. La incidencia de LLA en niños de dos a tres años es aproximadamente cuatro veces mayor que la de lactantes y casi 10 veces mayor que la de los adolescentes de 16 a 21 años.

Debido a razones no explicadas, la incidencia de LLA en niños blancos es sustancialmente más elevada que la de niños negros, con una incidencia casi tres veces más alta en niños blancos de dos a tres años que en los niños negros.[3,4] La incidencia de LLA en niños hispanos parece ser la más alta (43 por millón).[3,4]

Se identificaron pocos factores relacionados con un aumento del riesgo de LLA. Los factores primarios de riesgo de LLA incluyen los siguientes:

• Exposición prenatal a rayos X.
• Exposición posnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, radiación terapéutica como la que se usó previamente para afecciones tales como la tiña del cuero cabelludo y el agrandamiento del timo).
• Síndrome de Down y otras afecciones genéticas.
• Polimorfismos genéticos heredados.

Los niños con síndrome de Down tienen un aumento del riesgo de presentar tanto LLA como leucemia mieloide aguda (LMA),[7,8] con un riesgo acumulado de presentar leucemia de aproximadamente 2,1% a los cinco años y de 2,7% a los 30 años.[7,8] Aproximadamente entre la mitad y dos tercios de casos de leucemia aguda en niños con síndrome de Down son LLA. Los pacientes de LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja de hallazgos citogenéticos favorables, (t(12;21) e hiperdiploidía) y hallazgos citogenéticos desfavorables (t(9;22), t(4;11) e hipodiploidía), y una incidencia más baja del fenotipo de células T.[9-12] Aproximadamente 50% de los niños con síndrome de Down y LLA tienen una eliminación intersticial recidivante de la región pseudoautosómica (PAR) de los cromosomas X e Y que yuxtapone el primero, exón no codificante de P2RY8, con la región de codificación de CRLF2. El gen de fusión resultante P2RY8-CRLF2 se observa con una frecuencia mucho más baja (<10%) en los niños sin síndrome de Down con LLA de células B precursoras.[13,14] Aproximadamente 20% de los casos de LLA que se presentan en niños con síndrome de Down exhiben mutaciones JAK2 adquiridas somáticamente,[15-17] un hallazgo que es poco común en niños más pequeños con LLA, pero que se observa en un subconjunto de niños principalmente mayores y adolescentes con riesgo alto de LLA de células B precursoras.[18] Casi todos los casos de síndrome de Down y LLA con mutaciones del JAK2 también tienen una eliminación PAR y expresan el gen de fusión P2RY8-CRLF2.[13] Las pruebas preliminares no indican una correlación entre el estado de la mutación JAK2 y la supervivencia sin complicaciones a cinco años en niños con síndrome de Down y LLA.[16]

Mientras que la gran mayoría de casos de LMA en niños con síndrome de Down se presenta antes de los cuatro años (mediana de edad, 1 año),[9] la LLA en niños con síndrome de Down tiene una distribución de edad similar a la de la LLA en niños sin síndrome de Down, con una mediana de edad de tres a cuatro años.[10,11] El aumento en la presentación de la LLA también se relaciona con otras afecciones genéticas, incluso neurofibromatosis, [19] síndrome de Shwachman,[20,21] síndrome de Bloom [22] y ataxia telangiectasia.[23]

En estudios de asociación genómica amplia, se observa que los polimorfismos genéticos de la línea germinal (heredados) se relacionan con la aparición de la LLA infantil.[24] Por ejemplo, los alelos de riesgo del ARID5B, un gen que codifica un factor de transcripción importante en el desarrollo embrionario, la expresión génica de células específicas y la regulación del crecimiento celular se relacionan de forma estrecha con la presentación de la LLA de células B precursoras hiperdiploides.[25,26]

Algunos casos de LLA tienen un origen prenatal. Las pruebas que avalan esto provienen de la observación de que la inmunoglobulina o los reordenamientos del antígeno receptor de células T, que son únicos en las células leucémicas de cada paciente, se pueden detectar en muestras de sangre obtenidas en el momento del nacimiento.[27,28] De forma similar, hay datos que dan cuenta de que los pacientes con LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas tienen células sanguíneas portadoras de dichas anomalías en el momento del nacimiento con cambios genéticos cooperativos adicionales adquiridos después del nacimiento.[27-29] En un estudio, 1% de las muestras de sangre neonatales (tarjetas de Guthrie) resultaron positivas a la translocación TEL-AML1, excediendo por mucho al número de caos de LLA TEL-AML en niños.[30] Otros informes confirman [31] y no confirman [32] estos hallazgos, sin embargo, esto puede sustentar la hipótesis de que los cambios genéticos adicionales son necesarios para la presentación de este tipo de LLA. Los estudios genéticos de gemelos idénticos con leucemia concurrente apoyan aún más el origen prenatal de algunas leucemias.[33]

Con los tratamientos actuales que incorporan terapia sistémica (por ejemplo, quimioterapia combinada) y terapia preventiva específica del sistema nervioso central (por ejemplo, quimioterapia intratecal, con radiación craneal o sin ella), más de 95% de los niños con LLA logran la remisión y entre 75 y 90% sobreviven sin recidiva de leucemia durante por lo menos cinco años desde el momento del diagnóstico.[34-39]

A pesar de los avances mencionados en el tratamiento para la LLA infantil, aún quedan por contestar numerosas preguntas de tipo biológico y terapéutico antes de lograr la meta de curar a todos los niños afectados por la LLA con la menor toxicidad posible. La investigación sistemática de estos temas exige ensayos clínicos amplios y la oportunidad de participar en estos se ofrece a la mayoría de los pacientes o familiares. Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA se diseñan en general para comparar el tratamiento aceptado actualmente como estándar con regímenes de investigación que buscan mejorar las tasas de curación o disminuir la toxicidad. En ciertos ensayos, en los que la tasa de curación del grupo de pacientes es muy alta, se puede solicitar una reducción del tratamiento. La mayoría de los avances realizados en la identificación de tratamientos curativos para la LLA infantil y otros tipos de cánceres infantiles se lograron por medio de descubrimientos realizados por investigadores y probados en ensayos clínicos aleatorizados controlados con cuidado. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Ries LA, Kosary CL, Hankey BF, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1973-1996. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 1999. Also available online. Last accessed August 1, 2012. 
   
   
4. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online. Last accessed August 12, 2012. 
   
   
5. Dores GM, Devesa SS, Curtis RE, et al.: Acute leukemia incidence and patient survival among children and adults in the United States, 2001-2007. Blood 119 (1): 34-43, 2012.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Shah A, Coleman MP: Increasing incidence of childhood leukaemia: a controversy re-examined. Br J Cancer 97 (7): 1009-12, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Hasle H: Pattern of malignant disorders in individuals with Down's syndrome. Lancet Oncol 2 (7): 429-36, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Whitlock JA: Down syndrome and acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 135 (5): 595-602, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Chessells JM, Harrison G, Richards SM, et al.: Down's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child 85 (4): 321-5, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Zeller B, Gustafsson G, Forestier E, et al.: Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol 128 (6): 797-804, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Arico M, Ziino O, Valsecchi MG, et al.: Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: presenting features and treatment outcome in the experience of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP). Cancer 113 (3): 515-21, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Maloney KW, Carroll WL, Carroll AJ, et al.: Down syndrome childhood acute lymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinel cytogenetic lesions that influences treatment outcome: a report from the Children's Oncology Group. Blood 116 (7): 1045-50, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Mullighan CG, Collins-Underwood JR, Phillips LA, et al.: Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (11): 1243-6, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al.: Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (26): 5312-21, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, et al.: Mutations of JAK2 in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down's syndrome. Lancet 372 (9648): 1484-92, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Gaikwad A, Rye CL, Devidas M, et al.: Prevalence and clinical correlates of JAK2 mutations in Down syndrome acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 144 (6): 930-2, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Kearney L, Gonzalez De Castro D, Yeung J, et al.: Specific JAK2 mutation (JAK2R683) and multiple gene deletions in Down syndrome acute lymphoblastic leukemia. Blood 113 (3): 646-8, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, et al.: JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 106 (23): 9414-8, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M: Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. Br J Cancer 70 (5): 969-72, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Strevens MJ, Lilleyman JS, Williams RB: Shwachman's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia. Br Med J 2 (6129): 18, 1978.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Woods WG, Roloff JS, Lukens JN, et al.: The occurrence of leukemia in patients with the Shwachman syndrome. J Pediatr 99 (3): 425-8, 1981.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Passarge E: Bloom's syndrome: the German experience. Ann Genet 34 (3-4): 179-97, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Taylor AM, Metcalfe JA, Thick J, et al.: Leukemia and lymphoma in ataxia telangiectasia. Blood 87 (2): 423-38, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. de Jonge R, Tissing WJ, Hooijberg JH, et al.: Polymorphisms in folate-related genes and risk of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood 113 (10): 2284-9, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Papaemmanuil E, Hosking FJ, Vijayakrishnan J, et al.: Loci on 7p12.2, 10q21.2 and 14q11.2 are associated with risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (9): 1006-10, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Treviño LR, Yang W, French D, et al.: Germline genomic variants associated with childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (9): 1001-5, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Greaves MF, Wiemels J: Origins of chromosome translocations in childhood leukaemia. Nat Rev Cancer 3 (9): 639-49, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Taub JW, Konrad MA, Ge Y, et al.: High frequency of leukemic clones in newborn screening blood samples of children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 99 (8): 2992-6, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Bateman CM, Colman SM, Chaplin T, et al.: Acquisition of genome-wide copy number alterations in monozygotic twins with acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (17): 3553-8, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Mori H, Colman SM, Xiao Z, et al.: Chromosome translocations and covert leukemic clones are generated during normal fetal development. Proc Natl Acad Sci U S A 99 (12): 8242-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Zuna J, Madzo J, Krejci O, et al.: ETV6/RUNX1 (TEL/AML1) is a frequent prenatal first hit in childhood leukemia. Blood 117 (1): 368-9; author reply 370-1, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Lausten-Thomsen U, Madsen HO, Vestergaard TR, et al.: Prevalence of t(12;21)[ETV6-RUNX1]-positive cells in healthy neonates. Blood 117 (1): 186-9, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Greaves MF, Maia AT, Wiemels JL, et al.: Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 102 (7): 2321-33, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Hunger SP, Lu X, Devidas M, et al.: Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30 (14): 1663-9, 2012.  [PUBMED Abstract]