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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El melanoma recidivante es resistente a la mayoría de las terapias sistémicas estándar, y todos los pacientes recién diagnosticados deberán ser considerados aptos para ensayos clínicos. La decisión en cuanto a tratamiento ulterior depende de varios factores, como por ejemplo, el tratamiento empleado anteriormente y el sitio de recidiva, al igual que consideraciones de tipo individual de cada paciente. La cirugía es la terapia más eficaz para la recidiva aislada en los sitios en los que se puede realizar (entre los cuales se incluyen los ganglios linfáticos, la piel, el cerebro, pulmón, hígado y los sitios gastrointestinales).[1-3] A pesar de que el melanoma avanzado es relativamente resistente a la terapia, se ha informado que varios modificadores de respuesta biológica y fármacos citotóxicos producen respuestas objetivas.

La tasa de respuesta objetiva a la dacarbazina (DTIC) y las nitrosoúreas, carmustina (BCNU) y lomustina, es de aproximadamente un 10% a 20%.[2,4-6] Las respuestas, por lo general, son de corta duración, oscilan entre 3 y 6 meses, aunque pueden presentarse remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una respuesta completa.[4,6] Otros fármacos con actividad de un fármaco único modesto, incluyen los alcaloides vinca, compuesto de platino, y taxanes.[2,4]

Ensayos en fase II sobre combinaciones de tres fármacos mostraron tasas de respuesta más altas (que van de 22% a 45%) que las observadas con fármacos solos.[2,4] Los ensayos aleatorizados en los que se comparan de dos a tres regímenes de combinación con DTIC solo, no han mostrado de forma congruente, ninguna ventaja para la combinación, aunque las muestras en estos ensayos fueron de tamaño limitado y no tuvieron la suficiente fuerza para detectar diferencias pequeñas pero clínicamente relevantes en cuanto a respuesta o supervivencia.[4]

La adición de tamoxifeno al régimen de combinación de tres fármacos, cisplatino, BCNU y DTIC (es decir, el régimen de Datmouth) mostró tasas de respuesta altas en los ensayos en estadio II, con una tasa de respuesta completa de 20% en varias pruebas.[4] Un ensayo en estadio III en el que se analizaron los tres fármacos con tamoxifeno o sin este, no mostró ningún beneficio con la adición de tamoxifeno, y las tasas de respuesta en los dos grupos del estudio estuvieron de nuevo en una escala entre 20% y 30%.[7]

Un ensayo comparó directamente DTIC solo, con el régimen de tres fármacos más tamoxifeno.[5] Los resultados de este ensayo no indicaron diferencia alguna en la taza de respuesta tumoral o supervivencia general (SG) entre los dos grupos. La taza de respuesta tumoral al DTIC fue de 10,2% en comparación con 18,5% para combinación de tres fármacos más tamoxifeno (P = 0,09). Se está pendiente de los resultados de otros ensayos controlados aleatorios, no se ha probado que ningún otro régimen de combinación sea superior al DTIC solo.

Las dos terapias biológicas que parecen ser más activas contra el melanoma son interferón-α (IFN-A) e interleucina-2 (IL-2). Las tasas de respuesta para interferón oscilan entre 8% y 22% y la administración a largo plazo diaria o tres veces a la semana parece superior a la administración una vez por semana o en horarios más intermitentes.[8] La respuesta a los regímenes IL-2 es similar en un margen de entre 10% y 20%.[9-11] Intentos de mejorar esto con la adición de linfocitos citocidas activados por linfocina, (linfocitos autólogos activados por IL-2 ex vivo) y por linfocitos de infiltración tumoral, (linfocitos derivados de tumores aislados de cultivados en la presencia de IL-2), no han mejorado las tasas de respuesta o las remisiones durables lo suficiente como para ameritar el costo y la complejidad de esta terapia. Ensayos en estadio II en los que se analizan combinaciones de interferón e IL-2 han mostrado tasas de respuesta altas, pero una comparación de estadio III de interferón e IL-2 con IL-2 solo, en 85 pacientes no mostró ningún beneficio para la combinación.[12]

Combinaciones de quimioterapia y biológicos (quimioinmunoterapia o bioquimioterapia) han sido probadas con respecto a la quimioterapia sola. Cuatro estudios pequeños en estadio III, en los que se compara DTIC e IFN-A con DTIC solo, han mostrado resultados conflictivos.[4] En un ensayo aleatorio más grande, que incluyó 271 pacientes de los cuales 258 estuvieron aptos para recibir ya sea DTIC solo; DTIC más interferón; DTIC más tamoxifeno; o DTIC, interferón, y tamoxifeno (2 × 2 diseño de factor).[13] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuestas, tasa de fracaso tiempo/tratamiento, o de supervivencia entre los diferentes grupos. Los efectos tóxicos aumentaron entre los grupos que recibieron interferón.[13][Grado de comprobación: 1iiA]

El IL-2 también ha sido combinado con cisplatino en varios ensayos en fase II [14-16] con tasas de respuesta alentadoras, pero no existe información que avale una mejora en la tasa de supervivencia. Un ensayo aleatorio con 102 pacientes asignados ya sea a quimioterapia (DTIC, cisplatino y tamoxifeno) solo, o quimioterapia más IL-2 e interferón-α-2b.[17] No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la taza de respuesta objetiva o SG entre los grupos de tratamiento, y los efectos tóxicos aumentaron en el grupo que recibió bioquimioterapia.

Un metanálisis de 20 ensayos aleatorios que contó con la participación de 3.273 pacientes y que comparó el DTIC de un solo fármaco con la quimioterapia de combinación con inmunoterapia o sin esta, encontró que la combinación de DTIC y el interferón-α produjo una taza de respuesta tumoral 53% mayor (95% intervalo de confianza, 1,10–2,13) que la que se vio con el DTIC solo;[18] sin embargo, no se encontró diferencia alguna en cuanto a SG.

En dos ensayos en curso en estadio III (E-E3695 y SWOG-S0008) se están comparando regímenes bioquimioterapéuticos complejos (interferón, IL-2 y quimioterapia) con quimioterapia sola. Se está pendiente de los resultados de estos y otros ensayos futuros, hasta ahora, no existe prueba de que la bioquimioterapia sea superior a la quimioterapia.

Para los pacientes con melanoma recidivante que se presenta en las extremidades como metástasis en tránsito o satélites, el resecado quirúrgico continúa siendo la terapia estándar para la enfermedad de volumen limitado. En las lesiones múltiples en tránsito o satélite, la perfusión hipertérmica de miembro aislado (ILP, por sus siglas en inglés) con melfalán, ha sido relacionada con una tasa de respuesta tumoral general de aproximadamente entre 80% a 90%, con tasas de respuesta completa que oscila entre 7% y 82%.[19,20] Estudios pequeños de una sola institución, han indicado que el añadir el factor-α de necrosis tumoral (TNF-α) al ILP con base en el melfalán, podría aumentar aún más las tasas de respuesta completa (54%–90%).[20-24] Un estudio aleatorio multicéntrico (ACSOG-Z0020) en el que se comparó ILP hipertérmico con melfalán solo, versus ILP con melfalán más TNF, no mostró diferencia alguna estadísticamente significativa en las tasas de respuesta completa en tres meses (25% melfalán vs. 26% melfalán más TNF) o respuesta general (64% melfalán vs. 69% in melfalán más TNF).[25][Grado de comprobación: 1iiDiv] Más aún, el ILP con melfalán más TNF, se relacionó con un aumento de incidentes adversos, como complicaciones musculoesqueléticas en la extremidad perfusa que dieron como resultado dos amputaciones relacionadas con la toxicidad.

A pesar de que el melanoma es relativamente un tumor radioresistente, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. Estudios retrospectivos han mostrado que los pacientes con metástasis múltiple al cerebro, metástasis a los huesos y compresión del cordón espinal, podrían lograr una mejoría de los síntomas y reducción del tumor con la radioterapia.[26,27] Aún no resulta claro cuál es el programa de dosis fraccionada más eficaz para aliviar el melanoma metastásico al hueso o columna vertebral, pero aún se usa un programa de dosis fraccionadas altas para vencer la resistencia tumoral. Un ensayo clínico recientemente finalizado, en estadio I y II (MCC-11543), evaluó la radioterapia adyuvante más el interferón en los pacientes con melanoma recidivante, y los resultados están pendientes.

Opciones de tratamiento:

1. La resección de metástasis aisladas de la piel, individuales o localizadas, visceral o cerebral está relacionada en determinados pacientes a una supervivencia prolongada.
2. La perfusión hipertérmica de miembro aislado en las recidivas en tránsito o satélites de las extremidades.[25] Se está estudiando la infusión aislada del miembro como una técnica quimioterapéutica regional mínimamente invasiva para las recidivas en las extremidades.[28,29]
3. Radioterapia paliativa para los huesos, columna vertebral o metástasis cerebral.
4. Terapia biológica paliativa o quimioterapia en ensayos clínicos en estadio I y estadio II.
5. El tratamiento paliativo con interleucina-2 o interferón puede, en ocasiones, dar como resultado una supervivencia prolongada.

(Para mayor información sobre el alivio de los síntomas, consultar el sumario del PDQ sobre el Dolor.)

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent melanoma. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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