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Ensayos clínicos en curso

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo diferente de leucemia mielógena aguda (LMA) y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. Un tratamiento óptimo requiere de una rápida iniciación del tratamiento y medidas de tratamiento de apoyo.[1] La anomalía cromosómica característica que se relaciona con la LPA es la t(15;17). Este desplazamiento significa un punto crítico que comprende al receptor de ácido retinoico y que conlleva a la producción de la proteína de fusión leucemia promielocítica con receptor α de ácido retinoico (LPM/RAR).[2]

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por una coagulopatía profunda que suele estar presente en el momento del diagnóstico.[3] La mortalidad durante la inducción (con fármacos citotóxicos) a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación Franco-Americano-Británica (FAB). Debido a la extrema baja incidencia de las enfermedades del sistema nervioso central en pacientes con LPA, no se requiere de una punción lumbar en el momento del diagnóstico y no se administra quimioterapia intratecal profiláctica. Los estudios han mostrado que la falta de la expresión de la transcripción híbrida LPM/RARA ARN al final de la terapia, según se detectó mediante el monitoreo de la transcripción inversa–reacción en cadena de polimerasa, predice un riesgo bajo de recaída.[4-6]

Las células leucémicas de pacientes con LPA son especialmente sensitivas a los efectos inducidos por la diferenciación de ácido transretinoico total (ATRA). Las bases de la eficacia dramática de ATRA contra la LPA es la capacidad de las dosis farmacológicas de ATRA de superar la represión de la señalización ocasionada por la proteína de fusión LPM/RARA en concentraciones fisiológicas ATRA. La reconstitución de la señalización conlleva a la diferenciación de las células LPA y después a apoptosis posmaduración.[7] La mayoría de los pacientes con LPA alcanzan una remisión completa (RC) cuando son tratados con ATRA, aunque el ATRA con fármaco único generalmente no resulta curativo.[8,9] Una serie de ensayos clínicos aleatorios ha definido el beneficio de combinar ATRA con quimioterapia durante la terapia de inducción y también el servicio que presta al usar ATRA como tratamiento de mantenimiento.[10-12] En los niños con LPA, ahora se pueden alcanzar tasas de supervivencia que exceden 80% usando programas de tratamiento que prescriben la iniciación rápida de ATRA y medidas de tratamiento de apoyo apropiadas.[1,13-15]

Las variantes moleculares de LPA producen proteínas de fusión que se unen a parejas genéticas específicas (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B, y NuMA) a RARA.[16] Es importante reconocer estas variantes poco comunes ya que difieren en cuanto a su sensibilidad al ATRA y al trióxido de arsénico.[17] La variante PLZF-RARA, caracterizada por t(11;17)(q23q21), representa acerca del 0,8% de LPA, expresa CD56 en la superficie y contiene gránulos muy finos comparados con la LPA t(15;17).[18-20] La LPA con PLZF-RARA ha sido relacionada con un pronóstico precario y por lo regular no responde al ATRA o al trióxido de arsénico.[17-20] Las variantes poco comunes de LPA con NPM-RARA [t(5;17)(q35,q21)] o con desplazamientos NuMA-RARA [t(11;17)(q13,q21)] responden al ATRA.[17,21-24]

La LPA en niños, por lo general es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia de hiperleucocitosis más alta (la cual se define como un recuento de glóbulos blancos [GB] mayor de 10 x 10⁹/L) y una incidencia más alta del subtipo morfológico microgranular.[13-15,25] Igual que los adultos, los niños con un recuento de glóbulos blancos menor de 10 x 10⁹/L en el momento del diagnóstico, tienen significativamente, un mejor resultado que los pacientes con recuento de glóbulos blancos más altos.[14,15,26] Las mutaciones FLT3 (ya sea duplicación interna en tándem o mutaciones en el dominio cinasa) se observan en 40 a 50% de los casos de LPA con presencia de mutaciones FLT3 que se correlacionan con conteos altos de GB y con el subtipo microgranular (M3v).[27-30] Mientras algunos informes describen una relación de mutaciones FLT3 con un aumento en el riesgo ante el fracaso de tratamiento, este hallazgo no se presenta siempre.[27-30]

El enfoque estándar utilizado en América del Norte para tratar niños con LPA, utiliza la terapia de inducción con ATRA, conjuntamente con una dosis estándar de citarabina y daunorrubicina, seguida por una tratamiento de consolidación con ATRA y daunorrubicina.[31] El tratamiento de mantenimiento incluye ATRA junto con mercaptopurina-6 y metotrexato; esta combinación mostró una ventaja sobre ATRA sola en ensayos clínicos aleatorizados con adultos.[10,32] Los grupos europeos de ensayos clínicos (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell' Adulto–Associazione Italiana Ematologia ed Ocologia Pediatrica [GIMEMA–AIEOP] y Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas [PETHEMA]) han utilizado la idarrubicina y ATRA sin citarabina para la inducción de remisión en los niños con LPA.[14,15] Las terapias subsiguientes para estos grupos incluyen ciclos de tratamiento con una antraciclina (idarrubicina y mitoxantrona) junto con ATRA (PETHEMA) o ciclos de tratamiento con una antraciclina, ATRA, y otros fármacos (GIMEMA-AIEOP), en la que ambos grupos utilizan tratamiento de mantenimiento según se describió anteriormente.[14,15] Debido a los resultados favorables que se observan en la quimioterapia más ATRA (tasas de supervivencia sin complicaciones [SSC] de 70 a 80%), no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyético en la primera RC pero solo después de una recaída y un logro de una segunda RC.

El trióxido de arsénico también ha sido identificado como un fármaco activo en pacientes con LPA. Aproximadamente 85% de los pacientes logra una remisión morfológica seguida del tratamiento con este fármaco.[33-37] El trióxido de arsénico es bien tolerado en los niños con recaída de LPA. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a las observadas en adultos.[37] En los adultos con LPA recién diagnosticada, el añadir dos ciclos de consolidación de trióxido de arsénico a un régimen de tratamiento estándar de ALP, dio como resultado una mejoría significativa de la SSC y la SG, aunque los resultados en los pacientes que no recibieron trióxido de arsénico fue inferior a los resultados obtenidos en los ensayos GIMEMA o PETHEMA.[31] La combinación de trióxido de arsénico y ATRA puede ser particularmente beneficiosa. En un estudio de adultos y niños mayores (con 14 años o más) con LPA recién diagnosticada, se asignó a los pacientes en forma aleatorizada a una inducción con ATRA solamente, trióxido de arsénico solamente o una combinación de ambos, seguido de consolidación y mantenimiento. Si bien la tasa de remisión completa fue alta (más de 90%) en los tres grupos, el grupo bajo combinación mostró una mayor reducción de transcripción α LPM/RAR en el momento de la remisión y una mejor supervivencia sin enfermedad (100% de 20 pacientes) con una mediana de seguimiento de 18 meses.[36] Debido a que el trióxido de arsénico ocasiona una prolongación en el intervalo Q-T la cual puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, taquicardia ventricular en entorchado),[38] es esencial monitorear de cerca los electrolitos en pacientes que reciben trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio a mitad de los márgenes normales.[39]

Los tratamiento de inducción y consolidación dan lugar a una remisión de acuerdo con las mediciones de la reacción en cadena de la polimerasa retrotranscriptasa (RCP-RT) para la LMP/RAR α en la gran mayoría de los pacientes de LPA. Mientras que dos ensayos negativos de la RCP-RT después de completar el tratamiento se relacionan con remisión a largo plazo,[5] una conversión de una RCP-RT negativa a positiva es altamente predictiva de una recaída hematológica.[40] Los pacientes con enfermedad persistente o recidivante con base en la medición de LMP/RAR α con una RCP-RT se pueden beneficiar de una intervención con tratamientos para la recaída (consultar la sección de LPA en Leucemia mieloide aguda infantil recidivante).

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI.

• El Children's Oncology Group llevará a cabo un estudio, el AAML0631, en el que se evaluará el añadir dos ciclos de trióxido de arsénico más ATRA a un régimen de tratamiento esencial con base en el régimen de tratamiento italiano “AIDA”,[41] pero con modificaciones para reducir las dosis cumulativas de antraciclinas. El objetivo principal es reducir la dosis total de antraciclina a partir de las que se usan en regímenes con los mejores resultados actualmente publicados mientras se mantiene todavía una SSC comparable. Se dispone de resultados promisorios de estudios pilotos que usan trióxido de arsénico y ATRA en pacientes de LPA recién diagnosticados que sustentan la evaluación de esta combinación.[42,43]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute promyelocytic leukemia (M3). La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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