Propósito de este sumario del PDQ
Información general
Efectos tardíos comunes del cáncer infantil agrupados por sistemas orgánicos

Sistema nervioso central         Neurocognoscitivo         Psicosocial Sentidos especiales         Audición         Ópticas y orbitales Sistema digestivo         Dental         Hepático         Aparato digestivo Sistema inmunitario         Bazo Sistema circulatorio         Cardiovascular Sistema respiratorio         Pulmonar Sistema urinario         Renal Sistema endocrino         Glándula tiroidea Sistema neuroendocrino Sistema musculoesquelético         Composición del cuerpo y los huesos         Obesidad Sistema reproductor         Función gonadal         Reproducción

Segundos neoplasmas malignos
Mortalidad
Vigilancia de los efectos tardíos
Obtenga más información del NCI
Modificaciones a este sumario (06/27/2008)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento de los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso de la niñez. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ ¹ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Factores de riesgo.
• Efectos tardíos por sistema corporal.
• Neoplasmas malignos secundarios.
• Monitoreo de los efectos tardíos.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el personal clínico que atiende a los pacientes pediátricos de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionados con la atención de la salud.

Este sumario está disponible en inglés ², y también en una versión para pacientes ³ escrito en lenguaje menos técnico.

Información general

Durante las últimas 3 décadas, la terapia multimodal para el cáncer infantil se ha traducido en un mejoramiento marcado de la supervivencia. En el período entre 1985 y 1997, la tasa de supervivencia para el cáncer infantil a los 5 años es de 75%, según el Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales) del Instituto Nacional del Cáncer.[1] La terapia responsable por esta supervivencia también puede tener consecuencias prolongadas adversas para la salud que se manifiestan meses y hasta años después de terminarse el tratamiento anticanceroso; a estas se les denomina comúnmente efectos tardíos. Entre los efectos tardíos figuran la disfunción orgánica, los malignos y las secuelas psicosociales adversas.

Los factores de riesgo de los efectos tardíos son:

• Factores relacionados con el tumor
  • Efectos directos en los tejidos.
  • Disfunción orgánica inducida por el tumor.
  • Efectos mecánicos.



• Factores relacionados con el tratamiento
  • Radioterapia: Los factores más críticos son el tamaño de la fracción y la dosis total, el volumen irradiado del órgano o del tejido y la energía de la máquina.
  • Quimioterapia: El tipo de fármaco, la calidad sencilla o acumulativa de la dosis y el horario pueden modificar el riesgo.
  • Cirugía: La técnica y la ubicación del tumor son pertinentes.



• Factores relacionados con el huésped
  • Condición de desarrollo.
  • Predisposición genética.
  • Sensibilidades inherentes al tejido y capacidad para la reparación normal del tejido.
  • Función de los órganos no afectados por la radioterapia y la quimioterapia.
  • Estado premórbido.

Se han publicado varios libros y monográficos amplios que tratan de los efectos tardíos del cáncer infantil y de su terapia.[2-9] Este sumario examinará algunos de estos efectos tardíos en detalle según el sistema orgánico que afectan y tratará asuntos relacionados con los segundos neoplasmas malignos, la mortalidad y el control.

La información referente a los efectos tardíos está resumida en las distintas tablas que aparecen en este sumario. Las tablas en la sección sobre los Efectos tardíos comunes del cáncer infantil agrupados por sistemas orgánicos de este sumario se han modificado según otra revisión con el permiso de autor.[5]

Bibliografía

1. Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649. Also available online. ¹⁷ Last accessed April 19, 2007. 
   
   
2. Oeffinger KC, Hudson MM: Long-term complications following childhood and adolescent cancer: foundations for providing risk-based health care for survivors. CA Cancer J Clin 54 (4): 208-36, 2004 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Meister LA, Meadows AT: Late effects of childhood cancer therapy. Curr Probl Pediatr 23 (3): 102-31, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Schwartz CL: Long-term survivors of childhood cancer: the late effects of therapy. Oncologist 4 (1): 45-54, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Schwartz C L, Hobbie WL, Constine LS, et al., eds.: Survivors of Childhood Cancer: Assessment and Management. St. Louis, Mo: Mosby, 1994. 
   
   
6. Constine LS: Late effects of cancer treatment. In: Halperin EC, Constine LS, Tarbell NJ, et al.: Pediatric Radiation Oncology. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 1999, pp 457-537. 
   
   
7. Green DM, D'Angio GJ, eds.: Late Effects of Treatment for Childhood Cancer. New York, NY: Wiley-Liss, Inc., 1992. 
   
   
8. Friedman DL, Meadows AT: Late effects of childhood cancer therapy. Pediatr Clin North Am 49 (5): 1083-106, x, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Smith M, Hare ML: An overview of progress in childhood cancer survival. J Pediatr Oncol Nurs 21 (3): 160-4, 2004 May-Jun.  [PUBMED Abstract]
   
   

Efectos tardíos comunes del cáncer infantil agrupados por sistemas orgánicos

Sistema nervioso central

Neurocognoscitivo

Los efectos tardíos neurocognoscitivos suelen surgir después del tratamiento de tumores que requieren una terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC), como la radiación craneal y la quimioterapia intraventricular o intratecal (IT); por lo tanto, se ven afectados más comúnmente los niños con tumores del SNC, sarcomas de la cabeza y el cuello y leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los déficits ocurren en una serie de aspectos, entre las que figuran las siguientes:[1-6]

• Inteligencia general.
• Evolución del desarrollo propio de la edad.
• Logros académicos (sobre todo en lectura, lenguaje y matemáticas).
• Capacidades motoras: visuales y perceptivas.
• Memoria verbal y no verbal.
• Atención y lenguaje receptivo y expresivo.

Tanto en el caso de tumores del SNC como en el de la LLA, mientras más joven es el niño en el momento en que recibe el tratamiento, mayor es el déficit neurocognoscitivo relacionado con este.[7-11]

Algunos estudios de niños tratados con radioterapia craneal o craneoespinal para los tumores del SNC han indicado que la terapia tuvo efectos neurocognoscitivos adversos importantes.[4] Sin embargo, en otros estudios donde se utilizaron dosis inferiores y volúmenes enfocados con mayor precisión se ha observado resultados mejores.[12-14] Un estudio apoya la hipótesis de que los pacientes de meduloblastoma muestran una declinación de los valores del coeficiente de inteligencia (CI) debido a su incapacidad para desarrollar nuevas habilidades y adquirir nueva información a un ritmo comparable con el de una cohorte sana de la misma edad, y no a causa de la pérdida de información y habilidades adquiridas previamente.[15] En un ensayo danés realizado con 133 niños tratados a causa de tumores cerebrales, los indicadores de función cognoscitiva inferior fueron: edad menor en el momento del diagnóstico, ubicación del tumor en el hemisferio cerebral, tratamiento hidrocefálico mediante una derivación y radioterapia.[16] En otro ensayo se evaluaron los volúmenes tisulares cuantitativos de exploraciones realizadas mediante imágenes de resonancia magnética y se correlacionó estos resultados con las evaluaciones neurocognoscitivas de 40 sobrevivientes a largo plazo de tumores cerebrales pediátricos tratados con radioterapia, con quimioterapia o sin ella, entre 2,6 y 15,3 años antes (mediana, 5,7 años) a una edad de 1,7 a 14,8 años (mediana, 6,5 años). Los análisis indicaron que los resultados de los pacientes en una prueba neurocognoscitiva habían empeorado considerablemente en todas las medidas. Después de controlar estadísticamente para la edad en el momento de la radioterapia y para el plazo de tiempo desde la radioterapia, se encontraron relaciones significativas entre los volúmenes de materia blanca de apariencia normal, la capacidad de prestar atención y el CI, así como entre estos dos últimos. Estas relaciones mostraron igualmente una correlación con las deficiencias en algunas técnicas académicas como la lectura, la ortografía y las matemáticas.[17]

En cuanto a la LLA, los estudios también muestran un deterioro neurocognoscitivo notable [18,19] cuando la dosis de radiación craneal se combina con la quimioterapia intratecal. La reducción en la radiación craneal podría resultar en un menor deterioro neurocognoscitivo.[11,20-23]

Es difícil definir los efectos de la radiación en el cerebro, especialmente cuando la radiación craneal forma parte de la terapia multimodal que puede también incluir cirugía, quimioterapia sistémica o quimioterapia intratecal. Además, hay que reconocer otras deficiencias relacionadas con el tumor y que son causadas por invasión directa del cerebro, convulsión e hidrocefalia. Los estudios sobre la profilaxis del SNC en la LLA, donde se compara la radioterapia craneoespinal con la radioterapia craneal combinada con metotrexato IT, muestran que los niños menores de 5 años al momento del tratamiento y que recibieron radioterapia y quimioterapia intratecal tuvieron un CI inferior que los que recibieron radioterapia craneoespinal solamente.[24] De la misma manera, otro estudio encontró una pérdida significativa en el CI de los niños tratados con 24 Gy de radiación craneal combinada con metotrexato IT, cuando la comparó con sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron terapia que no estaba dirigida al SNC, registrándose el efecto mayor entre los niños menores de 5 años.[18] Se ha observado un efecto semejante en la cognición de los niños tratados por meduloblastoma cuando se agrega el metotrexato intratecal.[25]

El uso del metotrexato sistémico en dosis elevadas y combinado con radioterapia puede producir una leucoencefalopatía bien descrita, donde se manifiestan pérdidas neurocognoscitivas severas.[2,26,27] A causa de su penetración en el SNC, el metotrexato sistémico se ha utilizado en una variedad de regímenes de dosis baja y de dosis elevada para la profilaxis del SNC en la leucemia. Es posible que los efectos nocivos del metotrexato sistémico, sobre todo en dosis mayores de 1 g/m², no sean ni diferentes ni peores que los de una dosis de 18 Gy de radioterapia craneal.[28,29] Con las dosis inferiores de metotrexato , los déficits neurocognoscitivos no parecen presentar características constantes.[30] Un ensayo a largo plazo de lactantes que recibieron altas dosis de metotrexato sistémico combinado con citarabina y metotrexato intratecales para la profilaxis del SNC en la leucemia y que fueron objeto de pruebas entre 3 y 9 años después del tratamiento, mostró que su función cognoscitiva se encontraba en el rango promedio.[31]

La quimioterapia sola como tratamiento de la LLA puede traducirse en disfunción cognoscitiva. Un estudio que examinó a 48 niños tratados contra la leucemia sin radioterapia craneal encontró deterioro en el funcionamiento cognoscitivo de alta orden e incapacidades del aprendizaje en el campo de las matemáticas.[28] En otro ensayo, los niños, y sobre todo las niñas, que habían sido tratados con metotrexato sistémico e IT para la profilaxis del SNC en la leucemia mostraron deterioro en la codificación y la memoria verbal.[22] Y todavía otro estudio más encontró pérdidas moderadas de memoria visual y verbal de corto plazo en los sobrevivientes de la leucemia tratados con quimioterapia IT.[32] Así mismo, en un ensayo se examinó a 20 pacientes que habían sido tratados contra la leucemia sin radioterapia craneal y no se encontró ninguna pérdida neurocognoscitiva significativa, aun cuando los pacientes habían estado expuestos a altas dosis de IT o metotrexatointravenoso (IV).[21] Más recientemente, el uso de dexametasona como sustituto de prednisona en el tratamiento de la LLA ha sido implicado en el aumento de la disfunción cognoscitiva.[23,31] La duración e intensidad del tratamiento también puede afectar adversamente el resultado cognoscitivo a causa de ausencias escolares y de la interrupción de los estudios.[33]

Muchos supervivientes de cáncer infantil sufren consecuencias adversas de la calidad de vida u otras secuelas psicológicas adversas. Podría resultar de gran valor incorporar análisis psicológicos a las visitas clínicas de los sobrevivientes del cáncer infantil; sin embargo, limitar tales evaluaciones a aquellos que regresan a las clínicas de seguimiento a largo plazo puede dar como resultado una submuestra con distorsión hacia aquellos que presentan mayores dificultades y pudiera dificultar el establecimiento de tasas de prevalencia precisas. Un examen de las condiciones de ajuste social, emocional y del comportamiento entre los sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles ilustra este punto: sus tasas de desajuste psicológico varían desde 25% hasta 93%.[35]

Ciertos estudios a principios del decenio de 1990 describieron a los sobrevivientes de cáncer infantil como bien ajustados por lo general, aunque un subgrupo tenía dificultades psicológicas que produjeron deterioros funcionales.[36-38] Análisis posteriores más profundos han llevado a la descripción del trastorno por tensión postraumática (PTSD, por sus siglas en inglés) en algunos sobrevivientes de cáncer infantil y sus madres. Las características centrales de este trastorno aparecen a continuación:[39]

• Tener la experiencia de un suceso percibido como potencialmente mortal, con una reacción concomitante de temor, horror o desamparo intenso.
• Repetición persistente de la experiencia del suceso.
• Evitar las cosas, los acontecimientos o las personas conectadas con el suceso o mostrar falta de sensibilidad a estos.
• Sufrir síntomas persistentes de trastornos crecientes del dormir, irritabilidad, hipervigilancia y dificultad de concentración.

Como el evitar los lugares y las personas conectadas con el cáncer forma parte del PTSD, este síndrome puede impedir que el paciente reciba atención adecuada para su salud. Los que padecen del PTSD percibieron mayores amenazas actuales a su vida o a la vida de sus hijos. Otros factores de riesgo son el mal funcionamiento de la familia, la disminución del apoyo social y otros factores estresantes no relacionados con el cáncer.[40-45] Un estudio efectuado con 78 adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil encontró que 20,5% satisfacían los criterios del PTSD. Por contraste, sólo 4,5% de los niños más jóvenes reunían las condiciones características del síndrome.[40] En varios estudios realizados por el mismo grupo de investigadores, entre 9% y 10% de los padres de sobrevivientes de cáncer infantil cumplieron con los criterios necesarios para clasificarlos como pacientes de PTSD.[44,46]

En un estudio de 101 adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se efectuó un examen psicológico sistemático durante la evaluación anual rutinaria en la clínica de supervivencia del Dana Farber Cancer Institute (Instituto de Cáncer Dana Farber). En la Lista de Síntomas 90 Revisada, 32 sujetos tuvieron una detección positiva (indicando angustia psicológica), y 14 de los sujetos informaron tener por lo menos un síntoma de suicidio. Los factores de riesgo para la angustia psicológica fueron: descontento de los sujetos con su apariencia física, salud física precaria y tratamiento con radiación craneal. En este estudio, el cuestionario resultó ser viable en el marco de una visita clínica porque el examen psicológico se completó en menos de 30 minutos. Además, completarlo en sí no pareció causar angustia en los sobrevivientes en el 80% de los casos.[47] Para más información sobre los trastornos psicológicos en los pacientes de cáncer ver el sumario sobre la Adaptación normal y trastornos de adaptación ¹⁹.

La pérdida de la audición es un efecto tardío común en los sobrevivientes de cánceres del SNC y de cánceres de la cabeza y el cuello que han recibido altas dosis de radioterapia y quimioterapia a base de platino. Se informa que las dosis acumulativas de cisplatino de más de 360 mg/m² producen una pérdida del oído en las frecuencias características del lenguaje (de 0,5 kHz a 3 kHz), lo que puede comprometer la recepción y expresión del lenguaje; en dosis de más de 720 mg/m² se observó una prevalencia de 25% de pérdida del oído. El 50% de los niños tratados con cisplatino en dosis de más de 450 mg/m² sufren de pérdida neurosensorial del oído (SNHL, por sus siglas en inglés) en las altas frecuencias (de 6 kHz a 8 kHz). Una edad menor en el momento de administración de estas dosis aumenta el riesgo.[48-52] El carboplatino puede ser menos dañino para el oído, pero es necesario seguir más tiempo a los pacientes tratados con altas dosis acumulativas de este fármaco para poder establecer un claro umbral para la dosis.[48] Un estudio alemán de niños tratados por neuroblastoma mostró la influencia del cisplatino y del carboplatino en el oído. Para el cisplatino, hubo 12% de deterioro del oído con dosis de 1 mg/m² a 200 mg/m², 13% con dosis de 201 mg/m² a 400 mg/m², 26% con dosis de 401 mg/m² a 600 mg/m² y 22% con dosis de 601 mg/m² a 800 mg/m². El carboplatino tuvo un efecto adicional cuando se dio en terapia de dosis elevada con infusión autóloga de células madre, donde 40% de los pacientes desarrollaron pérdida del oído después de una dosis de 1,500 mg/m².[53] La radioterapia puede dañar la cóclea y alrededor de 25% de los pacientes tratados con dosis cercanas a los 60 Gy sufren de SNHL, pero esta es menos frecuente con dosis inferiores de radioterapia si el cisplatino se excluye del régimen de quimioterapia. Los datos indican que las dosis cocleares de 30 Gy a 50 Gy pueden causar SNHL de las frecuencias intermedias, y que la derivación del líquido cefalorraquídeo (LCR) aumenta el riesgo.[51,54-56] El cisplatino, en dosis tan pequeñas como 270 mg/m² puede causar pérdida del oído cuando se combina con dosis de 40 Gy a 50 Gy de radioterapia craneal.[51,52] El orden en que se administra la quimioradioterapia parece influir en el riesgo. El riesgo y la severidad de la ototoxicidad son superiores cuando el cisplatino se administra después de la radiación craneal.[49]

Las complicaciones orbitales son comunes después de la radioterapia en los sarcomas infantiles de la cabeza y el cuello, los tumores del SNC y el retinoblastoma, y como parte de la irradiación de todo el cuerpo (TBI, por sus siglas en inglés).

En los sobrevivientes del retinoblastoma, un pequeño volumen orbital puede ser consecuencia de la enucleación o la radioterapia. Es posible que la edad menor de 1 año aumente el riesgo, pero no se observa este fenómeno con regularidad en todos los estudios.[57,58] Probablemente se reduzca el riesgo con el mejor manejo de los implantes prostéticos y con los métodos nuevos de administrar la radioterapia.[57,59] Las estrategias más nuevas para el tratamiento de retinoblastoma utilizan la quimioterapia para reducir el tamaño del tumor, combinada con terapias oftálmicas locales como la termoterapia, la crioterapia y la radiación de placas. Este enfoque puede estar relacionado con complicaciones locales que pueden afectar la visión. Debido a que estas terapias son relativamente recientes, es necesario seguir más tiempo a los pacientes para establecer cuáles serán sus efectos a largo plazo. El tratamiento de los tumores ubicados cerca de la mácula y la fóvea aumentan el riesgo de complicaciones que causan pérdida de la vista.[59-64]

Los sobrevivientes de rabdomiosarcoma orbital corren el riesgo de sufrir de ojos secos, cataratas, hipoplasia orbital, ptosis, retinopatía, queratoconjuntivitis, neuropatía óptica, epitelioma del párpado y deterioro de la vista después de la radioterapia radioterapia en dosis de 30 Gy a 65 Gy. Las dosis más elevadas (> 50 Gy) están relacionadas con epiteliomas del párpado, queratoconjuntivitis, atrofia del conducto lacrimal y sequedad ocular severa. La retinitis y la neuropatía óptica también pueden ser causadas por dosis de 50 Gy a 65 Gy, y hasta por dosis totales menores si el tamaño de la fracción individual es de más de 2 Gy.[65] Las cataratas se han observado después de dosis bajas de entre 10 Gy y 18 Gy.[51,56,66-69]

Los pacientes que han recibido tratamiento de TBI también corren mayor riesgo de contraer cataratas. Este riesgo varía desde alrededor de 10% hasta 60% a los 10 años después del tratamiento, dependiendo de la dosis y fraccionamiento totales; se ha observado un período de latencia más corto y cataratas más severas después de TBI de fracción única y mayor dosis o mayor tasa de dosis. Además, los corticosteroides y la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) pueden aumentar el riesgo aún más. Los niños de muy corta edad podrían tener un riesgo inferior que los adolescentes y los adultos.[70-75]

La quimioterapia y la radioterapia pueden producir anomalías cosméticas y funcionales múltiples de la dentición, principalmente en los niños tratados antes de la edad de 3 años que todavía no han desarrollado su dentición decidua. No obstante, hasta los niños mayores prepubertad están en riesgo. Los dientes que todavía se están desarrollando se irradian en el curso del tratamiento de sarcomas de la cabeza y el cuello, linfoma de Hodgkin, neuroblastoma, leucemia del SNC, cáncer nasofaríngeo y como un componente de la TBI. Las dosis de 20 Gy a 40 Gy pueden causar acortamiento de la raíz y curvaturas anormales, enanismo e hipocalcificación.[76] Más del 85% de los sobrevivientes del rabdomiosarcoma de la cabeza y el cuello que reciben radiación en dosis de más de 40 Gy pueden padecer anomalías dentales significativas, como hipoplasia maxilar o mandibular, incremento de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía.[56,67] La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia puede causar acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares así como anomalías del esmalte.[77-79] La TBI puede producir raíces cortas en forma de V, microdoncia, hipoplasia del esmalte y cierre apical prematuro.[80,81] Los niños que se someten a trasplante de la médula ósea con TBI para el neuroblastoma corren un riesgo sustancial de padecer un espectro de anomalías y requieren estrecha vigilancia e intervenciones adecuadas.[82]

La irradiación incidental de las glándulas salivales durante el tratamiento de tumores de la cabeza y el cuello o de linfoma de Hodgkin causa un cambio cualitativo y cuantitativo del flujo salival, que puede ser reversible después de dosis de menos de 40 Gy pero irreversible después de dosis más elevadas, dependiendo de si se administra al mismo tiempo quimioterapia sensibilizante.[83,84] Las caries dentales constituyen la consecuencia más problemática. El uso de fluoruro tópico puede reducir marcadamente la frecuencia de las caries, mientras que los sustitutos de saliva y sialagogos pueden mejorar secuelas como la xerostomía.[83-85]

Se ha informado que la incidencia de visitas al dentista en los supervivientes de cáncer infantil, está sujeta a las recomendaciones de la Asociación Dental Estadounidense la cual sugiere que los adultos visiten al dentista anualmente.[86] Dichos resultados dan a los proveedores de la salud un mayor ímpetus para que estimulen evaluaciones dentales y de higiene dental rutinarias en los sobrevivientes de tratamientos durante la niñez.

La mayoría de los fármacos quimioterapéuticos empleados en la terapia para el cáncer infantil puede producir efectos hepatotóxicos agudos. En la época moderna, los efectos hepáticos prolongados después de la quimioterapia sola son poco comunes. Se debe prestar atención a la función hepática inicial y vigilarla durante la terapia para poder evitar efectos agudos significativos que puedan producir una disfunción hepática crónica.[87] La enfermedad venooclusiva, que ocurre más comúnmente en el marco de la radioterapia y la quimioterapia administradas en el trasplante de la médula, es la toxicidad hepática más crítica y ocurre en forma aguda. Esta afección se caracteriza por la oclusión y obliteración de las venas centrales de los lóbulos hepáticos, con congestión retrógrada y necrosis secundaria de los hepatocitos. Aunque puede existir un efecto de dosis de radioterapia, esta complicación también se ha observado después de regímenes acondicionantes con ciclofosfamida y busulfán solamente. Una enfermedad hepática preexistente, como infección y GVHD, puede aumentar el riesgo. Las complicaciones a largo plazo de la enfermedad venooclusiva dependen de la severidad pero pueden incluir insuficiencia hepática o fallo hepático e hipertensión portal.[88-90]

La dosis acumulativa, el volumen de hígado irradiado y los tratamientos adicionales con quimioterapia son factores de riesgo importantes en la fibrosis hepática. La hepatopatía por radiación puede presentarse después de dosis de 30 Gy a 40 Gy al hígado entero, pero es posible administrar dosis mucho más elevadas a volúmenes focales con pocas complicaciones clínicas.[91] Las dosis inferiores pueden estar relacionadas con la hepatopatía si el niño está recibiendo quimioterapia sensibilizante. Esto se manifiesta en una serie de niños tratados con radioterapia al hígado y quimioterapia a causa de tumor de Wilms, neuroblastoma o hepatoma. Las dosis fraccionadas de 12 Gy a 25 Gy arrojan resultados anormales en las pruebas funcionales del hígado y las investigaciones por radionúclidos en el 50% de los pacientes; 25 Gy a 35 Gy causaron anomalías en 63% de los pacientes, y mayor de 35 Gy resultaron tóxicos en 86% de los pacientes.[92] En el National Wilms’ Tumor Study (Estudio Nacional de Tumores de Wilms) (NWTS), 16 de 303 pacientes (5,3%) presentaron toxicidad hepática. Las dosis de radiación a porciones del hígado variaron desde menos de 15 Gy hasta más de 30 Gy, encontrándose que la radiación al lado derecho o la radiación abdominal total aumentó el riesgo significativamente más que la radiación aislada al lado izquierdo. Todos los pacientes recibieron quimioterapia, como vincristina y dactonomicina, y algunos recibieron doxorrubicina.[93]

Los pacientes que recibieron transfusiones de sangre antes de 1992 corren mayor riesgo de contraer infección de hepatitis C. Los que estén infectados pueden entonces evolucionar hacia la hepatitis crónica activa y cirrosis, y corren mayor riesgo de contraer carcinoma hepatocelular. Los riesgos de incidencia varían ampliamente desde 6% hasta 49% en todos los estudios, pero es posible que caigan en el rango global de 20% a 25%.[94-101] Por lo tanto, los niños que han recibido transfusiones sanguíneas antes de 1992 deben examinarse sistemáticamente en busca del virus de hepatitis C. Aquellos que arrojen resultados positivos deben enviarse a gastroenterólogos y considerarse aptos para recibir terapia en ensayos en curso.

Una nueva información indica que hay una relación entre la exposición a la tioguanina y la hepatotoxicidad. En una prueba en fase III de LLA (CCG-1952 ²³), 1.011 pacientes fueron asignados al azar a recibir tratamiento con tioguanina o con mercaptopurina. Hubo 200 informes de enfermedad hepática venooclusiva, pero no se atribuyó defunción alguna directamente a este síndrome. Otros 32 pacientes no presentaron todas las características clínicas de la enfermedad venooclusiva, pero padecieron de episodios de trombocitopenia fuera de proporción a la neutropenia y se consideró que tenían una forma subclínica de enfermedad venooclusiva. Cincuenta y un pacientes adicionales han desarrollado esplenomegalia persistente identificada a finales del mantenimiento o durante el primer año sin terapia, y 25% sufren de hipertensión portal documentada. Resultados similares fueron observados por el United Kingdom Children’s Cooperative Group (Grupo Cooperativo Infantil del Reino Unido) en su estudio de la LLA empleando tioguanina.[102]

Las lesiones tardías causadas por la radiación al aparato digestivo se atribuyen a lesiones vasculares. Puede presentarse necrosis, ulceración, estenosis o perforación, y estas afecciones se caracterizan por malabsorción, dolor y episodios recurrentes de obstrucción intestinal, así como por perforación e infección.[103,104] Por lo general, las dosis fraccionadas de 20 Gy a 30 Gy pueden administrarse al intestino delgado sin causar morbilidad significativa a largo plazo. Habría que administrar dosis más de 40 Gy para causar obstrucción intestinal o enterocolitis crónica.[105] El riesgo puede ser mayor si se administran fármacos quimioterapéuticos sensibilizantes como la dactinomicina o las antraciclinas.

En un informe sobre 42 sobrevivientes del tumor de Wilms tratados entre 1968 y 1994 con radioterapia megavoltaje, dactinomicina y vincristina, con doxorrubicina o sin ella, la incidencia actuarial de obstrucción intestinal a los 5, 10 y 15 años fue de 9,5 ± 4,5%, 13,0 ± 5,6%, y 17,0 ± 6,5%, respectivamente. De 23 pacientes, cinco irradiados dentro de los primeros 10 días después de la cirugía y uno de 19 irradiados después de los 10 días presentaron obstrucción intestinal.[106] En un informe del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee (Comité Intergrupal para el Estudio del Rabdomiosarcoma), el seguimiento extenso de 86 niños y adolescentes que habían sido tratados por rabdomiosarcoma paratesticular en el curso de los Estudios Intergrupales del Rabdomiosarcoma I y II (IRS I-II, por sus siglas en inglés) encontró que cuatro pacientes que habían recibido radioterapia abdominal tenían diarrea crónica.[107]

La esplenectomía aumenta el riesgo de contraer infecciones bacterianas invasivas que ponen en peligro la vida.[108] Ya no se realiza una laparotomía de estadificación como práctica estándar para el linfoma de Hodgkin infantil. Por lo tanto, las complicaciones a largo plazo descritas anteriormente, relacionadas con la cirugía y la función inmune alterada, ya no deben ser un problema para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil.[109,110] Sin embargo, es posible tornarlos asplénicos mediante radioterapia al bazo en dosis más de 30 Gy, administrada en forma de irradiación al campo involucrado o como parte de la irradiación nodal.[111,112] La radiación al campo involucrado en bajas dosis (21 Gy) combinada con la quimioterapia multifármaco no parece afectar la función esplénica adversamente.[112]

Para los pacientes con asplenia quirúrgica o funcional se recomiendan antibióticos profilácticos (penicilina por lo general) como tratamiento diario de por vida. No se ha realizado estudios aleatorios que examinen las ventajas de los antibióticos en una población oncóloga pediátrica; por lo tanto, estas recomendaciones están basadas en una población pediátrica cualquiera con asplenia.[113-116] Como resultado, algunos pacientes, con el tiempo, descontinúan el uso de antibióticos. En estos casos, los antibióticos, penicilina por lo general, deben tomarse al primer signo de enfermedad febril si el paciente no está siguiendo el régimen de profilaxis diaria. Se debe buscar atención médica rápidamente si la fiebre es de más de 38,5° C. Estos pacientes deben recibir profilaxis antibiótica para el trabajo dental y ser inmunizados contra meningococcus, hemophilus influenzae tipo B y Streptococcus pneumoniae.[108]

Los sobrevivientes de cáncer infantil expuestos a las antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona) o a la radioterapia torácica corren el riesgo de sufrir toxicidad cardiaca a largo plazo. Los riesgos para el corazón están relacionados con la dosis acumulativa de antraciclinas, el método de administración, la cantidad de radiación administrada a distintas profundidades del corazón, el volumen y las zonas específicas del corazón que se han irradiado, las dosis total y fraccional de irradiación, la edad en el momento de exposición, el período de latencia y el género.

Es difícil separar los efectos de la radioterapia torácica de las antraciclinas porque pocos niños se someten a la radioterapia torácica sin recibir también antraciclinas. La patogénesis de las lesiones difiere, sin embargo, ya que la radiación afecta principalmente la vasculatura fina del corazón y las antraciclinas dañan directamente los miocitos.[117] Los efectos tardíos de la radiación al corazón son:[118-120]

• Pericarditis retrasada.
• Pancarditis, que incluye fibrosis miocárdica y pericárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin ella.
• Miopatía.
• Enfermedad de la arteria coronaria (CAD, por sus siglas en inglés).
• Lesión valvular funcional.
• Defectos de conducción.

No obstante, con las técnicas actuales de radioterapia y sus dosis reducidas, estos efectos no son comunes después del tratamiento de cáncer infantil. En un estudio de 635 pacientes tratados por linfoma de Hodgkin infantil, el riesgo actuarial de contraer una pericarditis que requiere pericardiectomía fue de 4% a los 17 años después del tratamiento (ocurrió solamente en los niños tratados con dosis elevadas de radiación). Sólo 12 pacientes murieron de enfermedad cardiaca, contando siete defunciones por infarto miocárdico agudo; sin embargo, estas muertes solo se presentaron en los niños que fueron tratados con 42 Gy a 45 Gy. En un análisis de 48 pacientes bajo tratamiento contra el linfoma de Hodgkin de 1970 a 1991 con terapia mediastínica (dosis media de 40 Gy), 43% presentaron anomalías de tipo valvular no sospechadas, 75% presentaron anomalía de conducción o arritmia y 30% presentaron reducción VO₂ durante una prueba de ejercicios. Estas anomalías se notaron en un promedio de 15,5 años después de la terapia, indicando que los supervivientes del linfoma de Hodgkin que fueron tratados con estas dosis de radioterapia mediastínica, requieren de seguimiento cardíaco a largo plazo.[121] Entre los niños tratados con 15 Gy a 26 Gy, ninguno desarrolló problemas cardíacos relacionados con la radiación.[122] Parece sensato concluir que la radiación cardiaca utilizando planes de tratamiento sofisticados y bloqueando cuidadosamente las dosis de 25 Gy o menos es, por lo general, inocua, y que se puede administrar 40 Gy a regiones cardiacas pequeñas. No obstante, el riesgo de CAD retrasada después de las dosis de radiación más bajas requiere que se realicen estudios adicionales de pacientes seguidos durante períodos de tiempo más prolongados con el fin de establecer definitivamente el riesgo de por vida. Es posible que los factores de riesgo no terapéuticos de la CAD, como historia familiar, obesidad, hipertensión, fumar, diabetes e hipercolesterolemia, tengan repercusión en la frecuencia de la enfermedad.[119]

El aumento en el riesgo de padecer cardiomiopatía vinculada con la doxorrubicina está relacionado con el género femenino, dosis acumulativas de más de 200 mg/m² a 300 mg/m², menor edad en el momento de la exposición y mayor tiempo desde la exposición.[123-137] La vía de administración de la doxorrubicina puede influir en el riesgo de desarrollar cardiomiopatía. Un estudio observó el efecto de infusiones de doxorrubicina de manera continua (48 horas) frente a su administración en bolo de 1 hora en 121 niños que recibieron una dosis acumulativa de 360 mg/m² como tratamiento de la LLA, y no encontró diferencia alguna en el grado de cardiotoxicidad ni en su espectro en los dos grupos. A causa de la brevedad del seguimiento en este estudio, no se sabe todavía con claridad si, con el tiempo, la frecuencia de cardiomiopatía progresiva diferirá entre los dos grupos.[130] Otro estudio comparó la disfunción cardiaca en 113 niños que recibieron doxorrubicina como infusión de dosis única o en un horario de dosis diarias divididas consecutivas. Los pacientes en la dosis dividida recibieron un tercio de la dosis total del ciclo durante 20 minutos por tres días consecutivos. Los que fueron tratados de acuerdo al horario de una dosis única recibieron la dosis del ciclo en forma de infusión de 20 minutos. No se observó diferencia significativa en la incidencia de disfunción cardiaca entre el grupo de dosis única y el de dosis dividida.[123] Estudios anteriores realizados con adultos han mostrado cardiotoxicidad reducida con la infusión prolongada; por lo tanto, esta cuestión merece más estudio.[138-141]

La prevención o el mejoramiento de la cardiomiopatía inducida por la antraciclina es evidentemente importante ya que el uso continuado de antraciclinas es necesario en la terapia anticáncer. La dexarazoxana (DZR) es un compuesto de bisdioxipiperacina que penetra fácilmente las células y es hidrolizado después para formar un fármaco quelante. Los hechos apoyan su capacidad de mitigar la toxicidad cardiaca en pacientes tratados con antraciclinas.[121,142-145] Los estudios indican que el dexrazoxano es inócuo y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica. Hay un precedente de un estudio único que indica que pudiera haber un aumento en los cánceres cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa unos muy cerca de otros; sin embargo, en estos momentos, esto no debe impedir el tratamiento con dexrazoxano.[146,147]

En dos estudios terapéuticos cerrados en fase III del Grupo de Oncología Pediátrica sobre el linfoma de Hodgkin,[148,149] la toxicidad miocárdica se está midiendo clínica y secuencialmente con el tiempo por ecocardiografía y electrocardiografía, así como por la determinación de las concentraciones de troponina T cardiaca (cTnT), una proteína que se eleva después de una lesión miocárdica.[144,150-154]

El inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina, enalapril, se ha usado con el fin de mejorar la disfunción ventricular izquierda (LV) inducida por la doxorrubicina. Aunque se observó una mejoría transitoria en la función y estructura LV en 18 niños, la disminución del espesor de la pared continuó deteriorándose; por lo tanto, se estimó que la intervención con enalapril no había tenido éxito.[143] Debido a esto, los estudios que se han llevado acabo hasta la fecha en sobrevivientes de cáncer tratados con antraciclina, no han mostrado beneficio alguno del enalapril en la prevención de la toxicidad cardiaca evolutiva.[142,143]

También se observaron trastornos del ritmo del corazón después de exposición a la doxorrubicina. Un estudio examinó los electrocardiogramas (ECG) de 52 sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil que habían sido tratados con antraciclinas. Se observó una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) de más de 0,43 en 6 de 22 pacientes que habían recibido dosis acumulativas de antraciclina más de 300 mg/m², en comparación con 0 de 15 pacientes que habían recibido dosis inferiores de este mismo fármaco. La radioterapia torácica aumentó el riesgo en ambos grupos, aunque el grupo que recibió mayor dosis de antraciclina todavía mostró una frecuencia mayor de la prolongación del QTc. El ejercicio prolongó aún más el QTc en 6 de 10 pacientes examinados.[155]

Aunque gran parte de la información sobre la disfunción cardiaca relacionada con la radiación y la doxorrubicina tiene que ver con los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin y de la LLA, los sobrevivientes de otros cánceres de la niñez también constituyen una población en riesgo. Se ha mostrado que los niños que reciben radiación espinal por tratamiento de tumores del SNC manifiestan un bajo índice cardíaco máximo durante pruebas de ejercicio, hondas Q patológicas en los electrodos inferiores del ECG y presiones superiores sobre la pared posterior.[156] Un estudio de autoinformes de efectos tardíos en 1.607 sobrevivientes de tumores cerebrales de la niñez en el Childhood Cancer Survival Study (Estudio de sobrevivientes de Cáncer Infantil) (CCSS, por sus siglas en inglés) indicó que 18% de los pacientes había mencionado condiciones cardiovasculares. Cuando se comparan estos niños con sus hermanos, presentan riesgo elevado de ataques de apoplejía, coágulos de sangre y síntomas anginoides.[157] En un estudio de seguimiento de sobrevivientes del tumor de Wilms se observó un riesgo acumulativo de insuficiencia cardiaca congestiva de 4,4% a los 20 años después del tratamiento en aquellos que recibieron doxorrubicina como parte de su terapia inicial, y de 17,4% a los 20 años después del tratamiento en los que la recibieron como parte de la terapia para el relapso de la enfermedad. Los factores de riesgo para la insuficiencia cardiaca congestiva en esta cohorte comprendieron el género femenino, irradiación pulmonar con dosis más de 20 Gy, irradiación abdominal izquierda y dosis de doxorrubicina más de 300 mg/m².[125] Los niños que requieren trasplante hematopoyético de células madres (HSCT, por sus siglas en inglés) corren un riesgo especialmente elevado de padecer toxicidad cardiaca. Es posible que hayan recibido antraciclinas o radioterapia con el corazón en el campo de irradiación como parte de su terapia anticancerosa inicial, y están expuestos subsiguientemente a regímenes acondicionantes que pueden incluir altas dosis de ciclofosfamida y TBI.[158-162]

Varios estudios han examinado la función cardiaca después de la radioterapia y la exposición a la antraciclina utilizando pruebas de estrés cardiopulmonar a base de ejercicios y han encontrado anomalías en la resistencia durante el ejercicio, la salida cardiaca, la capacidad aeróbica, la ecocardiografía durante la prueba del ejercicio y, además, ritmos ectópicos.[155,161-166] Las anomalías específicas de la función cardiaca pueden evolucionar con el tiempo después de la terapia, como lo indica un informe examinando los parámetros de la contractilidad del LV.[167] Sin embargo, todavía no está claro si estas anomalías tendrán repercusiones clínicas; es necesario hacer más investigaciones sobre estos resultados.

Se necesita más tiempo antes de poder conocer los efectos de la reducción en la dosis de antraciclinas y de la radioterapia torácica.

La enfermedad pulmonar fibrótica se considera una complicación tardía de la radioterapia. En el tratamiento moderno de tumores pediátricos, la radioterapia suele administrarse en combinación con quimioterapia. Muchos fármacos quimioterapéuticos inducen lesiones en los pulmones por sí mismos o potencian los efectos nocivos de la radiación al pulmón. Por lo tanto, la posibilidad de que haya secuelas pulmonares crónicas o agudas debe tomarse en consideración en el marco de fármacos quimioterapéuticos específicos y de las dosis de radiación administradas, así como del volumen de pulmón irradiado y de la radioterapia radioterapia fraccional. La pneumonitis aguda que se manifiesta con fiebre, congestión, tos y disnea puede presentarse después de la radioterapia sola en dosis de más de 40 Gy a volúmenes focales del pulmón o después de dosis más bajas cuando se combinan con dactinomicina o antraciclinas. Es posible que después de la radioterapia sola en dosis de más de 20 Gy a todo el pulmón se presente una pneumonitis mortal, pero esta también puede ocurrir después de dosis inferiores combinadas con quimioterapia. La infección, la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés), en el marco del trasplante de médula ósea (BMT) y cualquier afección preexistente (por ejemplo, asma) que ponga en peligro al pulmón pueden influir en el riesgo. Se ha observado cambios en la función pulmonar de los niños tratados con radioterapia a todo el pulmón a causa del tumor de Wilms metastásico. Una dosis de 12 Gy a 14 Gy redujo la capacidad pulmonar total y la capacidad vital a alrededor de 70% de los valores predichos, y hasta a valores inferiores en los pacientes que se habían sometido a una toracotomía. El fraccionamiento de la dosis reduce este riesgo.[168,169] La administración de bleomicina sola puede producir toxicidad pulmonar y, cuando se combina con radioterapia, puede realzar las reacciones a la radiación. Los fármacos quimioterapéuticos como la doxorrubicina, la dactinomicina y el busulfán son radiomiméticos y pueden reactivar las lesiones latentes de la radiación.[168-170]

El desarrollo de fibrosis pulmonar con enfermedad restrictiva permanente relacionada con la bleomicina depende de la dosis, y suele ocurrir a dosis más de 200 U/m² a 400 U/m², dosis estas que son superiores a las empleadas para los tumores pediátricos.[170-172] Un estudio evaluó la función pulmonar de 20 pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin que se habían tratado con MOPP(mecloretamina [HN 2], vincristina [Oncovin], prednisona y procarbazina)/ABVD (doxorrubicina [Adriamicina], bleomicina, vinblastina y dacarbazina) y habían recibido entre 15 Gy y 25 Gy de radiación del manto y encontró que 55% tenían una capacidad de difusión anormal.[173] Otro estudio evaluó la función pulmonar en una serie de niños tratados con COP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona)/ABVD y radioterapia del manto y encontró que entre 65% y 73% tenían sólo capacidad de difusión moderadamente reducida o normal.[174] Aún otro estudio examinó la toxicidad pulmonar en los sobrevivientes de LLA infantil, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (NHL) y encontró algunas anomalías según las medidas de las pruebas de función pulmonar.[175,176]  [Nota: en estos estudios. los síntomas clínicos que se observaron fueron pocos y, por lo general, no mostraron correlación alguna con los resultados de las pruebas de función pulmonar.]

Los pacientes que se tratan con HSCT se encuentran en mayor riesgo de padecer toxicidad pulmonar relacionada con la disfunción pulmonar preexistente (por ejemplo, asma, terapia pretrasplante), con el régimen preparatorio, que puede incluir ciclofosfamida, busulfán, carmustina, TBI y con la presencia de la GVHD.[177-183] Aunque la mayoría de los sobrevivientes del trasplante no presentan síntomas clínicos que los pongan en peligro, puede manifestarse una enfermedad pulmonar restrictiva. La enfermedad obstructiva es menos común, como lo es el Síndrome Pulmonar de Comienzo Tardío, que incluye el espectro de enfermedades restrictivas y obstructivas. La bronquiolitis obliterante, con neumonía organizante, lesión alveolar difusa y pneumonia intersticial, o sin ellas, puede presentarse como un componente de este síndrome, por lo general entre 6 y 12 meses después del trasplante. También puede haber tos, disnea o silbido del pecho aun con radiografía torácica normal o con infiltrados difusos o poco uniformes; no obstante, la mayoría de los pacientes no presentan síntomas.[181,182]

No se sabe con claridad cuál es la prevalencia o incidencia verdadera de la disfunción pulmonar en los sobrevivientes de cáncer infantil. Los niños tratados con HSCT sufren de enfermedad clínica significativa. No se ha realizado ningún estudio de cohorte que acompañe las evaluaciones clínicas con una valorización funcional y de calidad de vida. El CCSS ha rendido su informe sobre un análisis de los autoinformes de complicaciones pulmonares de 12.390 sobrevivientes de tumores infantiles comunes. Esta cohorte comprende los niños tratados con terapias convencionales y mieloablativas. En comparación con sus hermanos, los sobrevivientes presentaron mayor riesgo relativo (RR) de contraer fibrosis pulmonar, neumonía recurrente, tos crónica y pleuresía, de usar terapia de oxígeno suplementario, de presentar pared torácica anormal, falta de aire inducida por el ejercicio y bronquitis. Estos RR variaron desde 1,2 hasta 13,0 (el más elevado corresponde a la fibrosis pulmonar y el más bajo a la bronquitis). La incidencia acumulativa sobre 25 años de la fibrosis pulmonar fue de 5% para aquellos que recibieron radioterapia torácica y de menos de un 1% para los que recibieron quimioterapia pulmonar tóxica . En cuanto a las quejas más subjetivas, la incidencia acumulativa a los 25 años fue más elevada, a saber: tos crónica, 15% para la radioterapia pectoral y la quimioterapia tóxica pulmonar combinadas, 12% para la radioterapia pectoral sola, 6% para la quimioterapia tóxica pulmonar sola; falta de aire inducida por el ejercicio, 20% radioterapia pectoral y quimioterapia tóxica pulmonar, 15% radioterapia pectoral sola, 6% quimioterapia tóxica pulmonar sola. Los factores de riesgo relacionados con el tratamiento incluyeron la radiación torácica para la fibrosis pulmonar, la terapia de oxígeno suplementario, la pneumonía recurrente, la falta de aire inducida por el ejercicio y la tos crónica. La ciclofosfamida aumentó el riesgo de la falta de aire inducida por el ejercicio, la terapia de oxígeno suplementario, la tos crónica, la bronquitis y la pneumonía recurrente. La bleomicina aumentó el riesgo de la terapia de oxígeno suplementario, la bronquitis y la tos crónica. El busulfán aumentó el riesgo de tener tos crónica y pleuresía. Se observó que la doxorrubicina estaba relacionada con un aumento en el riesgo de padecer enfisema, tos crónica y falta de aire y de necesitar terapia de oxígeno suplementario. Las nitroúreas están relacionadas con un aumento del riesgo de necesitar terapia de oxígeno suplementario. Tres sobrevivientes se habían sometido a un trasplante de pulmón y otros tres padecieron de adenocarcinoma del pulmón como segunda afección maligna. El riesgo continúa aumentando según transcurre tiempo desde el diagnóstico.[184] Con los cambios de las dosis de radioterapia puestos en práctica desde fines de la década de 1980, la incidencia de estas anomalías probablemente disminuya.

Las dosis de más de 200 mg/m² de cisplatino pueden causar lesión tubular o glomerular e insuficiencia renal. Otros fármacos nefrotóxicos como los aminoglucósidos, la anfotericina y la ifosfamida pueden aumentar aún más el riesgo. Los efectos se pueden observar en forma aguda y pueden evolucionar después de terminarse la terapia.[50,185-187] A principios del decenio de 1990, algunos estudios mostraron que el carboplatino produce una nefrotoxicidad menos aguda que el cisplatino.[188-190] Sin embargo, solamente unos cuantos estudios pequeños que han examinado a los niños tratados con carboplatino han calculado la nefrotoxicidad a corto y largo plazos, y no han encontrando nada significativo hasta la fecha.[191,192] No obstante, al igual que en el caso de la ototoxicidad, antes de determinar mejor la toxicidad renal potencial, será necesario examinar a mayores números de sobrevivientes tratados con carboplatino.

La ifosfamida también puede causar toxicidad tubular y glomerular, con acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi. Las dosis de más de 60 g/m² a 100 g/m², una edad menor de 5 años en el momento del tratamiento y la combinación de cisplatino y carboplatino aumentan el riesgo. Las anomalías en la filtración glomerular son menos comunes y, cuando se encuentran, suelen no tener importancia clínica. Más comunes son las anomalías de las funciones tubular proximal mayores que la función tubular distal, aunque la prevalencia de estos resultados es incierta y se necesita realizar más estudios de cohortes mayores y seguimientos más prolongados.[193-197]

La nefropatía por radiación está relacionada con la dosis. Las dosis mayores de 25 Gy a ambos riñones pueden causar insuficiencia renal a intervalos retrasados de más de 6 meses.[198,199] El efecto de la radioterapia en los riñones se ha examinado mejor en los sobrevivientes del tumor de Wilms pediátrico, donde también es común la nefrectomía unilateral.[200] La irradiación unilateral en dosis de 14 Gy hasta 20 Gy puede reducir la capacidad del riñón contralateral (no tratado) de desarrollar hipertrofía compensatoria. Un estudio examinó el espectro de insuficiencia renal en 55 de 5.823 pacientes tratados por tumor de Wilms. La incidencia de insuficiencia renal a los 16 años después del diagnóstico fue de 0,6% en los pacientes con enfermedad unilateral y de 13% en los pacientes con enfermedad bilateral. Las etiologías más comunes de insuficiencia renal fueron nefrectomía bilateral por tumor persistente o recurrente, tumor progresivo en el riñón restante sin nefrectomía, síndrome de Denys-Drash (DDS, por sus siglas en inglés) y nefritis por radiación.[201] Más adelante se evaluó la función renal a largo plazo de 81 niños con tumor de Wilms bilateral sincrónico que recibieron tratamiento. Después de un seguimiento mediano de 27 meses, 28 pacientes sufrieron de concentraciones elevadas de nitrógeno de urea sanguíneo o de creatinina sérica. De estos, 18 tuvieron insuficiencia renal moderada y diez, insuficiencia renal marcada. No hubo respuesta relacionada con la dosis de quimioterapia, y la recurrencia de tumor que necesitó cirugía adicional aumentó el riesgo de disfunción renal. Aquellos con menos de un riñón restante presentaron disfunción más marcada.[202] En otro estudio realizado por el Grupo Nacional del Tumor de Wilms con niños tratados desde 1969 hasta 1995, 58 de los 5.976 sujetos desarrollaron insuficiencia renal observado en un seguimiento mediano de 11 años. Los pacientes con enfermedad bilateral y con enfermedad unilateral tuvieron una incidencia de insuficiencia renal a los 20 años de 5,5% y 1,0% respectivamente. El tratamiento del tumor de Wilms sin radioterapia abdominal o lateral no se relacionó con nefrotoxicidad significativa en un estudio de 40 sobrevivientes de esta enfermedad tratados en Inglaterra.[203] Los pacientes con síndromes de predisposición como el síndrome de DDS y WAGR (síndrome de tumores de Wilms, Aniridia, anomalías urogenitales, retraso mental) o con anomalías urogenitales masculinas presentaron una incidencia mucho mayor de insuficiencia renal a los 20 años; 62,4%, 38,3% y 10,9% respectivamente. La presencia de residuos nefrogénicos intralobares en el grupo de enfermedad unilateral sin un síndrome definido se tradujo en un riesgo acumulativo elevado de sufrir insuficiencia renal a los 20 años de 3,3%, en comparación con 0,7% en los pacientes sin esta condición patológica.[204]

En el marco del HSCT, menos del 15% de los niños desarrollan insuficiencia renal crónica o hipertensión; el riesgo está relacionado con los fármacos nefrotóxicos utilizados y con el esquema de fraccionamiento y de intervalos entre fracciones de la TBI.[181]

La disfunción de la glándula tiroidea manifestada por hipotiroidismo primario, hipertiroidismo, bocio o nódulos constituye un efecto tardío común de la radioterapia que, siendo incidental al tratamiento del linfoma de Hodgkin, los tumores cerebrales, los sarcomas de la cabeza y el cuello y la LLA, se administra a campos que comprenden la glándula tiroidea. La mayoría de los niños tratados con radioterapia desarrolla hipotiroidismo dentro de los primeros 2 a 5 años después del tratamiento, pero nuevos casos pueden surgir más tarde. Las observaciones de disfunción de la glándula tiroidea difieren dependiendo de la dosis de radiación, el período de seguimiento y los criterios bioquímicos utilizados para hacer el diagnóstico.[205] Las anomalías observadas con mayor frecuencia, son la concentración elevada de la hormona estimulante de la tiroidea (TSH), la depresión de la tiroxina (T4) o ambas afecciones.[206-209] El hipotiroidismo compensado incluye una concentración elevada de TSH con una T4 normal, y es asintomática. La historia natural no se conoce con claridad pero la mayoría de los endocrinólogos respaldan el uso de tratamiento. El hipotiroidismo sin compensar incluye la TSH elevada y la T4 deprimida. El reemplazo de la hormona tiroidea es beneficioso en la corrección de anomalías metabólicas y tiene implicaciones positivas para las funciones cardiaca, gastrointestinal y neurocognoscitiva.

La incidencia de hipotiroidismo debería disminuir con las dosis acumulativas inferiores de radioterapia que se están empleando en los nuevos protocolos. En un estudio de 1.677 niños y adultos con linfoma de Hodgkin que fueron tratados con radioterapia entre 1961 y 1989, el riesgo actuarial de padecer hipotiroidismo manifiesto o subclínico a los 26 años después del tratamiento fue de 47%, observándose una incidencia pico a los 2 a 3 años después del tratamiento.[210] En un estudio de pacientes de linfoma de Hodgkin tratados entre 1962 y 1979, el hipotiroidismo ocurrió en 4 de los 24 pacientes que recibieron dosis del manto de menos de 26 Gy pero en 74 de los 95 pacientes que recibieron más de 26 Gy. La incidencia mayor se presentó entre 3 y 5 años después del tratamiento, siendo la mediana de 4,6 años.[211] Una cohorte de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil tratados entre 1970 y 1986 fueron examinados en el CCSS, valiéndose de un cuestionario de autoinforme, para ver si tenían enfermedad tiroidea. Entre los 1.791 sobrevivientes, 34% dijo que se les había diagnosticado por lo menos una anomalía tiroidea. En el hipotiroidismo había una respuesta claramente ligada a la dosis, observándose un riesgo a los 20 años de 20% para los que recibieron menos de 35 Gy a la glándula tiroidea, de 30% para los que recibieron entre 35 Gy y 44,9 Gy, y de 50% para los que recibieron más de 45 Gy. El RR de contraer hipotiroidismo fue 17,1; hipertiroidismo 8,0; y nódulos tiroideos, 27,0. El período de tiempo desde el diagnóstico se constituyó en factor de riesgo tanto para el hipotiroidismo como para el hipertiroidismo, donde aumentó el riesgo en los primeros 3 a 5 años después del diagnóstico. En cuanto a los nódulos, el riesgo aumentó comenzando a los 10 años después del diagnóstico. Las mujeres tienen un riesgo mayor de padecer de hipotiroidismo y de nódulos tiroideos.[212](Ver la sección Segundos neoplasmas malignos ⁸ en este sumario para mayor información sobre los cánceres tiroideos secundarios.) Los sobrevivientes del HSCT pediátrico corren mayor riesgo de padecer disfunción tiroidea, observándose que el riesgo es mucho menor (de 15%–16%) después de la TBI fraccionada, en comparación con una dosis única de TBI (46%–48%). Los regímenes que no contienen TBI no parecen aumentar el riesgo. Aunque es común observar una ligera elevación de la TSH, esta suele estar acompañada de una concentración normal de tiroxina.[213,214]

Otras anomalías endocrinas que pueden ocurrir después de la irradiación craneal son la deficiencia de la hormona del crecimiento (GH, por sus siglas en inglés), la pubertad precoz o retrasada y el hipopituitarismo. La más común es la disfunción hipotalámica, aunque puede presentarse también la insuficiencia pituitaria.[157,206,215-218]

Es probable que la posibilidad de que ocurran lesiones neuroendocrinas disminuya debido al uso de radioterapia de enfoque más preciso y a la reducción en las dosis utilizadas para tratar algunas afecciones, como el meduloblastoma. Aproximadamente entre 60% y 80% de los pacientes irradiados a causa de un tumor cerebral pediátrico que han recibido dosis de más de 30 Gy presentarán deterioro de la respuesta de la GH sérica a la estimulación provocativa, por lo general dentro de los 5 años después del tratamiento. La relación entre la dosis y la respuesta tiene un umbral de 18 Gy a 20 Gy; mientras más elevada la dosis de radiación, más temprano ocurre la deficiencia de la GH después del tratamiento. Un estudio de radioterapia conformada en niños con tumores del SNC indica que la insuficiencia de GH puede observarse por lo general dentro de 12 meses después de la radioterapia, dependiendo de los efectos hipotalámicos de la dosis y el volumen.[219] Los niños tratados con irradiación del SNC a causa de leucemia también corren mayor riesgo de padecer deficiencia de la GH . Un estudio examinó a 127 pacientes con LLA tratados con 24 Gy, 18 Gy o sin irradiación craneal. La variación en su estatura, en comparación con las normas de la población expresadas como el valor Z de la desviación típica (SDS), fue significativa en todos los tres grupos, observándose una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 en el grupo sin radioterapia, de -0,65 ± 0,15 en el grupo de radioterapia con 18 Gy, y de 1,38 ± 0,16 en el grupo de 24 Gy.[220] Otro estudio arrojó resultados similares en 118 sobrevivientes de LLA tratados con 24 Gy de irradiación craneal, donde 74% tuvieron un puntaje SDS de -1 o mayor y el resto de -2 o mayor.[221]

Los niños que reciben el HSCT con TBI corren un riesgo significativo de padecer de deficiencia de la GH . El riesgo aumenta con la dosis única en contraste con la radiación fraccionada, con la irradiación craneal pretrasplante, el género femenino y las complicaciones postratamiento, como sería, por ejemplo, la GVHD.[222-225] Los regímenes que contienen busulfán y ciclofosfamida también aumentan el riesgo.[225] La hiperfracionamiento de la dosis de TBI reduce marcadamente el riesgo, sin radiación craneal pretrasplante.[226] En un examen de los efectos tardíos después del HSCT, un grupo discutió este riesgo con todo detalle. Se estima que la pérdida promedio de estatura es aproximadamente una estatura-valor SDS (6 cm) comparada con la estatura promedio en el momento del SCT y la estatura genética promedio.[227] En un informe rendido por el Grupo Europeo para trasplante de Sangre y Médula, y realizado con 181 pacientes con anemia aplásica, leucemias y linfomas que se sometieron a HSCT antes de la pubertad, se observó una reducción global del valor final de la estatura-valor SDS cuando se comparó con la estatura en el momento del trasplante y la estatura genética. El tipo de trasplante, la GVHD, la GH y el tratamiento con esteroides no influyeron en la estatura final. La TBI (radioterapia de dosis única más que la de dosis fraccionada), el género masculino y la edad joven en el momento del trasplante resultaron ser los factores principales de la pérdida de estatura a largo plazo. La mayoría de los pacientes (140/181) alcanzaron la estatura adulta dentro del rango normal de la población general.[228]

La deficiencia de GH debe tratarse con terapia de reemplazo. Cierta polémica alrededor de este asunto, expresándose preocupación por el incremento en el riesgo de recurrencia o de segundos tumores. No obstante, la mayoría de los estudios se ven limitados por el sesgo en la selección y el pequeño tamaño de la muestra. Un estudio examinó a 361 sobrevivientes de cáncer tratados con GH que participaron en el CCSS y comparó el riesgo de recurrencia, el riesgo de padecer un neoplasma secundario y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron tratamiento con GH y los que no lo recibieron. El RR de padecer recurrencia de la enfermedad fue de 0,83 (95% intervalo de confianza [IC], 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con GH. Estos sujetos fueron diagnosticados con 15 segundos neoplasmas malignos, todos tumores sólidos, constituyendo un RR global de 3,21 (95% IC 1,88–5,46), principalmente a causa de un pequeño exceso de segundos neoplasmas observados en los supervivientes de la leucemia aguda. La información sobre los segundos tumores debe interpretarse cautelosamente dado el pequeño número de sucesos.[229,230]

El crecimiento puberal puede verse afectado adversamente por la radiación craneal. Las dosis de más de 50 Gy pueden causar deficiencia de gonadotropina, mientras que las dosis entre 18 Gy y 47 Gy pueden producir una pubertad precoz. La pubertad precoz se ha observado en algunos niños que han recibido irradiación craneal, en su mayoría en niñas que reciben dosis de más de 24 Gy de radiación craneal. Sin embargo, en las niñas tratadas con 18 Gy de radiación craneal se ha observado que la pubertad y el pico de velocidad de crecimiento ocurren más temprano.[231,232] La repercusión de la pubertad temprana en un niño con deficiencia de GH relacionada con la radiación es importante, y la coordinación de la GH cobra una importancia especial en las mujeres deficientes de esta hormona que también corren riesgo de padecer de pubertad precoz.[233] Con las dosis más elevadas de irradiación craneal (>35 Gy), se puede observar deficiencias de las gonadotropinas, cuya incidencia acumulativa es de 10% a 20% entre los 5 y los 10 años después del tratamiento.[234] Otro estudio documentó anomalías ajenas a la GH en 20 niños tratados con irradiación a causa de tumores cerebrales que no afectaron la región hipotalámica pituitaria (H-P), a saber, bajas concentraciones de la T4 libre a causa de lesión pituitaria o hipotalámica y bajas concentraciones de la hormona luteinizante (LH) y de estradiol acompañadas de oligomenorrea.[215] Las deficiencias de adrenocorticotropina y la hiperprolactinemia son bastante raras en los niños porque estas afecciones ocurren solamente con dosis de más de 50 Gy.[215,235]

Los condroblastos y condrocitos son afectados por la radioterapia en los niños que están creciendo, lo que puede causar hipoplasia de los tejidos blandos y disminución del crecimiento de los huesos. Estos efectos se relacionan con las dosis de radiación fraccional y total y con la inclusión de las epífises óseas en el campo de radiación.[236-238] La radiación craneoespinal causa secreción anormal de la GH y anomalías en los cuerpos vertebrales.[239]

Se ha observado necrosis avascular en los sobrevivientes de la LLA que fueron tratados con terapia convencional o con HSCT, representando los corticosteroides un factor de riesgo importante.[240-245] En ensayos del antiguo Grupo Oncológico Infantil (CCG, por sus siglas en inglés) sobre la LLA, la incidencia de necrosis avascular ha disminuido, habiendo menos días de corticosteroides continuos durante la intensificación tardía. Sin embargo esta afección continúa siendo un problema. En el protocolo cerrado de 1961 del CCG, entre los 2.077 pacientes acumulados, se observó osteonecrosis unifocal en 19 pacientes y enfermedad multifocal en 74.[246]

La densidad mineral ósea en los sobrevivientes de cáncer infantil puede estar reducida, especialmente en los niños tratados por LLA, donde se ha examinado más detalladamente. También ocurre en estos pacientes una incidencia mayor de fracturas y osteonecrosis. Los factores de riesgo son mayor edad en el momento de exposición, deficiencia de estrógeno, género femenino, uso y tipo de corticosteroides, deficiencia de GH y radiación craneal. La prevalencia, cronicidad y severidad de esta afección no permanecen constantes en todos los estudios; por lo tanto el riesgo permanece mal definido.[247-255] También se ha informado sobre disminución de la densidad mineral ósea en los pacientes tratados por osteosarcoma,[256,257] tumor de Wilms,[258] y tumores del SNC.[259] En el caso de los sobrevivientes del HSCT, existe igualmente falta de acuerdo general en cuanto al riesgo de padecer de reducción de densidad mineral ósea postrasplante y a su incidencia.[260-264] Queda claramente indicada la necesidad de realizar más investigaciones sobre el tipo y la frecuencia de exámenes sistemáticos, la población en alto riesgo y las intervenciones, especialmente para los sobrevivientes de LLA, linfomas, tumores cerebrales y sarcomas. Los bisfosfonatos, los suplementos de calcio y la terapia de reemplazo hormonal son intervenciones posibles que se están utilizando en la población general en riesgo de padecer reducción de densidad mineral ósea.[265,266]

También se ha observado un exceso de composición anormal del cuerpo en los sobrevivientes de la LLA pediátrica. Un estudio examinó la obesidad en 1.764 sobrevivientes de LLA que fueron seguidos en el CCSS y los comparó con una cohorte de 2.565 hermanos. La razón de probabilidad de estar obeso era de 2,6 para las mujeres sobrevivientes y 1,9 para los hombres sobrevivientes que recibieron dosis de radiación de mayor de 20 Gy. El riesgo mayor se observó en las mujeres tratadas a los 4 años de edad y menores con dosis de radiación craneal de mayor de 20 Gy. El riesgo de obesidad no parece haber aumentado entre los sobrevivientes de LLA que fueron tratados con quimioterapia sola o con dosis de radiación craneal de 10 Gy a 19 Gy.[267] La predisposición genética podría ser un factor importante en el riesgo de obesidad en todos los supervivientes de LLA. La CCSS ha encontrado que un BMI más alto está relacionado con el polimorfismo en el gen receptor de la leptina.[268] Se observó resultados similares en un grupo donde el valor Z del índice de masa corporal, el espesor del panículo adiposo cutáneo, el porcentaje de grasa medido por absorciometría radiográfica de doble energía (DEXA), y la razón de grasa central a la periférica, fueron mayores para las niñas tratadas por LLA cuando se comparan con hermanos o con pacientes tratados a causa de otros tumores.[269] En otro estudio se observó un aumento en la obesidad de los sobrevivientes de LLA infantil, viéndose el riesgo acrecentado en los niños más jóvenes, aquellos que eran más delgados en el momento del diagnóstico y aquellos con rebote adiposo prematuro.[270,271] Un estudio de Dinamarca informa sobre una reducción de la masa corporal magra entre los sobrevivientes de LNH y linfoma de Hodgkin infantiles.[272] Los niños que han sido tratados a causa de un tumor cerebral corren riesgo de ponerse obesos a causa de disfunción hipotalámica secundaria al tumor, la cirugía o la irradiación.[273]

Varios resultados endocrinológicos y metabólicos, como el aumento del índice de masa corporal, se pueden resumir bajo el nombre de síndrome metabólico. Este comprende resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertensión, hiperlipidemia y obesidad. Es, por lo menos en parte, causa de trastornos del eje H-P pero es necesario efectuar más investigación para comprender mejor todas las manifestaciones del síndrome, su incidencia y su prevalencia entre los sobrevivientes del cáncer infantil.[274-276]

Los fármacos alquilantes son los fármacos quimioterapéuticos de mayor responsabilidad en la toxicidad gonadal.

Función gonadal masculina

La espermatogénesis es altamente sensible a las ciclofosfamidas y se observa un efecto de dosis que está exacerbado por la administración concomitante de otros fármacos alquilantes como la procarbazina.[277-283] Esto está ilustrado por un estudio en el cual la toxicidad gonadal a largo plazo se comparó entre los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin y no Hodgkin. Ambos grupos habían recibido dosis acumulativas medianas comparables de ciclofosfamidas pero solamente los pacientes con linfoma de Hodgkin recibieron procarbazina. La incidencia de toxicidad gonadal fue más de tres veces superior en los hombres del grupo de linfoma de Hodgkin. Los únicos hombres en el grupo de NHL que presentaron elevación de la FSH habían recibido dosis más elevadas de ciclofosfamida que el promedio.[284] Con el uso común de terapia de multifármacos que incluye la ciclofosfamida, los pacientes de sarcoma también se encuentran en mayor riesgo de infertilidad, habiendo igualmente un efecto de respuesta a la dosis.[107,285,286] Mientras que los niños que son menores en el momento del tratamiento presentan menores efectos del epitelio germinal, los niños prepubertad no se escapan porque hay menos reserva de espermatogonias madre con un potencial proliferativo más elevado.[278] La reducción de la terapia con fármacos alquilantes en los protocolos de multifármacos ha suscitado una disminución en el riesgo de infertilidad masculina,[280-282,287,288] El examen de los estudios que están a nuestra disposición ha llevado al acuerdo de que los hombres que reciben menos de 4 g/m² de ciclofosfamida sin ningún otro fármaco alquilante y sin radiación testicular ni craneal suelen retener su fertilidad. Las dosis de más de 9 g/m² probablemente no den como resultado la conservación de la fertilidad.

La ifosfamida se ha utilizado como parte de la terapia multimodal para una variedad de cánceres infantiles, con frecuencia en combinación con ciclofosfamida o radioterapia abdominopélvica o con ambas. Se sabe poco sobre su toxicidad gonadal a largo plazo. Se realizó un estudio para calcular la fertilidad en 96 pacientes hombres tratados por osteosarcoma con ifosfamida solamente, sin ningún otro fármaco alquilante. Once de los pacientes eran prepubertad y 85 pospubertad en el momento de recibir la quimioterapia. De los 96 pacientes, 26 se sometieron a análisis de esperma y 20 presentaron oligoespermia o azooespermia. Los pacientes que recibieron altas dosis de ifosfamida mostraron una incidencia mayor de azooespermia. Seis pacientes presentaron esperma normal y no habían recibido ifosfamida o habían recibido menores dosis de este fármaco. Ocho pacientes procrearon un total de 12 hijos.[289]

El grado y la permanencia de las lesiones inducidas por la radioterapia en el sistema reproductor masculino dependen de la dosis, el campo, el horario y la edad. El epitelio germinal se lesiona con dosis mucho menores (<1 Gy) de radioterapia que las células de Leydig (20 Gy–30 Gy).[290] Aunque puede surgir oligoespermia transitoria después de estas dosis tan bajas de radiación, la azooespermia permanente la causan dosis superiores de más de 3 Gy a 4 Gy. El potencial de que haya una reaparición de la espermatogéneis con el rango de dosis intermedio de 1 Gy a 3 Gy es variable.[291,292] Un estudio examinó el efecto de radiación de 12 Gy al abdomen en la función testicular de sobrevivientes de LLA a largo plazo y encontró que 55% manifestaba disfunción de células germinales.[293] La dispersión de la radiación abdominal con dosis de más de 20 Gy en la enfermedad de Hodgkin pueden causar una elevación transitoria de la FSH y oligoespermia, pero esto no ocurre con dosis inferiores.[294]

Función gonadal femenina

A diferencia de la situación de los hombres, la función hormonal y el potencial de fertilidad en la mujer son sincrónicos. La mujer prepubertad posee su provisión de oocitos de toda la vida, sin que se forme ninguna nueva oogonia después de su nacimiento. El riesgo de irregularidad menstrual, insuficiencia ovárico e infertilidad aumentan con la edad en el momento del tratamiento.[280,290,295-298] Por lo tanto, las amenorreas y el insuficiencia ovárico prematuro ocurren más comúnmente en la mujer adulta tratada con ciclofosfamida y otros fármacos alquilantes que en la adolescente. La mujer prepubertad tolera dosis acumulativas tan elevadas como 25 g/m².[296,299] Sin embargo, en dos amplios estudios de sobrevivientes tratadas en el decenio de 1980, se ha observado RR elevados de infertilidad y menopausia precoz en las mujeres sobrevivientes de cáncer infantil.[300,301] Un estudio de 2.498 sobrevivientes y 3.509 hermanos tratados entre 1945 y 1975, encontró un 7% de pérdida de fertilidad entre la mujeres sobrevivientes en comparación con sus hermanos. Cuarenta y dos por ciento de los pacientes que fueron expuestos a fármacos alquilantes y radiación abdominal experimentaron la menopausia a los 31 años.[300] Otro estudio de 719 sobrevivientes tratadas entre 1964 y 1988 encontró una imposibilidad de concebir de 15,5%.[301] La mecloretamina y la procarbazina juntas quizás sean los fármacos más nocivos. La sustitución de la mecloretamina por ciclofosfamida parece haber reducido significativamente el riesgo de disfunción ovárica, que entonces disminuye aún más mediante la reducción de la dosis total de ambos fármacos.[302] Es necesario que transcurra más tiempo antes de que se pueda establecer su efecto en la menopausia prematura.

Al igual que en el caso de los hombres, los efectos de la ifosfamida en la función reproductora de la mujer recién han comenzado a evaluarse. Un estudio italiano comparó la función ovárica residual y la fertilidad de dos grupos de mujeres pacientes tratadas en diferentes momentos en una institución con quimioterapia neoadyuvante por osteosarcoma. Entre 1997 y 2000, un grupo de 31 mujeres recibieron quimioterapia que incluyó altas dosis de ifosfamida, dosis elevadas de metotrexato, doxorrubicina y cisplatino. En este grupo de pacientes, un anticonceptivo oral (AO) fue administrado con el fin de evitar el insuficiencia ovárico postquimioterapéutico. Otro grupo de 90 pacientes fueron tratadas entre 1974 y 1995 con los mismos fármacos sin AO y otro tratamiento para proteger la función ovárica. La menopausia inducida por la quimioterapia ocurrió en 3 de 19 pacientes pospubertad que recibieron el AO y en 3 de 71 pacientes pospubertad en el grupo de control.[303]

El ovario es sensible a los efectos de la radiación ionizante. Los efectos ováricos adversos varían dependiendo de factores como la dosis, el horario y la edad. Mientras más joven la niña, mayor la reserva de oocitos, y más tardía la menopausia.[290] Aunque las dosis de radiación de más de 8 Gy están relacionadas con la ablación ovárica, es posible que dosis menores que estas no causen infertilidad.[291,292] Las niñas de menor edad tienen mayor resistencia que las adolescentes. Las dosis de 20 Gy a 30 Gy a todo el abdomen están relacionadas con fallo ovárico primario o secundario prematuro.[300,304] La radioterapia abdominal en dosis similares puede disminuir la elasticidad y el volumen uterino, aumentando el riesgo de abortos espontáneos, nacimientos prematuros y dilación del crecimiento intrauterino.[305]

Ahora que hay más sobrevivientes de cáncer infantil que han retenido su fertilidad, tenemos a nuestra disposición información sobre los resultados del embarazo. En un estudio de 4.029 embarazos de 1.915 mujeres seguidas en el CCSS, hubo un 63% de nacidos vivos, 1% de mortinatos, 15% de abortos espontáneos, 17% de abortos y 3% desconocido o en gestación. El riesgo de aborto espontáneo fue 3,6 veces mayor en las mujeres tratadas con radiación craneoespinal y 1,7 veces más elevado en las tratadas con radiación pélvica. La exposición a la quimioterapia sola no aumentó el riesgo de aborto espontáneo. En comparación con sus hermanos, era menos probable que las sobrevivientes tuvieran nacidos vivos pero más probable que tuvieran abortos médicos y más probable que tuvieran bebés de bajo peso al nacer.[306] En esta misma cohorte, otro estudio evaluó los resultados de embarazos de las parejas de los sobrevivientes masculinos. Entre los 4.106 hombres en actividad sexual, 1.227 informaron que produjeron 2.323 embarazos, que dieron como resultado 69% de nacidos vivos, 13% de abortos espontáneos, 13% de abortos y 5% desconocido o en gestación en el momento del análisis. En comparación con parejas de los hermanos hombres, había reducción de riesgo de nacidos vivos RR = 0,77), pero no hubo diferencia significativa alguna en el desenlace del embarazo por tratamiento.[307] En el NWTS, se obtuvo antecedentes sobre 427 embarazos de más de 20 semanas de duración. En este grupo, hubo 409 nacidos vivos singulares y 12 nacidos vivos gemelos. El parto temprano o amenazado, la mal posición del feto, el peso de nacimiento bajo (<2.500 g) y el nacimiento prematuro (<36 semanas) fueron más frecuentes entre las mujeres que habían recibido radiación lateral, de manera dependiente de la dosis. Las anomalías congénitas en los hijos también fueron más comunes en este grupo.[308]

La preservación de la fertilidad y los embarazos exitosos pueden ocurrir después del HSCT aunque los regímenes de acondicionamiento que incluyen TBI, ciclofosfamida y busulfán son muy tóxicos para las gónadas. En un grupo de 21 mujeres que habían recibido BMT en sus años prepubertad, 12 (57%) presentaron fallo ovárico cuando fueron examinadas entre los 11 y los 21 años de edad, y la relación con el busulfán fue significativa.[309] Un estudio evaluó los resultados de embarazos en un grupo de mujeres tratadas con BMT. De las 708 mujeres que eran pospubertad en el momento del trasplante, 116 recuperaron su función ovárica normal y 32 salieron embarazadas. De 82 mujeres que eran prepubertad en el momento del trasplante, 23 tuvieron función ovárica normal y nueve salieron embarazadas. De 72 embarazos en estas 41 mujeres, 16 ocurrieron en las tratadas con TBI y 50% no fueron llevados a término. De los 56 embarazos en mujeres tratadas con ciclofosfamida sin TBI ni busulfán, 21% terminaron temprano. No hubo embarazos en las 73 mujeres tratadas con busulfán y ciclofosfamida, y sólo una mantuvo su función ovárica.[310]

Los avances en la endocrinología reproductora han puesto a nuestra disposición varias opciones que preservan la fertilidad, o la permiten, en pacientes que van a recibir quimioterapia o radioterapia de potencial tóxico.[290,295] Para los hombres, la criopreservación de espermatozoides antes del tratamiento es un método eficaz de eludir los efectos esterelizantes de la terapia. Aunque se ha observado que la calidad del semen de los pacientes de cáncer antes de su tratamiento es inferior que la observada en donantes saludables, el porcentaje de declinación en la calidad del semen y el efecto de la deterioración criogénica de los espermatozoides de los pacientes con cáncer son semejantes a los de los donantes normales.[311-314] Para aquellos que no puedan poner semen en un criobanco, nuevas técnicas como la extracción de esperma de los testículos pueden ofrecer una opción, como se mostró en los sobrevivientes masculinos de tumores de células germinales que tenían azooespermia no obstructiva después de la quimioterapia.[315] Otros avances de la tecnología micromanipulativa como la inyección intracitoplásmica de la esperma y otras técnicas pueden hacer posible que la esperma extraída quirúrgicamente o hasta los espermatozoides de mala calidad criopreservados sean capaces de lograr una fertilización exitosa.[315,316] En las mujeres en la prepubertad y pospubertad, la criopreservación del tejido cortical ovárico o de folículos extraídos mediante enzimas y la maduración in vitro de folículos prenatales son de posible uso clínico. Hasta la fecha, la mayoría de estas técnicas se han efectuado en animales de laboratorio.[317-319] Otra opción que tenemos a nuestra disposición para la mujer pospubertad es la estimulación de los ovarios con gonadotropinas exógenas y la extracción de oocitos maduros para su criopreservación. Sin embargo, solamente se puede recoger unos cuantos oocitos después de la estimulación de los ovarios.[318] La fertilización in vitro y criopreservación posterior del embrio también han tenido éxito. Es posible que estas opciones no estén disponibles fácilmente a los pacientes pediátricos y adolescentes y la necesidad de atrasar la terapia anticancerosa para realizar la estimulación ovárica o los ciclos de la fertilización ovárica tienden a hacer imprácticas estas intervenciones.[319] Además, todos estas tácticas encubren el riesgo de que las células malignas estén presentes en el espécimen y sean reintroducidas en el paciente más tarde. Las pacientes con tumores hematológicos o gonadales corren mayor riesgo de que esto suceda.[318,319]

Para los sobrevivientes de cáncer infantil que tienen descendencia, existe la preocupación de que haya anomalías congénitas, enfermedad genética o riesgo de cáncer en los hijos. En el informe del Grupo Nacional sobre el Tumor de Wilms, las anomalías congénitas aumentaron marginalmente en los hijos de mujeres que habían recibido radioterapia lateral.[308] En un informe de 2.198 hijos de supervivientes adultos que habían sido tratados por cáncer infantil entre 1945 y 1975 comparados con 4.544 hijos de hermanos en grupo de control, no hubo diferencia alguna en la proporción de hijos con síndromes citogenéticos, defectos de un solo gen o malformaciones simples. Igualmente, no hubo efecto alguno del tipo de tratamiento de cáncer infantil en la enfermedad genética del hijo. Un estudio basado en la población con 2.630 hijo(a)s de supervivientes de cáncer infantil que nacieron vivos, versus 5.504 hijo(a)s de los hermanos de los supervivientes, no encontró diferencias en cuanto a la proporción de los cariotipos anormales o la incidencia del síndrome de Down o el síndrome Turner entre el superviviente y los hijos de los hermanos.[320] Los sobrevivientes tratados con radioterapia abdominal o fármacos alquilantes o ambos no presentaron riesgo incrementado de tener hijos con enfermedad genética, en comparación con los sobrevivientes no expuestos a estos fármacos.[321] Se observaron resultados similares en un estudio de 247 hijos de 148 sobrevivientes de cáncer tratados en una sola institución.[322]

Con uso acrecentado de técnicas de fertilidad asistida en los sobrevivientes de cáncer infantil, será necesario seguir muy de cerca el riesgo de anomalías congénitas a la luz de informes sobre el aumento de anomalías en los hijos nacidos mediante fertilización in vitro o inyección intracitoplásmica de esperma.[323-327]

En un estudio de 5.847 hijos de sobrevivientes de cáncer infantil que fueron tratados en cinco países escandinavos, en ausencia de un síndrome de cáncer hereditario (como retinoblastoma hereditario), no hubo aumento en el riesgo de contraer cáncer.[328] La información preliminar de los CCSS indica que el riesgo de cáncer en los hijos no era significativamente más alto (razón normalizada de incidencia [SIR, por sus siglas en inglés] = 1,67; 95% IC 0,80 - 3,50), pero esta información se fundamentó en un pequeño número de hijos (n = 11). No obstante, entre los sobrevivientes que tuvieron un segundo neoplasma maligno o uno subsiguiente (SMN), el riesgo de cáncer en los hijos fue significativamente más elevado, (SIR = 15,08; 95% IC 5,29– 43,02 y mucho más elevado que en los hijos de sobrevivientes del CCSS que no tuvieron SMN (SIR = 1,0; 95% CI, 0,38–2,67) (P <0,001).[329] Es necesario observar durante más tiempo a los hijos para averiguar si, con el tiempo, cambian en ellos los modelos de cáncer.

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Segundos neoplasmas malignos

Varios estudios de gran amplitud han examinado la incidencia y el espectro de los segundos neoplasmas malignos (SMN, por sus siglas en inglés) en los sobrevivientes de cáncer infantil, cuyo riesgo acumulativo a los 20 años después del tratamiento varía entre 3% y 10%, riesgo este de 3 a 20 veces mayor que el que se espera en la población general. Se ha identificado una serie de factores de riesgo relacionados con el tratamiento. Cabe observar que la radioterapia está relacionada con el desarrollo de tumores sólidos y de leucemia. Los fármacos alquilantes, platinos y los inhibidores de la topoisomerasa II están relacionados con el desarrollo de la leucemia.[1-12] Se sabe que las epipodofilotoxinas aumentan el riesgo de contraer leucemia secundaria y que las antraciclinas también pueden incrementar este riesgo después del tratamiento de tumores sólidos.[13] En un análisis de SMN realizado por el Childhood Cancer Survival Study (CCSS; Estudio de Sobrevivientes de Cáncer Infantil), que excluyó a pacientes con retinoblastoma, la razón de incidencia normalizada (SIR, por sus siglas en inglés) fue de 6,4, la incidencia a los 20 años de 3,2% y el exceso de riesgo absoluto de 1,88 tumores por 1.000 años de seguimiento de pacientes. Los resultados indicaron riesgo elevado de SMN para todos los diagnósticos de cáncer infantil primario, observándose la SIR más baja en el linfoma no Hodgkin (3,2) y la más elevada en el linfoma de Hodgkin (9,7). Se observó riesgos elevados de contraer leucemia secundaria, linfoma, tumores del sistema nervioso central, sarcomas de los huesos y tejidos blandos, melanoma y cáncer de la mama y de la glándula tiroidea; entre éstos la SIR más baja fue para el linfoma (1,5) y las más altas para el cáncer de mama (16,2) y el sarcoma óseo (19,1). En análisis multivariables ajustados según la exposición a la radiación, los SMN fueron relacionados independientemente con el género femenino, la edad joven en el momento del diagnóstico de cáncer infantil, diagnóstico de cáncer infantil de linfoma de Hodgkin o de sarcoma de tejidos blandos y exposición a fármacos alquilantes.[3] El CCSS también ha informado de una relación entre el polimorfismo genético en el M1 glutatione-S-transferasa (GSTM1), glutatione-S-transferasa T1 (GSTT1), y XRCC1, y susceptibilidad a la radioterapia relacionada con los SMN en los supervivientes de linfoma de Hodgkin infantil.[14] El riesgo de leucemia parece nivelarse a los 10 ó 15 años después de la terapia, mientras que el riesgo de segundos tumores sólidos aumenta con el seguimiento continuado, desconociéndose aún el riesgo de por vida.[3,4,11]

Varios estudios han examinado el riesgo de SMN en los supervivientes de linfoma de Hodgkin, donde la incidencia de cáncer secundario de la mama y de la glándula tiroidea es particularmente alta.[15] Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin también corren mayor riesgo de contraer leucemia, sarcoma o melanoma secundario o cáncer secundario del pulmón, la glándula tiroidea y gastrointestinal. Aunque existen datos que indican que los riesgos son mayores para las mujeres sobrevivientes, aun tomando en cuenta el cáncer de la mama, estos resultados no son coherentes. Mientras que el género no muestra tener un efecto homogéneo en los estudios, el diagnóstico a una edad más joven y la terapia a causa de enfermedad que recurre están relacionados con mayor riesgo.[1-4,7,8,11,16-19]

Varios estudios han informado de una relación entre el tratamiento del neuroblastoma y el surgimiento de SMNs. Los supervivientes de neuroblastoma tratados con fármacos alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa II, I-metaiodobenzilguanidina (131) [I-MIBG (131)], platinos, radiación o ambas, tienen un riesgo acrecentado de desarrollar segundas leucemias, trastornos de la médula ósea (como el síndrome mielodisplásicos), al igual que algunos tumores sólidos (como en el cáncer del seno y cáncer de la tiroidea).[3,20-24] Los pacientes que se someten a un trasplante de médula ósea tienen riesgo de desarrollar SMNs, sobre todo tumores sólidos. Este riesgo acrecentado ha sido observado hasta 20 años después de un trasplante.[25]

Hasta que obtengamos más conocimientos sobre la fisiología patológica de los SMN y la variación interindividual de la susceptibilidad, las estrategias preventivas de enfoque específico seguirán siendo limitadas. En el futuro, es importante informar a los niños que recibieron radiación o fármacos quimioterapéuticos con efectos carcinógenos conocidos de esa realidad y asegurarse de que un profesional de la salud familiarizado con sus tratamientos y riesgos y capaz de evaluar temprano y correctamente los signos y los síntomas los examine con regularidad.

Predisposición genética al cáncer

Los pacientes pueden correr riesgo de contraer SMN en virtud de un síndrome de predisposición al cáncer que también los puso a riesgo de contraer su cáncer primario. Esta población limitada debe recibir educación, orientación y vigilancia extraordinaria a causa de su predisposición genética al cáncer.[26] Este grupo incluye los niños con la forma genética de retinoblastoma. En estos pacientes, el riesgo de SMN se acerca a 50% a los 50 años después del tratamiento si recibieron radioterapia de haz externa, y a 25% a los 50 años del tratamiento sin haber recibido tratamiento radioterapéutico anteriormente.[27,28] La neurofibromatosis también aumenta el riesgo de contraer neoplasmas adicionales, algunos no relacionados con la terapia.[29,30] Se puede esperar que los niños con síndrome de Li-Fraumeni o con síndromes similares a este sufran de cáncer de la mama a temprana edad, de sarcoma y de otros cánceres.[31,32] Como el hepatoblastoma y los fibromas se han relacionado con poliposis coli familiar, los niños que padezcan de estos tumores deben examinarse para averiguar si tienen el gen de la poliposis (APC, por sus siglas en inglés) y someterse a exámenes de detección de cáncer del colon, según proceda.[33,34]

Para comprender completamente la patogénesis de los SMN es necesario realizar estudios posteriores sobre los riesgos aditivos o los efectos protectores en pacientes tratados que puedan conferir la exposición ambiental, las influencias dietéticas y las exposiciones virales. Los estudios genéticos, como la investigación de polimorfismos en los genes que codifican el metabolismo xenobiótico y las enzimas de reparación del ADN, pueden proporcionar información valiosa sobre las acciones mutuas entre genotipo y medio ambiente y la susceptibilidad interindividual. El Children's Oncology Group (Grupo de Oncología Infantil) está estudiando la enfermedad de Hodgkin y dirigiéndose a estos temas.[35]

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Mortalidad

En dos estudios de cohortes muy amplias de sobrevivientes se ha observado más mortalidad prematura en comparación con la población general. Las causas más comunes de muerte fueron recaída del cáncer primario, segundo tumor y toxicidad cardiaca.[1,2] A pesar de las altas tasas de morbilidad prematura, la mortalidad global ha disminuido con el tiempo. Esta disminución está relacionada con una disminución de las muertes a causa de cáncer primario sin que haya un incremento relacionado de la mortalidad a causa de segundos cánceres o de efectos secundarios relacionados con el tratamiento. Lo primero refleja mejorías en la eficacia terapéutica y lo último refleja las modificaciones de la terapia realizadas a consecuencia de la etiología de los efectos tardíos. La expectativa de que las tasas de mortalidad de los sobrevivientes continuarán excediendo a las de la población general están basadas en el hecho de que muchas secuelas a largo plazo suelen aumentar con la edad. Si los pacientes tratados con protocolos terapéuticos se observan durante largos períodos de tiempo hasta que sean adultos, será posible establecer el exceso de la mortalidad de por vida en relación con intervenciones terapéuticas específicas.

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Vigilancia de los efectos tardíos

La necesidad de dar seguimiento a largo plazo a los sobrevivientes de cáncer infantil está respaldada por la Sociedad Norteamericana de Hematología y Oncología Pediátricas, la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica y la Academia Norteamericana de Pediatría. Los sobrevivientes deben buscar atención de profesionales con pericia en el reconocimiento y el manejo de efectos tardíos.[1-5] Las pautas para la vigilancia integral de los efectos tardíos han sido formuladas en el Grupo de Oncología Infantil.[6]

Como se espera que aumente el número de sobrevivientes de cáncer infantil, existe cierta urgencia en establecer dónde debe realizarse el seguimiento a largo plazo.[7] Será difícil para los servicios clínicos de oncología pediátrica ordinarios acomodar las demandas de la población cada vez más amplia de sobrevivientes. La transición del marco de atención pediátrica de la salud a la atención médica del adulto es necesaria para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil. El requisito más importante al momento de ofrecer servicios de transición es la coordinación entre los proveedores primarios de atención a la salud y las subespecialidades, los proveedores de salud pediátrica y adulta, así como entre la familia y los sistemas educacionales, vocacionales de servicios sociales y de atención a la salud.[3,8,9]

Debe hacerse hincapié en los comportamientos que fomentan la salud para los sobrevivientes de cáncer infantil y vale la pena establecer esfuerzos educativos con este objetivo.[10] El fumar y el uso excesivo del alcohol y las drogas ilícitas aumentan el riesgo de toxicidad orgánica y, potencialmente, de segundos neoplasmas malignos. La repercusión de los comportamientos de salud en los desenlaces sanitarios adversos no se ha estudiado bien en los sobrevivientes de cáncer infantil.

Parte del seguimiento a largo plazo debe enfocarse también en el examen sistemático apropiado para servicios educacionales y vocacionales. Un informe del Estudio de Sobrevivientes de Cáncer Infantil mostró que los sobrevivientes de cáncer infantil tienen mayor probabilidad de necesitar servicios de educación especial (23%) que sus hermanos (8%), y los sobrevivientes de tumores del sistema nervioso central (SNC), de la leucemia y de la enfermedad de Hodgkin corren el mayor riesgo. Igualmente, los sobrevivientes de tumores del SNC, de leucemia , de neuroblastoma y de linfoma no Hodgkin tuvieron menos probabilidad de completar la secundaria o la universidad.[11] Entre los sobrevivientes adultos, 5,2% nunca había estado empleado, comparado con 1,4% de sus hermanos (riesgo global [RG] = 3,36). El riesgo era elevado para todos los diagnósticos de cáncer infantil, salvo el tumor de Wilms. En los sobrevivientes de tumores del SNC, que presentaron el mayor riesgo de estar desempleados, el RG fue 9,10; (95% intervalo de confianza [IC], 6,32–13,11) Comparados con los sobrevivientes que no tuvieron tumores del SNC y que no recibieron radiación craneal, o que recibieron bajas dosis (<30 Gy), el riesgo de nunca haber estado empleado era 5,4 veces mayor que entre los sobrevivientes de tumores del SNC que habían sido tratados con más de 30 Gy de radioterapia craneal (95% IC; 4,18–6,97). De igual forma, el riesgo aumentó para los que fueron tratados con más de 30 Gy de radioterapia craneal por tumores ajenos al SNC (RG = 4,70; 95% IC; 3,11–6,94), y algo menos para los sobrevivientes de tumores del SNC que recibieron menos de 30 Gy de radioterapia craneal (RG = 2,14; 95% IC; 1,36–3,24).[12]

La falta de seguro médico sigue siendo un tema importante para los sobrevivientes de cáncer infantil a causa de asuntos de salud, desempleo y otros temas sociales. Estos asuntos pueden afectar de forma adversa los desenlaces relacionados con la salud porque no se pueden realizar satisfactoriamente los exámenes sistemáticos de morbilidad a largo plazo.[13-17]

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Modificaciones a este sumario (06/27/2008)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

Información adicional

Qué es el PDQ

• PDQ® - Amplia base de datos del NCI sobre el cáncer ³⁹

  Descripción completa de la base de datos PDQ del NCI

Sumarios adicionales del PDQ

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento en adultos ⁴⁰

  Opciones de tratamiento para cánceres en adultos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento pediátrico ⁴¹

  Opciones de tratamiento para cánceres pediátricos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Cuidado médico de apoyo ⁴²

  Efectos secundarios del tratamiento del cáncer, tratamiento de las complicaciones del cáncer, y asuntos psicosociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®:Tamizaje/Detección (Pruebas de Cáncer) ⁴³ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Pruebas o procedimientos que detectan tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Prevención ⁴⁴ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Factores de riesgo y métodos para aumentar la posibilidad de prevenir tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Genética ⁴⁵ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Genética de cánceres específicos y síndromes de cánceres hereditarios y asuntos éticos, legales y sociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Medicina complementaria y alternativa ⁴⁶ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Información sobre tipos de tratamientos complementarios y alternativos para el cáncer.

Importante:

La presente información está dirigida principalmente al personal médico y a otros profesionales de la salud. Si usted tiene alguna pregunta relacionada con el presente tema, puede preguntar a su médico o comunicarse directamente con el Servicio de Información sobre el Cáncer al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).