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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIA se define mediante el siguiente grupo de estadificación clínica:

• T1, N2, M0
• T2, N2, M0
• T3, N1, M0
• T3, N2, M0

Los pacientes con enfermedad IIIA N2 tienen una tasa de supervivencia a cinco años del 10% al 15% en general; sin embargo, los pacientes con compromiso mediastinal (por ejemplo, visible mediante radiografía del pecho) tienen una tasa de supervivencia a cinco años del 2% al 5%. Dependiendo de las circunstancias clínicas, las formas principales de tratamiento que se consideran para pacientes con CPCNP en estadio IIIA son la radioterapia, la quimioterapia, la cirugía y combinaciones de estas modalidades. Aunque la mayoría de pacientes no logran una respuesta completa a la radiación, existe un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5% a 10% de los pacientes tratados con fraccionamiento estándar a 60 Gy y con frecuencia hay resultados significativos de paliación. Los pacientes con un buen estado de rendimiento (PS, por sus siglas en inglés) y los que requieren toracotomía para demostrar que está presente un tumor quirúrgicamente no resecable tienen más probabilidades de beneficiarse de la radioterapia.[1]

Debido a los resultados precarios a largo plazo, los pacientes con CPCNP en estadio IIIA deberán ser tomados en cuenta para recibir tratamiento en ensayos clínicos. Los ensayos clínicos que examinan programas de fraccionamiento, la braquiterapia y estrategias de modalidad combinada pueden llevar a una mejora en el control de esta enfermedad.[2] Un estudio clínico aleatorio demostró que la radioterapia administrada en tres fracciones diarias mejoraba la SG, cuando se comparaba con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[3][Grado de comprobación: 1iiA]

Se ha informado en estudios clínicos, RTOG-8808 y ECOG-4588 que el añadir quimioterapia a radioterapia mejora la supervivencia que han empleado regímenes modernos de quimioterapia basados en cisplatino.[4-7] Un metanálisis de datos de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorios mostró que las combinaciones basadas en cisplatino más radioterapia dieron como resultado una reducción del 10% en el riesgo de muerte comparadas con radioterapia sola.[8] La secuencia óptima de las modalidades y el programa de administración de los fármacos quedan por determinarse y está en estudio en ensayos clínicos actuales (RTOG-9410).

Dos estudios pequeños aleatorios de un total de 120 pacientes con CPCNP en estadio IIIA mostraron que el uso de quimioterapia preoperatoria (es decir, neoadyuvante) es beneficioso en estas situaciones clínicas.[9,10] Los 58 pacientes seleccionados al azar para tres ciclos de quimioterapia basada en cisplatino seguida de la cirugía tuvieron una supervivencia media tres veces mayor que los pacientes tratados con cirugía pero no quimioterapia en estos dos estudios. Dos estudios adicionales de un solo brazo que incluyen el SWOG-8805 han evaluado ya sea de dos a cuatro ciclos de quimioterapia de combinación o quimioterapia de combinación más radioterapia torácica en 211 pacientes con CPCNP N2 en estadio IIIA histológicamente confirmado.[11] En estos estudios, un 65% a 75% de los pacientes tuvieron una resección de sus canceres y de 27% a 28% de los pacientes estaban vivos a los tres años. Esos resultados son alentadores, y se deberá considerar la terapia de modalidad combinada con quimioterapia neoadyuvante con cirugía, radioterapia al tórax o ambas para pacientes con CPCNP en estadio IIIA que cuenten con un buen PS.

Después de la cirugía muchos pacientes desarrollan metástasis distante o regional.[12] Los pacientes con CPCNP resecado en estadio IIIA podrían beneficiarse de la quimioterapia de combinación adyuvante con cisplatino según se evidencia en los ensayos (INT-JBR-10) y CALGB-9633.[13-18] Por décadas, se llevan a cabo ensayos aleatorios que evalúan el papel de la quimioterapia postoperatoria adyuvante en pacientes con CPCNP. Un metanálisis de un ensayo con quimioterapia adyuvante del que se mostró una taza de riesgo (CRI) de muerte de 0,87 para pacientes tratados con quimioterapia basada en el cisplatino;[8] sin embargo, estos resultados no fueron estadísticamente significativos. Se ha informado de cuatro ensayos aleatorios y un metanálisis adicional que evaluaba los beneficios de la quimioterapia de combinación adyuvante con cisplatino. Tres de los ensayos y el metanálisis han mostrado que la quimioterapia adyuvante basada en el cisplatino mejora la SG en pacientes seleccionados de CPCNP.

En el mayor ensayo, el ensayo International Adjuvant Lung Cancer (IALT), 1.867 pacientes con CPCNP resecado en estadio I, estadio II o estadio III, fueron asignados de manera aleatoria para recibir cisplatino, quimioterapia de combinación o seguimiento.[13] Los pacientes asignados a quimioterapia tuvieron una tasa de supervivencia significativamente mayor que los asignados a observación (supervivencia a cinco años 44,5% vs. 40,4%, CRI de muerte = 0,86; 95% intervalo de confianza [IC], 0,76–0,98; P < 0,03).[13][Grado de comprobación: 1iiA] Siete pacientes (0,8%) murieron a consecuencia de los efectos tóxicos de la quimioterapia.

En el segundo ensayo, 482 pacientes con CPCNP completamente resecado en estadio I (T2, N0) o estadio II (excluyendo T3, N0) fueron agrupados de manera aleatoria para recibir cuatro ciclos de vinolrebina y cisplatino u observación.[14] La SG fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron quimioterapia (promedio de 94 meses vs. 73 meses; CRI = 0,69; P = 0,011).[14][Grado de comprobación: 1iiA] Dos pacientes murieron a causa de los efectos tóxicos relacionados con el fármaco.

En el tercer ensayo, 344 pacientes con NSCL en estadio IB (T2, N0, M0) fueron aleatorizados para recibir cuatro ciclos de paclitaxel y carboplatino u observación.[15] No se informó de muertes relacionadas con la toxicidad de la quimioterapia. La tasa de riesgo de muerte fue significativamente más baja entre los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante (CRI = 0,62; 95% IC, 0,41–0,95; P = 0,028).[15][Grado de comprobación: 1iiA] La tasa de SG a cuatro años fue de 71% (95% IC, 62%–81%) en el grupo de quimioterapia y 59% (95% IC, 50%–69%) en el grupo de observación.

En el cuarto ensayo, del proyecto Adyuvant Lung Project Italy (ALPI) 1.209 pacientes con CPCNP fueron asignados de manera aleatoria para recibir mitomicina C, vindesina y cisplatino cada tres semanas o ningún tratamiento después de un resecado completo.[16][Grado de comprobación: 1iiA] Después de un tiempo de seguimiento promedio de 64,5 meses, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de pacientes en cuanto a la SG(CRI = 0,96; 95% IC, 0,81–1,13; P = 0,589) o supervivencia sin evolución (CRI = 0,89; 95% IC, 0,76–1,03; P = 0,128).

El metanálisis con base en la literatura sobre los ensayos aleatorios identificó 11 ensayos con un total de 5.716 pacientes. Este análisis incluye los ensayos IALT y ALPI mencionados más arriba. En este análisis, los estimados de CRI indicaron que la quimioterapia adyuvante rindió una ventaja en cuanto a la supervivencia versus la cirugía sola (CRI = 0,872; 95% IC, 0,805–0,944; P = 0,001). En un subconjunto de análisis, tanto la quimioterapia basada en el cisplatino (CRI = 0,891; 95% IC, 0,815–0,975; P = 0,012) y la terapia con los fármacos únicos tegafur y uracilo (UFT) (CRI = 0,799; 95% IC, 0,668–0,957; P = 0,015) en los que se encontró que dieron como beneficio una supervivencia significativa.[17,18]

En resumen, la preponderancia de pruebas indica que la quimioterapia con cisplatino adyuvante provee una ventaja significativa en cuanto a la supervivencia en los pacientes con CPCNP resecado. Aún no se ha determinado la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia así como los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante en los pacientes con CPCNP resecable.

A pesar de que la mayoría de los estudios retrospectivos indican que la radioterapia postoperatoria puede mejorar el control local para los pacientes con ganglios linfáticos positivos cuyos tumores fueron resecados, aún resulta polémico el si puede mejorar la supervivencia.[19,20] Un ensayo controlado con pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas completamente resecado en estadio II y estadio III, no pudo mostrar beneficio en cuanto a la supervivencia en los pacientes que recibieron radioterapia postoperatoria, pero las recidivas locales fueron disminuidas de manera significativa.[21] En un ensayo llevado a cabo entre 1986 y 1994, un grupo de pacientes de cáncer de pulmón completamente resecados en los estadios I, estadio II o estadio IIIA fueron aleatorios para ser resecados solamente o para recibir un resecado con radioterapia postoperatoria. El añadir terapia postoperatoria no mejoró la tasa de SG o la recidiva local en el grupo completo o en el subconjunto de pacientes que con enfermedad en estadio IIIA.[22][Grado de comprobación: 1iiA] Un ensayo intergrupal en el que se comparó la radioterapia postoperatoria sola, con radioterapia postoperatoria concurrentemente con cisplatino y etopósido, no mostró ventaja alguna en cuanto a la supervivencia sin enfermedades o la SG con la terapia combinada.[23][Grado de comprobación: 1iiA] Un metanálisis con nueve ensayos aleatorios que evaluaron la radioterapia postoperatoria versus cirugía sola, no mostró diferencia alguna en cuanto a la SG para el grupo completo sometido a radioterapia postoperatoria o para el subconjunto de pacientes N2.[24][Grado de comprobación: 1iiA] Se necesita de más análisis para determinar si estos resultados pueden ser modificados con mejoras técnicas, una mejor definición de los volúmenes metas y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

Hasta el momento, ninguna de las formas de inmunoterapia en el tratamiento de CPCNP ha mostrado un beneficio uniforme.

Opciones de tratamiento:

1. Cirugía sola en pacientes con tumores operables sin linfadenopatía masiva.[25-27]



2. Radioterapia sola para aquellos pacientes no idóneos para recibir quimioterapia no adyuvante más cirugía.[1,2,28]



3. Quimioterapia combinada con otras modalidades según se evidencia en el ensayo SWOG-8805.[4-6,11]

Tumor del surco superior (T3, N0 o N1, M0)

Otra categoría que merece un enfoque especial es la del tratamiento de los tumores del surco superior. Estos son un problema localmente invasor y generalmente tienen una tendencia reducida a metástasis distantes; en consecuencia, la terapia local tiene potencial curativo especialmente para pacientes con enfermedad T3, N0. La radioterapia sola, la radioterapia precedida o seguida por cirugía, o la cirugía sola (en casos altamente seleccionados) pueden ser curativas en algunos pacientes, con una tasa de supervivencia a cinco años de más de 20% en algunos estudios.[29] Los pacientes con tumores más invasores de esta área, o tumores verdaderos de Pancoast, tienen un pronóstico peor y generalmente no se benefician de un manejo primordialmente quirúrgico. Se puede utilizar un seguimiento quirúrgico para verificar una respuesta completa en el campo de radioterapia y para resecar el tejido necrótico. La quimioterapia y la radioterapia concurrente seguida de cirugía podría proveer el mejor resultado, particularmente en aquellos pacientes con enfermedad T4, N0 o N1 según se evidencia en el ensayo SWOG-9416.[30][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Opciones de tratamiento:

1. Radioterapia y cirugía.



2. Radioterapia sola.



3. Cirugía sola (casos seleccionados).



4. Quimioterapia combinada con otras modalidades.



5. Ensayos clínicos de modalidad de terapia combinada.

Tumor de la pared del tórax (T3, N0 o N1, M0)

Algunos pacientes seleccionados con tumores primarios voluminosos que invaden directamente la pared del tórax pueden lograr supervivencia a largo plazo con manejo quirúrgico, con la condición de que la resección de sus tumores sea completa.

Opciones de tratamiento:

1. Cirugía.[27,31]



2. Cirugía y radioterapia.



3. Radioterapia sola.



4. Quimioterapia combinada con otras modalidades.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IIIA non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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