او 5 سال اول زندگی اش را کنار خانواده و خواهر بزرگترش، مارگوت در آپارتمانی در حومه فرانکفورت گذراند. اوتو فرانک پس از به قدرت رسیدن نازی ها در سال 1933 به آمستردام هلند گریخت. او در آنجا آشنایانی در زمینه کسب و کار خود داشت. پس از او، دیگر اعضای خانواده نیز راهی آنجا شدند. آن که با پدر و مادر بزرگش در آخن زندگی می کرد، آخرین نفری بود که در فوریه 1934 وارد آمستردام شد.

آلمانی ها آمستردام را در ماه مه 1940 اشغال کردند. در ژوئیه 1942، مقامات آلمانی و همدستان هلندی آنها شروع به جمع آوری یهودیان از سراسر هلند در وستربورک- اردوگاه موقتی در اطراف شهر آسن هلند، نزدیک به مرز آلمان- کردند. مقامات آلمانی یهودیان را از وستربورک به مراکز کشتار آشویتس- برکناو و سوبیبور در لهستان تحت اشغال آلمان تبعید می کردند.

طی اولین هفته ژوئیه، آن و خانواده اش در آپارتمانی مخفی شدند که بعدها چهار یهودی هلندی دیگر به نام های هرمان، آوگوست، پیتر ون پلز و فریتس پففر نیز در آن پناه گرفتند. آنها به مدت 2 سال در یک اتاق زیر شیروانی مخفی پشت محل کسب و کار متعلق به خانواده در خیابان پریسنگراخت، شماره 263 زندگی کردند. آن فرانک در دفتر خاطراتش از آن محل به عنوان بخش الحاقی مخفی یاد می کند. دوستان و همکاران اوتو فرانک، یوهانس کلایمان، ویکتور کوگلر، یان گیز و میپ گیز قبلاً در آماده سازی این مخفیگاه کمک کرده بودند و با به خطر انداختن جان خود قاچاقی به آنجا غذا و لباس می بردند. در اوت 1944، گشتاپو (پلیس مخفی دولتی آلمان) از طریق اطلاعات بدست آمده از تماس تلفنی یک فرد هلندی ناشناس مخفیگاه آنان را پیدا کرد.

همان روز مأمور گشتاپو، گروهبان اس اس، کارل زیلبرباوئر و دو پلیس هلندی همدست با آلمانی ها خانواده فرانک را دستگیر کردند. روز هشتم اوت، گشتاپو آنها را به وستربورک فرستاد. یک ماه بعد، در سپتامبر 1944 نیروهای اس اس و مقامات پلیس خانواده فرانک و چهار نفر دیگر را که همراه با آنها مخفی شده بودند را سوار قطار حامل زندانیان کردند؛ این قطار از وستربورک به آشویتس - مجتمع اردوگاه های کار اجباری در لهستان تحت اشغال آلمانی ها- می رفت. آن و خواهرش، مارگوت به دلیل جوان بودن برای کار انتخاب شدند و اواخر اکتبر 1944 به اردوگاه کار اجباری برگن- بلزن در حوالی تسله در شمال آلمان فرستاده شدند.

هر دو خواهر در مارس 1945، چند هفته پیش از آزادسازی برگن- بلزن به دست سربازان انگلیسی در 15 آوریل بر اثر تیفوس جان خود را از دست دادند. مأموران اس اس، والدین آن را نیز برای کار انتخاب کردند. مادر آن، ادیت در اوایل ژانویه 1945 در آشویتس جان خود را از دست داد. فقط پدر او، اوتو از جنگ جان سالم به در برد. نیروهای شوروی اوتو را در 27 ژانویه 1945 در آشویتس آزاد کردند.

آن فرانک هنگام اقامت در مخفیگاه دفتر خاطراتی داشت که در آن از بیم ها و امیدها و تجربه های خود می نوشت. میپ گیز، یکی از کسانی که به خانواده فرانک هنگام مخفی شدن کمک کرده بود، دفتر خاطرات او را پس از دستگیری خانواده در آپارتمان یافت و نزد خود نگاه داشت. پس از جنگ، خاطرات او به چندین زبان منتشر شد و در برنامه درسی هزاران مدرسه راهنمایی و دبیرستان در اروپا و آمریکا قرار گرفت. اکنون آن فرانک تبدیل به نماد آینده گمشده کودکانی شده است که در هولوکاست جان سپردند.