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Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

Nota: según la clasificación del sistema francoamericano y británico la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se clasifica como un síndrome mielodisplásico (SMD).[1] La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) no considera a la LMMJ un SMD, sino parte de la nueva categoría de enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (EMD/EMP).[1-3]

La LMMJ (conocida también como leucemia mielomonocítica crónica juvenil) es una afección hematopoyética maligna inusual de la infancia que representa 2% de todas las leucemias infantiles.[4] Existe una variedad de características clínicas y de laboratorio que diferencia a la LMMJ de la leucemia mieloide crónica tipo adulto, la cual es una afección observada solo ocasionalmente en niños. A fin de llegar a un diagnóstico definitivo en el caso de niños con características clínicas que indican LMMJ, se necesita lo siguiente:[5,6]

Criterios principales (son necesarios los tres)

• Ausencia de cromosoma Filadelfia o gen de fusión BCR/ABL.
• Monocitosis de la sangre periférica de más de 1 × 10⁹/L.
• Porcentaje de blastos (incluidos promonocitos) en la sangre y la médula ósea de menos de 20%.

Criterios menores (son necesarios dos o más)

• Aumento de hemoglobina fetal (Hb F) según la edad.
• Granulocitos inmaduros en la sangre periférica.
• Recuento de glóbulos blancos 1 × 10⁹/L.
• Anomalía cromosómica clonal (por ejemplo, monosomía 7).
• Hipersensibilidad del factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (FEC-GM) de los progenitores mieloides in vitro.

Entre las características clínicas de la LMMJ al momento de presentación inicial tenemos las siguientes:[5-8]

• Síntomas constitucionales (por ejemplo, malestar general, palidez y fiebre) o signos de una infección.
• Síntomas de bronquitis o amigdalitis (en aproximadamente el 50% de los casos).
• Diátesis sangrante.
• Erupciones cutáneas maculopapulares (en el 40% a 50% de los casos).
• Linfadenopatía (en aproximadamente el 75% de los casos).
• Hepatosplenomegalia (en la mayoría de los casos).

Las características clínicas y de laboratorio de la LMMJ pueden asemejarse rigurosamente a diferentes enfermedades infecciosas, incluyendo aquellas ocasionadas por el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus herpes humano 6, histoplasma, micobacteria y toxoplasma. Las pruebas de laboratorio pueden distinguir si la LMMJ o las enfermedades infecciosas han afectado los hallazgos clínicos y hematológicos.[5,6,9-11]

La LMMJ se presenta en generalmente en niños pequeños (edad promedio aproximada 1 año) y más comúnmente en varones (tasa masculina a femenina aproximada 2,5:1). Se desconoce la causa de la LMMJ.[6] Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) se enfrentan a un riesgo mayor de padecer LMMJ, y hasta un 14% de los casos se manifiestan en niños con NF1.[8,12]

Desde el punto de vista morfológico, el panorama de la sangre periférica en esta enfermedad revela leucocitosis, anemia y, con frecuencia, trombocitopenia.[6-8,13,14] El recuento medio notificado de glóbulos blancos oscila entre 25 × 10⁹/L y 35 × 10⁹/L. No obstante, en un 5% a 10% de los niños con LMMJ más de 100 × 10⁹/L. La leucocitosis comprende neutrófilos, promielocitos, mielocitos y monocitos. Los blastos, incluyendo los promonocitos, en general representan menos de 5% de los glóbulos blancos, y siempre menos de 20%. Se observan con frecuencia glóbulos rojos nucleados. La trombocitopenia es característica y puede ser grave.[6-8,13,14] Los hallazgos en la médula ósea incluyen los siguientes:[6,8,13,14]

• Hipercelularidad con proliferación granulocítica.
• Hipercelularidad con precursores eritroideos (en algunos pacientes).
• Monocitos que comprenden del 5% a 10% de células medulares (30% o más en algunos pacientes).
• Displasia mínima.
• Números reducidos de megacariocitos.

Una característica distintiva de las células de la LMMJ es la proliferación espontánea in vitro sin añadir estímulos exógenos, una capacidad resultante de la hipersensibilidad de las células leucémicas FEC-GM.[15,16] No existe cromosoma Filadelfia o gen de fusión BCR/ABL. Si bien se observan anomalías citogenéticas, como la monosomía 7, en el 30% al 40% de los pacientes, ninguna es específica a la LMMJ.[6,14,17] En la LMMJ relacionada con NF1, es común la pérdida del alelo NF1 normal y, en algunos pacientes con LMMJ sin el fenotipo NF1, la pérdida de la heterocigosidad para la NF1.[17] Esta alteración genética conlleva la pérdida de neurofibromina, una proteína implicada en la regulación de la familia de oncogenes de RAS.[17] Se han notificado mutaciones puntuales en los RAS en las células leucémicas en un 20% de los pacientes con LMMJ.[6,18]

Los períodos promedio de supervivencia oscilan entre aproximadamente 10 meses hasta más de 4 años, dependiendo en parte del tipo de terapia escogida.[7,8,19] El pronóstico se relaciona con la edad al momento del diagnóstico. Es mejor en el caso de niños menores de 1 año al momento del diagnóstico. Los niños mayores de 2 años al momento del diagnóstico tienen un pronóstico sumamente precario.[6,7] Un recuento plaquetario bajo y concentración alta de Hb F se han relacionado con un pronóstico menos favorable.[8,13] Aproximadamente del 10% al 20% de los casos evolucionan y se convierten en leucemia aguda.[7,8]

No existe una terapia consistentemente eficaz disponible para la LMMJ. Históricamente, más del 90% de los pacientes ha fallecido a pesar del uso de quimioterapia.[20] Los pacientes parecieron seguir tres cursos clínicos distintos:

1. Enfermedad de evolución rápida y fallecimiento precoz.
2. Enfermedad temporalmente estable seguida por evolución y fallecimiento.
3. Mejoramiento clínico que perduró hasta 9 años antes de evolucionar o, una supervivencia inusualmente prolongada.

Un análisis retrospectivo reciente describió a 60 niños con LMMJ tratados con quimioterapia ( intensiva y no intensiva), con trasplante de médula ósea (TMO), o con ambos, sea utilizando la médula de donante hermano o no emparentado con el mismo tipo de antígeno leucocitario humano (ALH) o una médula autóloga. La supervivencia promedio alcanzó 4,4 años.[7][Grado de comprobación: 3iiiA]

El TMO parece ofrecer la mejor posibilidad de curación de la LMMJ.[4,8,19-22] A continuación se resume el resultado en 91 pacientes con LMMJ tratados mediante un TMO en 16 informes diferentes: 38 pacientes (41%) estaban aún con vida al momento del informe, incluidos 30 de los 60 (50%) pacientes que recibieron trasplantes de donantes emparentados con el mismo tipo de HLA o con 1 antígeno dispar, 2 de 12 (17%) con donantes de diferente tipo y 6 de 19 (32%) con donantes no emparentados del mismo tipo.[4]

En un estudio retrospectivo que investigó la función del TMO para la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), se evaluaron 43 niños con LMMC tratados con TMO. En 25 casos, el donante fue un pariente con ALH idéntico o con un antígeno dispar, en 4 casos un donante emparentado de tipo diferente y en 14 casos un donante no pariente del mismo tipo. Los regímenes de acondicionamiento comprendieron radioterapia total del cuerpo y quimioterapia en 22 pacientes, y busulfán con otras drogas citotóxicas en los pacientes restantes. Seis de 43 pacientes (14%), 5 de los cuales recibieron trasplantes de donantes alternativos, rechazaron el injerto. Las probabilidades de mortalidad a raíz del trasplante en el caso de niños que recibieron el trasplante de parientes con HLA idéntico o con un antígeno dispar o de donantes no parientes de igual tipo o parientes de distinto tipo fueron 9% y 46%, respectivamente. La probabilidad de reincidencia para todo el grupo fue 58%; la tasa de supervivencia a cinco años sin problemas fue del 31%. Los autores de este estudio concluyeron que los niños con LMMC y un pariente con HLA compatible deben someterse al trasplante tan pronto como fuera posible.[19][Grado de comprobación: 3iiiDii]

En un estudio retrospectivo más reciente realizado en el Japón, se evaluaron los expedientes de 27 niños con LMMJ que se sometieron a un trasplante hematopoyético alogénico de células primarias (TCP) a fin de determinar la función de diferentes variables que repercuten potencialmente en el resultado. Los donantes fueron hermanos con HLA idéntico en 12 casos, individuos no parientes con el mismo tipo de HLA en 10 cases, y donantes con HLA diferente en 5 casos. Se utilizó radioterapia total del cuerpo en 18 casos. A los 4 años de TCP, la SSI y general fue 54,2% (+/- 11,2% error estándar [ES]) y 57,9% (+/- 11,0% [ES]), respectivamente. Seis pacientes fallecieron por recaída y tres murieron por complicaciones. Los pacientes con cariotipos anormales tuvieron una supervivencia general significativamente más baja que aquellos con cariotipos normales (P <0,001). Los pacientes menores de un año tuvieron una supervivencia general significativamente más alta que los niños de un año o más. Otras variables estudiadas no se relacionaron con la supervivencia general. Un análisis multivariado de estos factores indicó que el cariotipo anormal fue el único factor de riesgo significativo para una supervivencia general reducida.[23][Grado de comprobación: 3iiiA] Cinco de 10 pacientes con LMMJ respondieron a la administración oral de ácido 13-cis retinoico (por ejemplo, dos respuestas completas, tres respuestas parciales); la duración promedio de la respuesta fue 37 meses. El tratamiento con ácido retinoico se relacionó con disminución en la formación espontánea de colonias y en la hipersensibilidad al FEC-GM.[24]

Las terapias molecularmente dirigidas actualmente en evaluación incluyen el uso de inhibidores de la farnesiltransferasa que evitan la maduración de la proteína de RAS, lo cual puede resultar en una mayor apoptosis de las células tumorales e inhibición del crecimiento de las células tumorales.[16,25]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés juvenile myelomonocytic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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24. Castleberry RP, Emanuel PD, Zuckerman KS, et al.: A pilot study of isotretinoin in the treatment of juvenile chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 331 (25): 1680-4, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
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