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Modalidades locales: cirugía y radioterapia
Recidiva sensible al platino
Recidiva refractaria o resistente al platino
Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad recidivante o persistente
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

Con frecuencia se emplea la citorreducción,[1] pero dicha intervención, solo ahora comienza a ser estudiada en el entorno de un ensayo clínico aleatorio (GOG-0213). No se ha definido la función de la radioterapia en pacientes con cáncer recidivante de los ovarios.

Las opciones de tratamiento sistémico para las pacientes con enfermedad recidivante se subdividen de la siguiente forma:

1. Recidiva sensible al platino: para aquellas pacientes cuya enfermedad recurre más de seis meses después de cesar la inducción (por lo general la repetición del tratamiento se hace con platino—cisplatino o carboplatino—y se cataloga como potencialmente sensible al platino).
2. Recidivas con resistencia primaria o resistencia secundaria al platino: en aquellas pacientes cuya enfermedad avanza antes de cesar la inducción (resistencia primaria al platino) o en seis meses después de cesar (resistencia secundaria al platino); en estos pacientes, el uso del platino se considera, por lo general, tóxico y no lo suficientemente útil para ser parte del plan de tratamiento.

El carboplatino fue aprobado en 1987 para el tratamiento de pacientes con cáncer de los ovarios cuya enfermedad había recidivado después de haber sido tratadas con cisplatino, sobre la base de una mejoría en la supervivencia con etopósido o fluorouracilo 5.[7] En un estudio aleatorizado en fase ll con paclitaxel, un medicamento de segunda línea de uso actual, la combinación que contiene cisplatino, o sea cisplatino más doxorrubicina más ciclofosfamida (CAP), dio como resultado una supervivencia superior. Este y otros ensayos subsiguientes (ver Cuadro 2) han reforzado el uso del carboplatino como el tratamiento central para pacientes con recidivas sensibles al platino. Ocasionalmente se usa cisplatino particularmente en combinación con otros fármacos, debido a una menor mielosupresión pero esta ventaja sobre el carboplatino es contrarestada por su intolerancia, la cual es mayor. El oxaliplatino se introdujo inicialmente con la esperanza de que vencería la resistencia al platino pero su actividad es mayor en las pacientes sensibles al platino [8] pero no ha sido comparado con el carboplatino solo o en combinación. En todos los platinos, el resultado es por lo general mejor mientras mayor haya sido el intervalo inicial sin recidiva a partir del régimen inicial que contenía platino.[9] Por tanto, en ocasiones, las pacientes con recidivas sensibles al platino que recaen en un plazo de un año han sido incluidas en ensayos con fármacos que no incluyen platino. En uno de esos ensayos, que comparó la doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) con el topotecán, el subconjunto de pacientes que eran sensibles al platino tuvieron mejores resultados con cualquiera de los dos fármacos (y en particular con el DLP) con relación al cohorte resistente al platino.[10]

Varios ensayos aleatorizados han discutido sobre si el uso del platino en combinación es superior a los fármacos solos (ver el Cuadro 2). Una combinación de platino más paclitaxel rindió unos resultados superiores en términos de tasa de respuesta, supervivencia sin evolución (SSE), y supervivencia en general (SG) en comparación con el carboplatino como fármaco único u otras combinaciones que contengan platino como control en un análisis de datos que investigaba de manera conjunta los resultados de tres ensayos llevados a cabo por el Medical Research Council/Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (MRC/AGO) e investigadores de ICON (conocido como ICON4). Se comparó al platino con paclitaxel con varios regímenes de control, aunque 71% usaron carboplatino como fármaco único en el control y 80% usó carboplatino más paclitaxel. PFS prolongado (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,76; 95% intervalo de confianza [IC], 0,66–0,89; P = 0,004) y supervivencia general (CRI = 0,82; 95% CI, 0,69–0,97; P = 0,023) mejoraron en el grupo de platino más paclitaxel.[6][Grado de comprobación: 1iiA][3] El AGO había comparado previamente la combinación de epirubicina más carboplatino con el carboplatino solo y no encontró diferencia alguna en cuanto a los resultados.

Otro ensayo llevado a cabo por grupos europeos y canadienses comparó la gemcitabina más carboplatino con el carboplatino. La SSE de 8,6 meses con la combinación fue significativamente superior a 5,8 meses para el carboplatino (CRI = 0,72; 95% CI 0,58-0,90; P = 0,0031.) El estudio no estuvo potenciado para detectar diferencias significativas en la SG y la mediana de supervivencia en ambos grupos fue de 18 meses, el CRI fue de 0,96; CI 0,75-1,23; P = 0,73.[5]

En concordancia, debido a esta experiencia aleatorizada, el carboplatino con paclitaxel se considera el régimen estándar para las recidivas sensibles al platino en ausencia de la toxicidad residual. El ensayo GOG-0213 estará comparando este régimen con el grupo experimental que añade bevacizumab al carboplatino más paclitaxel.

Las recidivas clínicas que tienen lugar en un plazo de seis meses de haberse completado el régimen que contiene platino, se consideran como resistentes o que no responden al platino. Las antraciclinas (particularmente cuando se formulan como DLP), taxanos, topotecán y gemcitabina se usan como fármacos únicos para estas recidivas con base en la actividad y los índices terapéuticos favorables relacionados con los fármacos listados en el Cuadro 3. Esta lista larga enfatiza los beneficios marginales que confieren estos fármacos. Las pacientes con enfermedad que no responde al platino deben ser alentadas a participar en un ensayo clínico.

Tradicionalmente, el tratamiento con paclitaxel ha provisto el primer fármaco con actividad constante en las pacientes con recidivas que muestran resistencia primaria y secundaria al platino.[11-15] De manera subsiguiente, los estudios aleatorios han indicado que el uso de topotecán logró resultados que fueron comparables a aquellos logrados por el paclitaxel.[16] El topotecán se comparó con la doxorrubicina liposomal pegilada en un ensayo aleatorio con 474 pacientes y mostraron tasas de respuesta similar, SSE y SG al momento del informe inicial, cuya contribución se debió primordialmente al subconjunto resistente al platino.[17]

Fármacos que se usan para tratar la recidiva refractaria o resistente al platino

1. Topotecán. En los estudios de fase II, el topotecán administrado de forma intravenosa del 1er al 5to día de un ciclo de 21 días, rindió tasas de respuesta objetiva que oscilaron entre 13% y 16,3% y otros resultados que fueron equivalentes o superiores al paclitaxel.[16,18-20] Se ha informado de respuestas objetivas en pacientes con enfermedad con resistencia primaria al platino. Después de la administración sigue una mielosupresión substancial. Otros efectos tóxicos incluyen la náusea, vómito, alopecia y astenia. Cierta cantidad de programas y formulaciones orales se encuentran en evaluación.



2. DLP. Un estudio en fase II de doxorrubicina encapsulada administrada de forma intravenosa una vez cada 21 o 28 días, mostró una respuesta completa y ocho respuestas parciales en 35 pacientes con enfermedad resistente al platino o resistente al paclitaxel (tasa de respuesta = 25,7%). En general, la doxorrubicina liposomal consta de pocos efectos secundarios agudos que no sea la hipersensibilidad. Los efectos secundarios más tóxicos de mayor frecuencia son por lo general observados después del primer ciclo y son más pronunciados después de la administración de dosis que exceden 10 mg/m² por semana e incluye estomatitis y el síndrome mano-pie. La neutropenia y la náusea son mínimas y raras veces se produce alopecia.[21] El topotecán y la doxorrubicina liposomal han sido comparados en un estudio aleatorio con 474 pacientes de cáncer de los ovarios recidivante.[17] Tasas de respuesta (19,7% vs. 17,0%, P = 0,390), SSE (16,1 semanas vs. 17,0 semanas; P = 0,095), y una SG (60 semanas vs. 56,7 semanas, P = 0,341) no difirió de manera significativa entre la doxorrubicina liposomal y el grupo bajo topotecán, respectivamente.[17][Grado de comprobación: 1iiA] La supervivencia fue de mayor tiempo en las pacientes con enfermedad sensible al platino que recibieron doxorrubicina liposomal.[10]



3. Docetaxel. Este medicamento ha mostrado actividad en pacientes pretratados con paclitaxel y constituye una alternativa razonable al paclitaxel semanal en el entorno actual.[22]



4. Gemcitabina. Se ha informado de varios ensayos en fase II con gemcitabina como fármaco único administrado de forma intravenosa en el 1er, 8vo, y 15vo día de un ciclo de 28 días. La tasa de respuesta varían de 13% a 19% en las pacientes evaluables. Se han observado respuestas en pacientes cuya enfermedad es resistente al platino, al paclitaxel o a ambas a la vez al igual que en pacientes con enfermedad macrocítica. Los efectos secundarios más comunes son leucopenia, anemia, y trombocitopenia. Muchos pacientes han informado que experimentan síntomas pasajeros parecidos a la gripe y una irritación que aparece después de la administración del medicamento. Otros efectos secundarios como la náusea son por lo general muy leves.[23-25] Un ensayo aleatorizado de gemcitabina versus DLP no mostró grado de inferioridad ni ventaja en el índice terapéutico de un fármaco sobre el otro.[26]



5. Paclitaxel. Las pacientes por lo general recibieron paclitaxel en regímenes de inducción de primera línea. El retratamiento con paclitaxel, particularmente en programas semanales, indica una actividad comparable a aquellas de los fármacos precedentes. Si se presenta una neuropatía residual ante la recidiva, esto puede ocasionar un cambio en el tratamiento a otros fármacos. En un estudio en fase III, 235 pacientes que no respondieron al tratamiento inicial con un régimen con base en el platino pero que no habían recibido previamente paclitaxel o topotecán, fueron asignados de forma aleatoria para recibir ya sea topotecán en forma de infusión durante 30 minutos diarios por 5 días cada 21 días; o paclitaxel en forma de infusión durante tres horas cada 21 días. La tasa de respuesta objetiva en general fue de 20,5% para aquellas pacientes que fueron asignados de forma aleatoria al tratamiento con topotecán y 13,2% para aquellas pacientes que fueron asignados de manera aleatoria a tratamiento con paclitaxel (P = 0,138). Ambos grupos tuvieron mielosupresión y efectos tóxicos gastrointestinales. Náusea, vómito, fatiga e infección fueron mayormente observados después del tratamiento con topotecán, mientras que la alopecia, artralgia, mialgia y neuropatía fueron observados con mayor frecuencia después de administrarse paclitaxel.[16]



6. Bevacizimab. Tres estudios en fase ll han mostrado actividad para este anticuerpo del factor de crecimiento endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés). El primer estudio GOG-0170D, incluyó 62 pacientes que habían recibido solamente uno o dos tratamientos previos (estos últimos pacientes habían recibido un régimen adicional con base en el platino debido a un intervalo inicial de doce meses o más, luego del régimen de primera línea y también tenían que tener un estado de funcionamiento de 0 ó 1).[27] Las pacientes recibieron una dosis de 15 mg/kg cada 21 días; hubieron dos respuestas completas y 11 respuestas parciales, una mediana de SSE de 4,7 meses y una SG de 17 meses. Esta actividad se notó en los subconjuntos de los resistentes al platino como en los que no respondían al platino. El segundo estudio solo incluyó pacientes con enfermedad resistente al platino, utilizando un programa de dosificación idéntico pero el estudio se suspendió debido a que cinco de los 44 pacientes presentaron perforaciones intestinales, una de ellas mortal; se observaron siete respuestas parciales.[28] Este riesgo de perforación intestinal se relacionó con el haber tenido tres tratamientos previos o más.[29-31][Grado de comprobación: 3iiiDii] El tercer estudio (CCC-PHII-45) incluyó 70 pacientes que recibieron 50 mg de ciclofosfamida oral diaria, además de bevacizumab (10 mg/kg cada dos semanas); se observaron 17 respuestas parciales y cuatro pacientes tuvieron perforaciones intestinales.[32] Estudios del COG están evaluando la eficacia del fármaco añadido al tratamiento inicial y ante la primera recidiva en el entorno resistente al platino.

Otros fármacos utilizados para tratar las recidivas resistentes o que no responden al platino

Este grupo incluye medicamentos cuya actividad, en un entorno resistente al platino, no ha sido totalmente confirmada; tienen un índice terapéutico precario y cuentan con un grado de comprobación científica menor de 3iiiDiv.

1. Se ha abogado por una citorreducción secundaria, pero esto sigue siendo polémico.[1] El ensayo GOG-0213 activado en 2008, está intentando definir su función.



2. Para pacientes con enfermedad sensible al platino (o sea, un mínimo de 5–12 meses entre el término de un régimen con base en el platino y el desarrollo de enfermedad recidivante) se deberá considerar la repetición del tratamiento con platino o una combinación que contenga platino, como el carboplatino, (ver el Cuadro 2).



3. Para pacientes que tienen enfermedad con resistencia primaria y secundaria al platino (es decir, enfermedad que ha evolucionado estando en un régimen de platino o que ha recidivado en un plazo de seis meses después de terminar un régimen con base en el platino) se deberá considerar su participación en ensayos clínicos. En las pacientes que no van a participar en un ensayo clínico, se debe considerar el tratamiento con uno de los fármacos listados más arriba.



4. Otros fármacos que han mostrado actividad en los ensayos en fase II se enumeran en el Cuadro 3 y pueden utilizarse solos o en combinación con otros fármacos, pero es mejor hacer tales tratamientos en ensayos clínicos.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent ovarian epithelial cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Hoskins WJ, Rubin SC, Dulaney E, et al.: Influence of secondary cytoreduction at the time of second-look laparotomy on the survival of patients with epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 34 (3): 365-71, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Ferrero JM, Weber B, Geay JF, et al.: Second-line chemotherapy with pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin is highly effective in patients with advanced ovarian cancer in late relapse: a GINECO phase II trial. Ann Oncol 18 (2): 263-8, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Bolis G, Scarfone G, Giardina G, et al.: Carboplatin alone vs carboplatin plus epidoxorubicin as second-line therapy for cisplatin- or carboplatin-sensitive ovarian cancer. Gynecol Oncol 81 (1): 3-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Cantù MG, Buda A, Parma G, et al.: Randomized controlled trial of single-agent paclitaxel versus cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in patients with recurrent ovarian cancer who responded to first-line platinum-based regimens. J Clin Oncol 20 (5): 1232-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Pfisterer J, Plante M, Vergote I, et al.: Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol 24 (29): 4699-707, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al.: Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 361 (9375): 2099-106, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Muggia FM: Overview of carboplatin: replacing, complementing, and extending the therapeutic horizons of cisplatin. Semin Oncol 16 (2 Suppl 5): 7-13, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Piccart MJ, Green JA, Lacave AJ, et al.: Oxaliplatin or paclitaxel in patients with platinum-pretreated advanced ovarian cancer: A randomized phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynecology Group. J Clin Oncol 18 (6): 1193-202, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Markman M, Markman J, Webster K, et al.: Duration of response to second-line, platinum-based chemotherapy for ovarian cancer: implications for patient management and clinical trial design. J Clin Oncol 22 (15): 3120-5, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Gordon AN, Tonda M, Sun S, et al.: Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 95 (1): 1-8, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Kohn EC, Sarosy G, Bicher A, et al.: Dose-intense taxol: high response rate in patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 86 (1): 18-24, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshein NB, et al.: Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms. Ann Intern Med 111 (4): 273-9, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Einzig AI, Wiernik PH, Sasloff J, et al.: Phase II study and long-term follow-up of patients treated with taxol for advanced ovarian adenocarcinoma. J Clin Oncol 10 (11): 1748-53, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Thigpen JT, Blessing JA, Ball H, et al.: Phase II trial of paclitaxel in patients with progressive ovarian carcinoma after platinum-based chemotherapy: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 12 (9): 1748-53, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Trimble EL, Adams JD, Vena D, et al.: Paclitaxel for platinum-refractory ovarian cancer: results from the first 1,000 patients registered to National Cancer Institute Treatment Referral Center 9103. J Clin Oncol 11 (12): 2405-10, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, et al.: Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 15 (6): 2183-93, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, et al.: Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 19 (14): 3312-22, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Kudelka AP, Tresukosol D, Edwards CL, et al.: Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 14 (5): 1552-7, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Creemers GJ, Bolis G, Gore M, et al.: Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: results of a large European phase II study. J Clin Oncol 14 (12): 3056-61, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Bookman MA, Malmström H, Bolis G, et al.: Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J Clin Oncol 16 (10): 3345-52, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Muggia FM, Hainsworth JD, Jeffers S, et al.: Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 15 (3): 987-93, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Berkenblit A, Seiden MV, Matulonis UA, et al.: A phase II trial of weekly docetaxel in patients with platinum-resistant epithelial ovarian, primary peritoneal serous cancer, or fallopian tube cancer. Gynecol Oncol 95 (3): 624-31, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Friedlander M, Millward MJ, Bell D, et al.: A phase II study of gemcitabine in platinum pre-treated patients with advanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 9 (12): 1343-5, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Lund B, Hansen OP, Theilade K, et al.: Phase II study of gemcitabine (2',2'-difluorodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst 86 (20): 1530-3, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Shapiro JD, Millward MJ, Rischin D, et al.: Activity of gemcitabine in patients with advanced ovarian cancer: responses seen following platinum and paclitaxel. Gynecol Oncol 63 (1): 89-93, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Mutch DG, Orlando M, Goss T, et al.: Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 25 (19): 2811-8, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al.: Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 25 (33): 5165-71, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al.: Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 25 (33): 5180-6, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Vasey PA, McMahon L, Paul J, et al.: A phase II trial of capecitabine (Xeloda) in recurrent ovarian cancer. Br J Cancer 89 (10): 1843-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Monk BJ, Han E, Josephs-Cowan CA, et al.: Salvage bevacizumab (rhuMAB VEGF)-based therapy after multiple prior cytotoxic regimens in advanced refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 102 (2): 140-4, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Kaye SB: Bevacizumab for the treatment of epithelial ovarian cancer: will this be its finest hour? J Clin Oncol 25 (33): 5150-2, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Garcia AA, Hirte H, Fleming G, et al.: Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the California, Chicago, and Princess Margaret Hospital phase II consortia. J Clin Oncol 26 (1): 76-82, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    

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