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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

Combinaciones de fármacos descritas en esta sección:

• ABVD: doxorrubicina más bleomicinamás vinblastina más dacarbazina (1 ciclo = 1 mes de terapia).
• AV: doxorrubicina más vinblastina.
• BEACOPP: bleomicina más etopósido más doxorrubicina más ciclofosfamida más vincristina más procarbazina más prednisona.
• COPP/ABVD: ciclofosfamida más vincristina más procarbazina más prednisona/doxorrubicina más bleomicina más vinblastina más dacarbazina.
• MOPP-ABV: clormetina más vincristina más procarbazina más prednisona más doxorrubicina más bleomicina más vincristina.

Los pacientes son designados con linfoma de Hodgkin (LH) inicial desfavorable, si presentan estadio clínico I o estadio II de la enfermedad y uno o más de los siguientes factores de riesgo:

• Síntomas B (fiebre ≥38 °C, sudoración nocturna copiosa, pérdida de peso ≥10% en seis meses).
• Enfermedad extraganglionar.
• Enfermedad macrocítica (≥10 cm o >33% del diámetro pectoral en rayos X del pecho).
• Tres sitios o más de compromiso ganglionar.
• Tasa de sedimentación de 50 o más.

Los pacientes con LH inicial desfavorable mostraron tasas de recidiva de más de 30% en un plazo de cinco años solo con radioterapia, lo que demandó una evaluación de la quimioterapia más radioterapia con compromiso de campo (IF-XRT, por sus siglas en inglés) frente a la quimioterapia sola.[1] La mortalidad tardía a causa de tumores sólidos, sobre todo en los pulmones, mamas, vías intestinales, tejido conjuntivo y de enfermedad cardiovascular hace de la radioterapia una opción poco atractiva a menos que los beneficios terapéuticos excedan las complicaciones a largo plazo.[2-6]

Un ensayo aleatorio del Instituto Oncológico de Canadá con 276 pacientes con LH inicial desfavorable, comparó ABVD de cuatro a seis ciclos con ABVD por dos ciclos más (EF-XRT, por sus siglas en inglés); con un seguimiento promedio de 4,2 años, la falta de evolución favoreció a la terapia de modalidad combinada (95% vs. 88%, P = 0,004), sin diferencia en cuanto a la SG.[7][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Un estudio aleatorio del Grupo de Oncología del Sudoeste con pacientes clínicamente estadificados (sin laparotomía) comparó la radiación linfoide subtotal con tres meses de AV seguida de radioterapia linfoide subtotal; el grupo de modalidad combinada mostró una supervivencia libre de complicaciones superior (94% vs. 81%; P < 0,001) pero no la SG a 3,3 años de seguimiento promedio.[8][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En un estudio aleatorio del Instituto Oncológico de Milán con pacientes con Linfoma de Hodgkin en estadio clínico inicial, a los que se administró ya sea cuatro meses de ABVD seguido de IF-XRT o EF-XRT, mostró similitud en cuanto a SG y ausencia de evolución en ambos grupos, a 10 años de seguimiento medio, pero el estudio tuvo una fuerza estadística inadecuada para determinar la ausencia de inferioridad de IF-XRT versus la EF-XRT.[9][Grado de comprobación: 1iiDii] De manera análoga, en un estudio aleatorizado alemán del Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG) de más de 1.000 pacientes con LH desfavorable temprano, cuatro meses de CGPF más ABVD seguido de IF-XRT frente a EF-XRT, mostró una SG equivalente y una ausencia de fracaso del tratamiento con una mediana de seguimiento de cinco años.[10][Grado de comprobación: 1iiA] Otro estudio aleatorizado de 996 pacientes con LH desfavorable temprano, tampoco reveló diferencia encuanto a la SG y la supervivencia sin complicaciones a los 10 años al comparar 4 a 6 ciclos de MOPP-ABV más IF-XRT frente a la misma quimioterapia más radioterapia ganglionar subtotal.[11][Grado de comprobación: 1iiA]

El GHSG asignó de forma aleatoria 1.051 pacientes con LH inicial desfavorable a uno de los siguientes grupos:

• Cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
• Cuatro ciclos de ABVD más 20 Gy de IF-XRT.
• Cuatro ciclos de BEACOPP más 30 Gy de IF-XRT.
• Cuatro ciclos de BEACOPP más 20 Gy de IF-XRT.

Con un seguimiento medio de 40 meses, en un informe preliminar en forma resumida, no se observó diferencia alguna en cuanto a la ausencia de fracaso ante el tratamiento (87%–90%) o en cuanto a la SG (96%–97%) para los cuatro grupos.[12][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo aleatorio conducido por la European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d'Etudes de Lymphomes de L'Adulte en el que participaron 808 pacientes con LH inicial desfavorable, se compararon los siguientes regímenes:

• Cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
• Seis ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
• Cuatro ciclos de BEACOPP más 30 Gy de IF-XRT.

Con una mediana de seguimiento de 64 meses, un informe preliminar resumido indica que no se observaron diferencias en cuanto a supervivencia sin complicaciones (89%–92%; P = 0,38) o SG (91%–96%; P = 0,98).[13][Grado de comprobación: 1iiA]

En resumen, estos ensayos aleatorios apoyan el uso de ABVD por cuatro ciclos con 20 Gy a 30 Gy IF-XRT. ¿Puede omitirse la radioterapia para disminuir la morbilidad y la mortalidad tardía de tumores sólidos secundarios, y de la enfermedad cardiovascular? El estudio NCIC es el único ensayo que aborda esta pregunta en pacientes con LH inicial desfavorable; aunque cuatro a seis ciclos de ABVD solo no tiene una SG peor cuando se compara con un enfoque de modalidad combinada, el uso de la EF-XRT en el grupo de modalidad combinada es excesivo según los estándares en curso y los efectos tardíos pueden aumentar con estos campos más amplios.[7] Además, la quimioterapia sola fue 7% peor en cuanto a ausencia de evolución en comparación con el enfoque de modalidad combinada. ¿Cómo podemos balancear una mejoría en cuanto a la ausencia de evolución utilizando radioterapia con quimioterapia versus morbilidad y mortalidad tardía a causa de los efectos tardíos? Se requerirá de estudios aleatorios con IF-XRT, pero en la actualidad no hay tales estudios en curso.

Los pacientes con enfermedad macrocítica (≥10 cm) o compromiso mediastínico masivo fueron excluidos de la mayoría de los ensayos mencionados anteriormente. Con base en las comparaciones históricas con la quimioterapia o la radioterapia sola, estos pacientes actualmente reciben terapia de modalidad combinada.[14,15][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Opciones de tratamiento:

• Cuatro ciclos de ABVD más IF-XRT (20 Gy–30 Gy).
• Cuatro a seis ciclos de ABVD.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I adult Hodgkin lymphoma y stage II adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Tubiana M, Henry-Amar M, Carde P, et al.: Toward comprehensive management tailored to prognostic factors of patients with clinical stages I and II in Hodgkin's disease. The EORTC Lymphoma Group controlled clinical trials: 1964-1987. Blood 73 (1): 47-56, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Dores GM, Metayer C, Curtis RE, et al.: Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin's disease: a population-based evaluation over 25 years. J Clin Oncol 20 (16): 3484-94, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Reinders JG, Heijmen BJ, Olofsen-van Acht MJ, et al.: Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin's disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51 (1): 35-42, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Longo DL: Radiation therapy in Hodgkin disease: why risk a Pyrrhic victory? J Natl Cancer Inst 97 (19): 1394-5, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al.: Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst 99 (3): 206-14, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Engert A, Franklin J, Eich HT, et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin's lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 25 (23): 3495-502, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin's lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 23 (21): 4634-42, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Press OW, LeBlanc M, Lichter AS, et al.: Phase III randomized intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin's disease. J Clin Oncol 19 (22): 4238-44, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al.: ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. J Clin Oncol 22 (14): 2835-41, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Engert A, Schiller P, Josting A, et al.: Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin's lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 21 (19): 3601-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al.: Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med 357 (19): 1916-27, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al.: Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG: intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkin's lymphoma. [Abstract] Blood 106 (11): A-816, 2005. 
    
    
13. Noordijk EM, Thomas J, Fermé C, et al.: First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin's lymphoma (HL) . [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-6505, 561s, 2005. 
    
    
14. Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al.: Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease. J Clin Oncol 15 (11): 3338-46, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, et al.: Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin's disease: mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol 20 (3): 630-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    

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