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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de la vejiga en estadio III se define mediante las siguientes clasificaciones TNM:

• T3a, N0, M0
• T3b, N0, M0
• T4a, N0, M0

Unos pocos pacientes muy bien seleccionados con cáncer de la vejiga en estadio III pueden ser aptos para recibir una cistectomía por segmentos o radioterapia intersticial.

En la mayoría de los pacientes, se considera la cistectomía radical como el tratamiento estándar. La cistectomía radical incluye la extirpación de la vejiga, los tejidos perivésicos, próstata y las vesículas seminales en los hombres, y el útero, trompas, ovarios, pared vaginal anterior y la uretra en las mujeres, y podría o no ir acompañado de disección de los ganglios linfáticos pélvicos.[1] Los estudios indican (RTOG-8512) que la cistectomía radical con preservación del desempeño sexual, puede llevarse a cabo en algunos hombres y nuevas formas de desviación urinaria pueden obviar la necesidad de un dispositivo urinario externo.[2-5] En un análisis retrospectivo (RTOG-8903)de una sola institución, los pacientes ancianos (≥70 años) con buena salud general, se encontró que tuvieron resultados clínicos y funcionales similares, después de una cistectomía radical cuando se les comparó con pacientes más jóvenes.[6]

Después de una sistectomía radical, sin embargo, todavía hay aproximadamente un 50% de riesgo de recidiva en los pacientes con enfermedad músculo invasiva. El añadir radioterapia preoperatoria a la cistectomía radical no resultó en ventaja alguna en cuanto a la supervivencia cuando se comparó con la cistectomía radical sola en un ensayo aleatorio.[7] Debido a que la enfermedad reaparece generalmente con metástasis distante, se ha evaluado la administración de quimioterapia sistémica antes o después de la cistectomía a fin de mejorar los resultados. La administración de quimioterapia antes de la cistectomía (es decir, neoadyuvante) podría ser preferida al tratamiento posoperatorio, ya que la degradación del tumor por quimioterapia podría facilitar la resecabilidad, la enfermedad metastásica oculta podría tratarse tan pronto como sea posible, y la quimioterapia podría ser mejor tolerada. Un estudio aleatorio llevado a cabo por el Grupo de Oncología Southwest, comparó tres ciclos de cisplatino, metotrexato, vinblastina y doxorrubicina neoadyuvantes, administradas previamente a la cistectomía a la cistectomía sola en 317 pacientes con cáncer de la vejiga en estadio T2 a T4a, y mostró que la supervivencia a cinco años fue de 57% en el grupo que recibió quimioterapia adyuvante y de 43% en el grupo tratado solo con cistectomía, lo cual conlleva una diferencia límite estadísticamente significativa de (P = 0,06 mediante una prueba de log-rango; estratificada).[8] A la quimioterapia neoadyuvante, no se le atribuyó muerte o complicación posoperatoria alguna. Además, 38% de los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante, tuvieron una respuesta patológica completa al momento de la cirugía y el 85% de los que lograron una respuesta patológica completa estaban vivos al término de cinco años.[8][Grado de comprobación: 1iiA]

Un mayor estudio aleatorio, conducido por el Concilio de Investigaciones Médicas y la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer, evaluó tres ciclos de cisplatino, vinblastina y metotrexato adyuvantes administrados previamente a la cistectomía o radioterapia en 976 pacientes con enfermedad en estadio T2 grado 3, estadio T3 o estadio T4a. Aunque este estudio mostró una mejoría en la supervivencia a tres años, de un 50% en pacientes que recibieron quimioterapia no neoadyuvante a 55,5% en los que si la tuvieron, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,075) debido a que el estudio había sido diseñado originalmente para detectar un 10% de diferencia absoluta en cuanto a la supervivencia.[9][Grado de comprobación: 1iiA] Un metanálisis de 10 ensayos aleatorios con quimioterapia neoadyuvante, que incluyó datos actualizados de 2.688 pacientes, mostró que la quimioterapia combinada con base en el platino estuvo relacionada con una reducción relativa significativa 13%, en el riesgo de muerte y resultó en una mejoría en la supervivencia a cinco años que va de 45% a 50% (P = 0,016). El cisplatino como fármaco único neoadyuvante no estuvo relacionado con ninguno de tales beneficios de supervivencia en el metanálisis.[10] Con base en estos hallazgos, es razonable ofrecer quimioterapia combinada neoadyuvante con base en platino antes de la cistectomía en pacientes con cáncer del músculo invasivo de la vejiga.

En un esfuerzo por reducir los efectos tóxicos de los regímenes basados en el platino, administrados en un entorno perioperatorio, un estudio multicéntrico alemán agrupó a 327 pacientes de forma aleatoria con enfermedad patológica T3a-T4a o N+ después de una cistectomía radical, a tres ciclos de cisplatino y metotrexato (CM) o tres ciclos de metotrexato, vinblastina, epirubicina y cisplatino (M-VEC).[11] La mediana de evolución sin enfermedad fue de 43,4 meses en el grupo CM, y 49,7 meses en el grupo M-VEC, dando como resultado un coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] de avance de la enfermedad de 1,13 (intervalo de confianza [IC] de 90%, 0,86–1,48). La mediana de supervivencia general (SG) fue de 47,1 meses en el grupo CM y 51,8 meses en el grupo M-VEC, dando como resultado un CRI de defunción de 1,10 (90% IC, 0,88–1,44). La leucopenia fue más común con el régimen de cuatro fármacos, pero la tasa de neutropenia febril, infección y defunciones relacionadas con el tratamiento fue la misma en ambos regímenes. Este estudio estuvo potenciado para aceptar hasta un máximo de 50% de aumento en la supervivencia sin avance de enfermedad, siendo un estudio "con demostración de ausencia de inferioridad".[11][Grado de comprobación: 1iiA]

En los pacientes que no desean o no son capaces de someterse a una cistectomía radical, la radioterapia definitiva constituye una opción que rinde un 30% de supervivencia de cinco años.[12-14] Aproximadamente un 50% de los pacientes tienen disuria y urgencia urinaria durante el tratamiento, que se soluciona varias semanas después del tratamiento, y un 15% informa tener efectos tóxicos en los intestinos. Además, en comparación con los pacientes tratados con cistectomía radical, aquellos tratados con radioterapia definitiva informan de menos disfunción sexual.[15] Los ensayos aleatorios, conducidos desde los años cincuentas hasta los ochentas, con radioterapia definitiva (con cistectomía de preservación solo en caso de fracaso o una respuesta incompleta) versus radioterapia preoperatoria seguida de cistectomía, ha encontrado una supervivencia similar o peor en pacientes que recibieron radioterapia definitiva.[1,16,17]

La quimioterapia sistémica ha sido incorporada a la radioterapia definitiva para desarrollar un enfoque más eficaz hacia la preservación de la vejiga en los pacientes con enfermedad localmente avanzada. La utilidad de este enfoque multimodal fue confirmada mediante una comparación aleatoria de radioterapia y quimioradiación, la cual informó de una mejora en la tasa de control local cuando el cisplatino fue administrado conjuntamente con radioterapia aún cuando no hubo mejoría en la tasa de metástasis distante o de SG.[18][Grado de comprobación: 1iiA] En algunos estudios no aleatorios, un 50% o más de los pacientes sometidos a terapia preservadora de la vejiga (por ejemplo, TUR inicial de la mayor cantidad posible de tumor seguido conjuntamente de terapia de quimioradiación) estuvieron vivos al término de cinco años, y 75% de los supervivientes tenían la vejiga intacta.[3,4,19] En un estudio en fase III, el Grupo de Oncología Radioterapéutica evaluó el beneficio potencial de añadir dos ciclos de metotrexato, cisplatino y vinblastina neoadyuvantes previo al cisplatino y la radioterapia concurrente, pero la quimioterapia neoadyuvante estuvo relacionada con un aumento en los efectos hematológicos tóxicos y no rindió mejora alguna en la tasa de respuesta, ausencia de metástasis distante o SG cuando se le comparó con la terapia de quimioradiación sola.[6] Debido a que ningún ensayo aleatorio ha comparado directamente los enfoques de la terapia de quimioradiación que preserva la vejiga con la cistectomía radical, no está claro si el primero es tan eficaz como este último. La selección del tratamiento deberá determinarse con base en la condición médica general del paciente y por los efectos adversos de la terapia.

Opciones de tratamiento:

1. Cistectomía radical con disección de ganglios linfáticos o sin esta.[7]
2. Quimioterapia de combinación neoadyuvante con base en el platino, seguida de cistectomía radical.[8]
3. La radioterapia de haz externo (EBRT, por sus siglas en inglés) conjuntamente con la quimioterapia o sin esta.[3-6,18,12-14]
4. La EBRT con implantación intersticial de radioisótopos.[20]
5. Cistectomía por segmentos (en casos sumamente seleccionados).[21]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III bladder cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Sell A, Jakobsen A, Nerstrøm B, et al.: Treatment of advanced bladder cancer category T2 T3 and T4a. A randomized multicenter study of preoperative irradiation and cystectomy versus radical irradiation and early salvage cystectomy for residual tumor. DAVECA protocol 8201. Danish Vesical Cancer Group. Scand J Urol Nephrol Suppl 138: 193-201, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Jenkins BJ, Caulfield MJ, Fowler CG, et al.: Reappraisal of the role of radical radiotherapy and salvage cystectomy in the treatment of invasive (T2/T3) bladder cancer. Br J Urol 62 (4): 343-6, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Kachnic LA, Kaufman DS, Heney NM, et al.: Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 15 (3): 1022-9, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
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6. Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al.: Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol 16 (11): 3576-83, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
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11. Lehmann J, Retz M, Wiemers C, et al.: Adjuvant cisplatin plus methotrexate versus methotrexate, vinblastine, epirubicin, and cisplatin in locally advanced bladder cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial (AUO-AB 05/95). J Clin Oncol 23 (22): 4963-74, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
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20. van der Werf-Messing BH, van Putten WL: Carcinoma of the urinary bladder category T2,3NXM0 treated by 40 Gy external irradiation followed by cesium137 implant at reduced dose (50%). Int J Radiat Oncol Biol Phys 16 (2): 369-71, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Skinner DG: Current perspectives in the management of high-grade invasive bladder cancer. Cancer 45 (7 Suppl): 1866-74, 1980.  [PUBMED Abstract]
    
    

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