Propósito de este sumario del PDQ
Información general
Información sobre los estadios
Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Leucemia mielógena crónica en fase crónica

Ensayos clínicos en curso

Leucemia mielógena crónica en fase acelerada

Ensayos clínicos en curso

Leucemia mielógena crónica en fase blástica

Ensayos clínicos en curso

Leucemia mielógena crónica recidivante

Ensayos clínicos en curso

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Modificaciones a este sumario (10/16/2008)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ ¹ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Factores de diagnóstico molecular.
• Clasificación celular.
• Estadificación.
• Opciones de tratamiento según la fase del cáncer.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el médico que atiende a los pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario, están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadístico que sustentan el uso de una intervención específica o enfoque. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual ² para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben utilizarse como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés ³, y también en una versión para pacientes ⁴ escrito en lenguaje menos técnico.

Información general

Nota: estimado del número de casos nuevos y de defunciones a causa de la leucemia mielógena crónica en los Estados Unidos en 2008:[1]

• Casos nuevos: 4.830.
• Mortalidad: 450.

La leucemia mielógena crónica (LMC) forma parte de un grupo de enfermedades denominadas trastornos mieloproliferativos. Otras entidades relacionadas con este padecimiento incluyen la policitemia vera, la mielofibrosis y la trombocitemia esencial. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de los Trastornos mieloproliferativos crónicos ⁵.)

La LMC es un trastorno clonal que generalmente se diagnostica con facilidad porque las células leucémicas de más del 95% de los pacientes presentan una anomalía citogénica distintiva, el cromosoma Filadelfia (Ph1).[2,3] El Ph1 resulta de un desplazamiento recíproco entre los brazos largos del cromosoma 9 y el 22 y se puede mostrar en todos los precursores hematopoyéticos.[4] Este desplazamiento produce la transferencia del Abelson (ABL) en el oncogén del cromosoma 9 a un área en el cromosoma 22 denominada la región de rotura de conglomerados (BCR).[4] Esto a su vez resulta en un gen fusionado de BCR/ABL y en la producción de una proteína anormal con tirosina cinasa que puede estar relacionada con la mielopoyesis desordenada que se encuentra en la LMC. Además, estas técnicas moleculares pueden emplearse ahora para complementar los estudios de citogenética para detectar la presencia del desplazamiento 9;22 en pacientes sin un Ph1 visible (Ph1-negativo).

La LMC de Ph1-negativo es una entidad mal definida que se distingue con menos claridad de otros síndromes mieloproliferativos. En general, los pacientes con LMC de Ph1-negativos tienen una respuesta más precaria al tratamiento y una supervivencia más corta que los pacientes Ph1-positivos.[5] Sin embargo, los pacientes Ph1-negativos que tienen el reordenamiento del gen BCR/ABL detectable por análisis de "Southern blot", tienen pronósticos equivalentes a los pacientes Ph1-positivos.[6,7] Un pequeño subgrupo de pacientes tiene BCR/ABL detectable solamente por reacción en cadena de polimerasa de transcriptasa inversa (RT–PCR, por sus siglas en inglés), la técnica más sensible con la que se cuenta en la actualidad. Los pacientes en los que es evidente el gen de fusión BCR/ABL por RT–PCR parecen clínica y pronósticamente idénticos a los pacientes con un cromosoma Ph1 clásico; sin embargo, los pacientes que son negativos a BCR/ABL por RT–PCR tienen un curso clínico más consistente con la leucemia mielomonocítica crónica, una entidad clínica distinta relacionada con el síndrome mielodisplásico.[6,8,9] La hibridación fluorescente in situ del desplazamiento de BCR/ABL puede realizarse en el aspirado de la médula ósea o en la sangre periférica de pacientes con LMC.[10]

La mediana de edad en los pacientes con LMC PH1-positivo es de 67 años.[11] La supervivencia media es de 4 a 6 años, con una oscilación de menos de un año a más de 10 años. La supervivencia después del desarrollo de una fase acelerada es normalmente menos de 1 año y después de la transformación blástica es de solo poco meses.[10]

Bibliografía

1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2008. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2008. Also available online. ⁶ Last accessed October 1, 2008. 
   
   
2. Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, et al.: Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Ann Intern Med 138 (10): 819-30, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Goldman JM, Melo JV: Chronic myeloid leukemia--advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 349 (15): 1451-64, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV: The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 96 (10): 3343-56, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Onida F, Ball G, Kantarjian HM, et al.: Characteristics and outcome of patients with Philadelphia chromosome negative, bcr/abl negative chronic myelogenous leukemia. Cancer 95 (8): 1673-84, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Martiat P, Michaux JL, Rodhain J: Philadelphia-negative (Ph-) chronic myeloid leukemia (CML): comparison with Ph+ CML and chronic myelomonocytic leukemia. The Groupe Français de Cytogénétique Hématologique. Blood 78 (1): 205-11, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Cortes JE, Talpaz M, Beran M, et al.: Philadelphia chromosome-negative chronic myelogenous leukemia with rearrangement of the breakpoint cluster region. Long-term follow-up results. Cancer 75 (2): 464-70, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Oscier DG: Atypical chronic myeloid leukaemia, a distinct clinical entity related to the myelodysplastic syndrome? Br J Haematol 92 (3): 582-6, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Kurzrock R, Bueso-Ramos CE, Kantarjian H, et al.: BCR rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia revisited. J Clin Oncol 19 (11): 2915-26, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Sawyers CL: Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 340 (17): 1330-40, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Lee SJ, Anasetti C, Horowitz MM, et al.: Initial therapy for chronic myelogenous leukemia: playing the odds. J Clin Oncol 16 (9): 2897-903, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    

Información sobre los estadios

Para evaluar la celularidad, la fibrosis y la citogenética, se hace un muestreo de médula ósea. Generalmente, el cromosoma Filadelfia (Ph1) se hace aparente con mayor facilidad en las metafases de la médula ósea que en las metafases de sangre periférica; en algunos casos, puede estar hecho una pasta y es necesario efectuar análisis de reacción en cadena de polimerasa—transcriptasa inversa (RT–PCR, por sus siglas en inglés) o hibridación fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en inglés) en sangre o aspirados de médula ósea para mostrar el desplazamiento 9;22.

El hallazgo más común del examen físico en el momento del diagnóstico es la esplenomegalia.[1] El bazo puede ser enorme, ocupando gran parte del abdomen y presentando un problema clínico significativo, o el bazo puede haber aumentado de tamaño sólo en forma mínima. En alrededor del 10% de los pacientes, no se puede palpar el bazo ni se observa aumentado de tamaño durante una gammagrafía esplénica.

El examen histopatológico de aspiración de la médula ósea demuestra un cambio en las series mieloides a formas inmaduras que aumentan en número a medida que el paciente progresa a la fase blástica de la enfermedad. La médula ósea es hipercelular, y los recuentos diferenciales tanto de médula ósea como de sangre muestran un espectro de granulocitos maduros e inmaturos similares a los que se encuentran en la médula ósea normal. A menudo se observan cantidades mayores de eosinófilos o basófilos, y a veces se ve monocitosis. Con frecuencia se encuentra un aumento de megacariocitos en la médula ósea, y a veces se encuentran en la sangre fragmentos de núcleos megacariocíticos, especialmente cuando el recuento de plaquetas es muy alto. El porcentaje de linfocitos es menor tanto en la médula ósea como en la sangre en comparación con sujetos normales, y la proporción de mieloides/eritroides en la médula ósea es generalmente muy elevada. La enzima fosfatasa alcalina leucocitaria está ausente o marcadamente reducida en los neutrófilos de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC).[1]

La transición de la fase crónica a la fase acelerada y posteriormente a la fase blástica puede ocurrir gradualmente durante un período de un año o más, o aparecer bruscamente (crisis blástica). El ritmo de evolución anual de la fase crónica a la crisis blástica es de 5% a 10% los primeros dos años y de 20% en los años subsiguientes.[2,3] Los signos y síntomas que presagian dicho cambio incluyen:

• Leucocitosis evolutiva.
• Trombocitosis o trombocitopenia.
• Anemia.
• Esplenomegalia o hepatomegalia creciente y dolorosa.
• Fiebre.
• Dolores óseos.
• Desarrollo de lesiones óseas destructivas.
• Complicaciones trombóticas o hemorrágicas.

En la fase acelerada, las células diferenciadas persisten, aunque a menudo muestran mayores anomalías morfológicas y resultan obvias la anemia creciente y la trombocitopenia así como la fibrosis de la médula.[1]

Algunos estudios han indicado que ciertas características de presentación tienen importancia pronóstica. Los factores que predicen una fase crónica de menor duración son:

• Padecer una esplenomegalia creciente.
• Ser de edad avanzada.
• Ser de sexo masculino.
• Tener una concentración elevada de lactato deshidrogenasa sérico.
• Anomalías citogénicas además del cromosoma Ph1.
• Una proporción mayor de blastocitos de la médula o la sangre periférica.
• Basofilia.
• Eosinofilia.
• Trombocitosis.
• Anemia.

Se han deducido modelos predictivos empleando análisis muy diversos.[2-7]

LMC en fase crónica

La LMC en fase crónica tiene las siguientes características: médula ósea y resultados citogenéticos como se describe anteriormente con menos de 10% de blastocitos y promielocitos en la sangre periférica y en la médula ósea.[8]

LMC en fase acelerada

La LMC en fase acelerada se caracteriza por 10% a 19% de blastocitos ya sea en la sangre periférica o en la médula ósea.[8]

LMC en fase blástica

La LMC en fase blástica se caracteriza por 20% o más blastocitos en la sangre periférica o en la médula ósea.

Cuando hay presencia de 20% o más de blastocitos frente a fiebre, malestar y esplenomegalia evolutiva, el paciente ha entrado en crisis blástica.[8]

LMC después de una recaída

La LMC después de una recaída se caracteriza por cualquier indicio de avance de la enfermedad después de una remisión estable. Esto podría incluir:

• Número elevado de blastocitos y células mieloides en la sangre periférica o la médula ósea.
• Citogénica-positiva cuando en principio era citogénica-negativa.
• FISH-positivo para el desplazamiento BCR/ABL (región de rotura de conglomerados/Abelson) cuando en principio era FISH-negativo.

La detección del desplazamiento BCR/ABL por RT–PCR durante periodos prolongados de remisiones no constituye una recaída de por sí. Sin embargo, las pérdidas exponenciales en las medidas cuantitativas de RT–PCR por 3 a 12 meses están correlacionadas con el grado de la respuesta citogenética, así como los aumentos exponenciales podrían estar relacionados con las medidas cuantitativas de RT–PCR que están conectadas estrechamente con la recaída clínica.[9]

Bibliografía

1. Sawyers CL: Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 340 (17): 1330-40, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al.: Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood 63 (4): 789-99, 1984.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Sokal JE, Baccarani M, Russo D, et al.: Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 25 (1): 49-61, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Kantarjian HM, Smith TL, McCredie KB, et al.: Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival. Blood 66 (6): 1326-35, 1985.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Sacchi S, Kantarjian HM, Smith TL, et al.: Early treatment decisions with interferon-alfa therapy in early chronic-phase chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 16 (3): 882-9, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al.: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 90 (11): 850-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Kvasnicka HM, Thiele J, Schmitt-Graeff A, et al.: Bone marrow features improve prognostic efficiency in multivariate risk classification of chronic-phase Ph(1+) chronic myelogenous leukemia: a multicenter trial. J Clin Oncol 19 (12): 2994-3009, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Cortes JE, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer 106 (6): 1306-15, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Martinelli G, Iacobucci I, Rosti G, et al.: Prediction of response to imatinib by prospective quantitation of BCR-ABL transcript in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients. Ann Oncol 17 (3): 495-502, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas y su relación con el informe sobre los resultados observados en una estrategia terapéutica dada. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ².)

El tratamiento para pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) generalmente se inicia cuando se establece el diagnóstico, el cual se hace por la presencia de un recuento elevado de leucocitos (WBC, por sus siglas en inglés), esplenomegalia, trombocitosis, trombocitosis e identificación del desplazamiento de BCR/ABL (región de rotura de conglomerado/Abelson).[1] El tratamiento óptimo de primera línea para pacientes con LMC en estadio crónico es polémico y tema de investigación clínica activa pero implica inhibidores específicos de la tirosina cinasa BCR/ABL. En un ensayo aleatorio que compara el mesilato de imatinib con interferón más citarabina, con cinco años de seguimiento, el mesilato de imatinib produjo respuestas citogenéticas completas en más del 80% de pacientes recién diagnosticados; además, la tasa anual de evolución a la fase acelerada o crisis blástica bajo de 2% a menos de 1% durante el cuarto año en el grupo bajo imatinib.[2][Grado de comprobación: 1iiDii] Sin embargo, la mayoría de estos pacientes que respondían de forma contínua aún mostraron evidencia detectable de desplazamiento del BCR/ABL mediante una medida más sensible como es la reacción en cadena de polimera de la transcriptasa inversa (RT–PCR, por sus siglas en inglés).[3-5] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo después de 10 años o más, pero dichos resultados han cambiado la práctica clínica. Aunque los beneficios de supervivencia basados en la comprobación científica no están disponibles debido al cruce en los ensayos aleatorios, el tratamiento inicial de preferencia para los pacientes recién diagnosticados en la fase crónica implica el mesilato de imatinib.[6,7] Además, la tasa de supervivencia general para todos los pacientes a los 5 años es de 89%, con menos de 50% de todas las defunciones (4,5%) ocasionadas por la LMC. Las dosis altas de imatinib, los inhibidores de tirosina cinasa alternativos como dasatinib o nilotinib, y el trasplante alogénico de células madre (SCT, por sus siglas en inglés) se implementan en caso de respuestas subóptimas o avance y están bajo evaluación clínica como enfoques de primera línea.[8-15]

El único tratamiento curativo de la LMC que ha resultado exitoso de forma consistente por más de 10 años de seguimiento ha sido el trasplante alogénico de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés) o SCT, por sus siglas en inglés.[16] Datos a largo plazo por más de 10 años se encuentran disponibles, y la mayoría de los supervivientes a largo plazo no muestran constancia del desplazamiento de BCR/ABL por ninguna prueba disponible (por ejemplo, citogenéticos, TR–RCP, o hibridación in situ fluorescente [FISH, por sus siglas en inglés]). Muchos pacientes, sin embargo, no llenan los requisitos para este enfoque debido a la edad, las condiciones comórbidas o la falta de un donante apropiado. Además, la mortalidad y morbilidad substancial resultan del BMT alogénico y el SCT; se puede esperar una mortalidad de 15% a 30% relacionada al tratamiento, dependiendo de si el donante es un pariente y la presencia de antígenos incompatibles.[16]

Desde hace mucho tiempo hay datos disponibles sobre pacientes tratados con interferón α.[17-19] Aproximadamente 10% a 20% de estos pacientes tiene una respuesta citogénica completa sin pruebas del desplazamiento de BCR/ABL mediante ninguna prueba disponible y la mayoría de estas personas no padecen enfermedad más allá de 10 años.[16] Sin embargo, el mantenimiento de la terapia con interferón es necesario y algunas personas padecen efectos secundarios que evitan el tratamiento interrumpido.

Los pacientes recientemente diagnosticados con concentraciones muy altas de leucocitos en circulación (WBC >00.000/mm³) necesitan tratamiento inmediato con mesilato de imatinib para evitar los casos cerebrovasculares o defunción por leucostasis. La leucoforesis y la plaquetaféresis suelen necesitarse para reducción urgente en la cantidad.

Bibliografía

1. Sawyers CL: Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 340 (17): 1330-40, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al.: Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355 (23): 2408-17, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Bhatia R, Holtz M, Niu N, et al.: Persistence of malignant hematopoietic progenitors in chronic myelogenous leukemia patients in complete cytogenetic remission following imatinib mesylate treatment. Blood 101 (12): 4701-7, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al.: Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 349 (15): 1423-32, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Rosti G, Martinelli G, Bassi S, et al.: Molecular response to imatinib in late chronic-phase chronic myeloid leukemia. Blood 103 (6): 2284-90, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Kantarjian HM, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon-alpha-based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 108 (6): 1835-40, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al.: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 108 (6): 1809-20, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian HM, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for patients with chronic myeloid leukemia and acute lymphocytic leukemia after Bcr-Abl kinase mutation-related imatinib failure. Blood 108 (4): 1421-3, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al.: Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med 354 (24): 2542-51, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 354 (24): 2531-41, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al.: Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 109 (6): 2303-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, et al.: Dasatinib (BMS-354825) is active in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia after imatinib and nilotinib (AMN107) therapy failure. Blood 109 (2): 497-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Cortes J, Rousselot P, Kim DW, et al.: Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood 109 (8): 3207-13, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, et al.: Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood 109 (12): 5143-50, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al.: Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 109 (10): 4143-50, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Lee SJ, Anasetti C, Horowitz MM, et al.: Initial therapy for chronic myelogenous leukemia: playing the odds. J Clin Oncol 16 (9): 2897-903, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Ozer H, George SL, Schiffer CA, et al.: Prolonged subcutaneous administration of recombinant alpha 2b interferon in patients with previously untreated Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myelogenous leukemia: effect on remission duration and survival: Cancer and Leukemia Group B study 8583. Blood 82 (10): 2975-84, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Kantarjian HM, Smith TL, O'Brien S, et al.: Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. The Leukemia Service. Ann Intern Med 122 (4): 254-61, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Blood 92 (5): 1541-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    

Leucemia mielógena crónica en fase crónica

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas y su relación con el informe sobre los resultados observados en una estrategia terapéutica dada. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ².)

Opciones de tratamiento:

1. Ya que se requiere de la actividad de la tirosina cinasa para la función de transformación de la proteína de fusión del BCR/ABL (región de rotura de conglomerado/Abelson), el utilizar un inhibidor específico de la cinasa podría ser un tratamiento eficaz para los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC).[1,2] El mesilato de imatinib es un compuesto que inhibe la oncoproteína BCR/ABL la cual es patogénica en LMC. En 454 pacientes con LMC en fase crónica que anteriormente no respondieron al tratamiento con interferón, el mesilato de imatinib indujo respuestas citogénicas principales en 60% de los pacientes y respuesta hematológica completa en 95% de los pacientes, con 89% de los pacientes sin evolución a la fase acelerada o la fase blástica con un seguimiento medio de 18 meses.[3][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En 261 pacientes con LMC en fase crónica que fueron tratados con mesilato de imatinib después de haber fracasado con el interferón, después de un seguimiento medio de 45 meses, 75% permanecieron vivos durante la fase crónica con imatinib con respuesta molecular completa a 4 años (no BCR/ABL detectable por transcriptasa inversa, reacción en cadena de la polimerasa [RT–PCR]) tasa de 26%.[4][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Durante una revisión retrospectiva de 284 pacientes tratados con mesilato de imatinib después del fracaso terapéutico con interferón, la respuesta molecular después de 3 años de tratamiento resultó igualmente buena ya sea porque el paciente alcanzó una respuesta citogenética completa al principio (≤1 año) o más tarde (>1 año).[5][Grado de comprobación: 3iiiDiv] También se observaron respuestas en pacientes con crisis blásticas de blastocitos, mieloides y linfoides a pesar de que las respuestas parecen ser más duraderas para el fenotipo de blastocitos mieloides.[6][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Estos resultados demuestran una actividad que aparenta ser mayor que la de cualquier otro agente utilizado en el tratamiento de la LMC.

   Un ensayo con asignación aleatoria de 1.106 pacientes anteriormente sin tratamiento a recibir mesilato de imatinib o interferón más citarabina documentó una tasa de respuesta citogénica completa del orden del 76% con mesilato de imatinib en comparación con 14% para el interferón más citarabina después de un seguimiento mediano de 19 meses.[7,8][Grado de comprobación: 1iiDii] A los 18 meses, 96,7% del grupo de pacientes que recibía el mesilato de imatinib había logrado evitar la evolución a una fase acelerada o a una crisis blástica en comparación con 91,5% del grupo que recibía interferón más citarabina (P < 0,001). A causa de que 90% de los integrantes del grupo que recibía la combinación de fármacos había pasado a formar parte del grupo de imatinib antes de los 18 meses (en su mayor parte debido a intolerancia de los efectos secundarios), es posible que nunca se observe una diferencia en la supervivencia. A los 5 años de mediana de seguimiento de este ensayo, el mesilato de imatinib produjo una respuesta citogenética completa en más de 80% de los participantes, con una tasa anual de evolución a la fase acelerada o crisis blástica de 2% en el primer año a menos de 1% en el cuarto año.[8] Además, la tasa de supervivencia general (SG) para todos los pacientes a los 5 años es de 89%, con menos de 50% de todas las muertes (4,5%) causadas por la LMC. Más de 90% de los pacientes con respuesta completa aún revelan pruebas detectables del desplazamiento del BCR/ABL, generalmente por RT–PCR o por hibridación fluorescente in situ de cultivos de células madre.[9-11] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo después de 10 años o más, pero dichos resultados han cambiado la práctica clínica. Aunque los beneficios de supervivencia basados en la comprobación científica no están disponibles debido al cruce en los ensayos aleatorios, el tratamiento inicial preferido para los pacientes recién diagnosticados en fase crónica implica el mesilato de imatinib.[12,13]

   Las dosis altas de mesilato de imatinib, los inhibidores de tirosina cinasa alternativos como dasatinib o nilotinib, y el trasplante alogénico de células madre se implementan en caso de respuesta subóptima o avance y se encuentran bajo evaluación clínica como enfoques de primera línea.[14-18] En un ensayo de 114 pacientes que no se trataron previamente, a los que se les administró dos veces la dosis usual de mesilato de imatinib (400 mg dos veces al día), con una mediana de seguimiento de 15 meses, ningún paciente evolucionó a la fase acelerada o blástica, y 63% no mostró pruebas detectables del desplazamiento de BCR/ABL por RT–PCR.[19][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Hasta que se lleven acabo estudios aleatorios, no está claro si el aumento en la respuesta con el aumento de dosis se traducirá en duraciones más largas de la respuesta o en ventajas de supervivencia.

   Se deben ofrecer ensayos clínicos a los pacientes recién diagnosticados con LMC en fase crónica.

   Entre las muchas preguntas por responder tenemos:

   • ¿Cuál es la mejor dosis del mesilato de imatinib y debe combinarse con otros fármacos (como el interferón-α o la citarabina)?
   • ¿Cuál es la función del trasplante alogénico de médula ósea (BMT) o SCT para pacientes más jóvenes, idóneos? ¿Cuándo debe ofrecerse esto después del inicio del mesilato de imatinib?[20]
   • ¿Perdurarán las respuestas obtenidas con mesilato de imatinib por más de 10 años y podremos parar de usar el imatinib? Un informe anecdótico sobre 12 pacientes que obtuvieron una remisión molecular completa mediante RT–PCR de por lo menos de dos años, describe los resultados de descontinuar el imatinib. Con un seguimiento de 18 meses, seis pacientes permanecieron en remisión molecular completa. Los seis pacientes que presentaron enfermedad y que resultaron detectables respondieron a la reintroducción del imatinib.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • ¿Reemplazará los nuevos inhibidores de tirosina cinasa dasatinib o nilotinib al imatinib como terapia de primera línea?
   • ¿Importa el tiempo transcurrido para obtener una respuesta, si eventualmente se obtiene una buena respuesta?
   • ¿Logrará una buena respuesta en un paciente de alto riesgo, vencer el pronóstico adverso de las características de alto riesgo?

   Todos estos temas han llevado a una reevaluación activa de las recomendaciones a fin de obtener una terapia de primera línea óptima para la LMC en fase crónica.

   Aquellos pacientes con crisis blásticas y que han tenido una recaída después del tratamiento con mesilato de imatinib, la resistencia al mesilato de imatinib estuvo relacionada con una reactivación de la señal de transducción BCR/ABL, ya sea a causa de mutación puntual o de amplificación genética del dominio de la cinasa BCR/ABL.[22]




2. El único tratamiento curativo sistemáticamente satisfactorio para la LMC ha sido la terapia de dosis elevada seguida de BMT alogénico o SCT.[23] Los pacientes menores de 60 años con un hermano gemelo o con hermanos con HLA idéntico pueden ser considerados para el BMT al inicio de la fase crónica. Aunque el procedimiento se asocia con morbilidad y mortalidad considerablemente altas, de 50% a 70% de los pacientes que recibieron trasplantes en la fase crónica tuvieron una supervivencia de 2 a 3 años, y resultados mejores en pacientes más jóvenes, especialmente aquellos menores de 20 años. Los resultados en aquellos pacientes que han recibido trasplantes en las fases acelerada y blástica de la enfermedad empeoran gradualmente.[24,25] La mayoría de las series de trasplantes indican una supervivencia mayor cuando se lleva a cabo este procedimiento antes de que pase un año desde el diagnóstico.[26-28][Grado de comprobación: 3iiiA] Sin embargo, los datos que avalan un trasplante temprano nunca han sido confirmados en ensayos clínicos controlados. En un ensayo clínico aleatorio, la supervivencia sin enfermedad (DFS, por sus siglas en inglés), así como la SG fueron comparables cuando los trasplantes alogénicos estuvieron seguidos de terapia preparativa con ciclofosfamida e irradiación total al cuerpo (TBI, por sus siglas en inglés) o busulfán y ciclofosfamida sin TBI. Este último estuvo relacionado a una menor incidencia de la enfermedad injerto contra huésped y menos episodios de fiebre, hospitalizaciones y días de hospitalización.[29][Grado de comprobación: 1iiA] El SCT alogénico de acondicionamiento con intensidad reducida está bajo evaluación para utilizarse en la primera o segunda remisión.[30]

   Aproximadamente el 20% de los pacientes con LMC que de otra forma serían aptos para un trasplante carecen de un donante fraterno compatible.[31] Se pueden encontrar donantes HLA compatibles que no son parientes o donantes no compatibles en un antígeno HLA para cerca de un 50% de los participantes idóneos a través del National Marrow Donor Program (Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea).[31] Todavía existen obstáculos importantes para usar donantes que no son parientes, especialmente en pacientes de mayor edad. Dos series retrospectivas siguiendo el trasplante de médula ósea alogénica de un donante no emparentado con el mismo HLA mostraron un relapso a cinco años de 3% a 10% y una tasa de SG a cinco años de 31% a 57% y la mayoría de las defunciones estuvieron relacionadas con el tratamiento.[25][Grado de comprobación: 3iiiA];[28] Los pacientes con trasplantes de donantes no emparentados fueron generalmente más jóvenes, y tuvieron un intervalo de tiempo mayor entre el diagnóstico y el trasplante. A pesar de que la mayoría de las recaídas ocurren antes de pasar cinco años desde el trasplante, las recaídas han ocurrido hasta 15 años después de un BMT.[32] Durante un análisis molecular de 243 pacientes sometidos a BMT alogénico por un intervalo de 20 años, solo 15% no tuvo un trascrito BCR/ABL no detectable mediante el análisis por PCR.[33] El riesgo parece ser menor en pacientes que tuvieron el trasplante temprano en la enfermedad y en aquellos que desarrollan enfermedad crónica de injerto contra huésped.[25,34] Los BMT de donantes no parientes están asociados con un riesgo mayor de rechazo del injerto e infección después del trasplante (de virus y hongos). La frecuencia de recaída es más baja con BMT de donantes no emparentados que de hermanos.

   Con el advenimiento del mesilato de imatinib, se originaron dudas sobre el momento oportuno y la secuencia del BMT alogénico o SCT. En un ensayo con 354 pacientes menores de 60 años de edad, 123 de 135 pacientes que fueron pareados con donantes parientes, se sometieron a trasplante alogénico temprano de células madre, mientras que los otros recibieron terapia con base en el interferón e imatinib al momento de la recidiva; algunos también se sometieron a un pareamiento con trasplante de donante no emparentado en recidiva.[35] Con una mediana de seguimiento de nueve años, la tasa de supervivencia todavía favoreció al grupo de donantes no pareados (P = 0,049), pero la mayoría de los beneficios fueron tempranos como resultado de la mortalidad relacionada con el trasplante, donde la curva de supervivencia convergía en ocho años.[35][Grado de comprobación: 2A] Entre las muchas preguntas sin resolver, tenemos las siguientes:

   • ¿Deberían pacientes idóneos más jóvenes pasarse rápidamente al SCT alogénico después de la iniciación con el mesilato de imatinib o se debería considerar el trasplante al presentarse los primeros signos de una recaída molecular?
   • ¿La toxicidad y la mortalidad sustanciales del trasplante alogénico hacen que su uso temprano sea obsoleto?

   Antes de que se resuelvan estas polémicas, será necesario llevar a cabo ensayos clínicos y esperar los resultados a largo plazo de los ensayos en curso.




3. Desde hace tiempo hay datos disponibles para el tratamiento inicial con interferón-α. En un metaanálisis de siete ensayos en los que se agrupó a pacientes de forma aleatoria para recibir interferón o quimioterapia convencional (hidroxiurea o busulfán) mostró una reducción del 30% en la tasa de mortalidad anual en pacientes que recibieron interferón (P < 0,001).[36][Grado de comprobación: 1iiA] La tasa de mortalidad anual se redujo en 26% en los ensayos de interferón versus hidroxiurea (P = 0,001) y 36% en los ensayos de interferón versus busulfán (P = 0,007). La supervivencia media se prolongó de uno a dos años; la tasa de supervivencia a cinco años fue de 57% en los pacientes tratados con interferón, y 42% en los pacientes tratados con quimioterapia (P < 0,001). Un análisis más detallado de estos dos ensayos constó con una aleación de tres vías entre interferón, hidroxiurea y busulfán y mostró que la hidroxiurea es superior al busulfán , disminuyendo las probabilidades de mortalidad en un 24% (P = 0,02).[36] Alrededor del 20% de los pacientes en fase crónica que fueron tratados con interferón-α tuvieron una remisión citogénica completa con desaparición temporal células positivas al cromosoma de Filadelfia (Ph1) en la médula, y en alrededor del 10% de los pacientes, estas respuestas citogénicas son bastante duraderas.[37-39] Estos datos solamente han sido publicados en el contexto de artículos revisados y no como manuscritos de investigación revisados por colegas.[39]

   Los pacientes tratados con interferón, en un ensayo clínico aleatorio a los que se les dio seguimiento por largo tiempo, y en el que se comparó el interferón con quimioterapia, mostró que la tasa de supervivencia media no se había alcanzado a los 10 años en pacientes que obtuvieron una respuesta citogénica al interferón grande o completa.[40] El setenta y cuatro por ciento de los pacientes con respuesta citogénica completa, y el 55% de los pacientes con respuesta citogénica grande estaban vivos y no mostraron evolución de la enfermedad al momento de la publicación (no se dio el tiempo medio de seguimiento). Sin embargo, usando métodos moleculares de análisis, todavía se pueden detectar pequeñas cantidades de células Ph1-positivas en la mayoría de los pacientes que tienen remisiones citogénicas a largo plazo, y se requerirá un seguimiento más largo para cerciorarse de si la enfermedad reaparecerá o no.

   Los pacientes mayores de 60 años con LMC en fase crónica tienen una tasa de respuesta hematológica y citogénica y una duración de la respuesta citogénica similar a la de pacientes más jóvenes; sin embargo, la frecuencia de complicaciones es mayor en los pacientes ancianos.[41] El interferón-α tiene importantes efectos tóxicos que pueden causar que se modifique la dosificación o se deje de administrar la terapia en muchos casos. Un ensayo aleatorio con 407 pacientes comparó dos dosis de interferón, 5 millones de unidades/m² diarias versus 3 millones de unidades diarias; con un seguimiento medio de 53 meses, no hubo diferencia en la SG, supervivencia sin evolución o en el número de respuestas citogenéticas.[42][Grado de comprobación: 1iiA] Según se comprobó en el estudio CALGB-9013 ⁷ los efectos secundarios comunes son un síndrome similar a la influenza, náusea, anorexia, pérdida de peso y síntomas neurosiquiátricos, todos ellos reversibles al cesar la terapia.[43] Las complicaciones relacionadas con el sistema inmunológico, como el hipertiroidismo, la hemólisis, y las enfermedades de los tejidos conectivos, pueden ocurrir en raras ocasiones después de un tratamiento a largo plazo.[44] El interferón-α es bastante costoso, y las inyecciones subcutáneas diarias pueden ser problemáticas. El interferón-α pegilado se administra de forma semanal; un ensayo aleatorio de demostración de ausencia de inferioridad con 344 pacientes de LMC recién diagnosticados no pudo descartar la posibilidad de que el interferón-α pegilado podría ser ligeramente inferior al interferón-α diario.[45][Grado de comprobación: 1iiDiv]

   Los pacientes cuya enfermedad esté en remisión citogénica deberían continuar la terapia al menos durante 2 a 3 años después de la remisión, y quizás de forma indefinida, según indican algunos investigadores. Al cabo de un año, los pacientes con solo una respuesta citogénica parcial deben considerar tratamiento alternativo con mesilato de imatinib o BMT alogénico o SCT (si fueran idóneos). El grupo de estudio francés sobre la leucemia mieloide crónica agrupó de manera aleatoria 721 pacientes con interferón y citarabina contra interferón solo.[46][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes que recibieron la combinación tuvieron un número significativamente mayor de respuestas citogénicas (41% vs. 24%, P < 0,001) y mejoraron su tasa de supervivencia a tres años (86% vs. 80%). Otro ensayo por parte del grupo de estudio cooperativo italiano sobre LMC no mostró un beneficio para la supervivencia para interferón más citarabina en comparación con interferón solamente.[47][Grado de comprobación: 1iiA] Ambos estudios mostraron efectos tóxicos mayores para la combinación en comparación con interferón solamente.[46,47] El interferón-α resulta también eficaz en aquellos pacientes que han recaído después de un BMT alogénico.[48,49]




4. La hidroxiurea se administra diariamente en forma oral (de 1 a 3 g por día como dosis única con el estómago vacío). La hidroxiurea es superior al busulfán en la fase crónica de la LMC, con una supervivencia promedio considerablemente más larga y significativamente menos efectos adversos severos.[50] A menudo se usa inicialmente una dosis de 40 mg/kg por día y frecuentemente esto resulta en una reducción rápida del recuento de leucocitos (WBC, por sus siglas en inglés). Cuando el recuento de WBC cae por debajo de 20.000 mm³, la hidroxiurea se reduce con frecuencia y se titula para mantener un recuento de GB entre 5.000 y 20.000. Al momento la hidroxiurea se utiliza primariamente para estabilizar al paciente con hiperleucocitosis o como terapia paliativa para aquellos pacientes que no han respondido a otra terapia.



5. La esplenectomía puede ser necesaria y útil en pacientes con problemas hematológicos y malestar físico debido al tamaño masivo del bazo.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés chronic phase chronic myelogenous leukemia ⁸. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁹.

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Leucemia mielógena crónica en fase acelerada

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas y su relación con el informe sobre los resultados observados en una estrategia terapéutica dada. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ².)

Los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) en su fase acelerada muestran signos de evolución sin satisfacer los criterios de la crisis blástica (leucemia aguda). Estos son los síntomas y hallazgos:

• Fatiga y malestar crecientes.
• Esplenomegalia evolutiva.
• Leucocitosis o trombocitosis creciente o ambas.
• Anemia que se empeora.

El examen de la médula ósea muestra un porcentaje creciente de células blásticas (pero ≤30%) y basofilia. Otras anomalías citogénicas ocurren durante la fase acelerada (mutaciones o eliminaciones de la trisomía 8, la trisomía 19, el isocromosoma 17Q, p53), y la combinación de evolución hematológica con otras anomalías citogénicas predice tasas de respuesta más bajas y menos tiempo hasta que fracase el tratamiento con mesilato de imatinib.[1] Al año después del comienzo del tratamiento con imatinib, la tasa de fracaso es de 68% en los pacientes cuya enfermedad muestra tanto evolución hematológica como anomalías citogénicas, 31% en los pacientes que sólo presentan evolución hematológica y 0% en los pacientes que muestran únicamente anomalías citogénicas. Antes que el imatinib estuviera disponible, el período de supervivencia mediano de los pacientes que padecían de LMC en su fase acelerada era menor de un año.[1]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Trasplante de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés). El BMT autólogo puede devolver al paciente a una fase crónica, que puede ser duradera. El BMT alogénica tiene potencial de curación, aunque los resultados que se han obtenido hasta la fecha son precarios.[2-4] La inducción de la remisión mediante el uso de mesilato de imatinib seguido de un trasplante alogénico de células madre se encuentra bajo evaluación clínica.
2. Mesilato de imatinib. La respuesta hematológica entre los 176 pacientes con LMC en fase acelerada fue de 82%, y la respuesta citogénica total fue de 43%; con un seguimiento medio de 41 meses, el cálculo de supervivencia a cuatro años fue de 53%.[5]
3. Interferón-α.[6] A pesar de que la tasa de respuesta es menor en la fase acelerada de la enfermedad que en la fase crónica, se ha informado de respuestas duraderas y de la supresión de la evolución citogénica clonal.[6,7] Cuando se le añadió citarabina al interferón-α, en comparación a los controles históricos del interferón solo, la tasa de respuesta y la supervivencia a tres años parecen mejorar en los pacientes en último estadio.[7][Grados de comprobación: 3iiiA]
4. Dosis elevadas de citarabina.[8]
5. Hidroxiurea.
6. Busulfán.
7. Terapia de transfusión de apoyo.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés accelerated phase chronic myelogenous leukemia ¹⁰. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁹.

Bibliografía

1. O'Dwyer ME, Mauro MJ, Kurilik G, et al.: The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood 100 (5): 1628-33, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Martin PJ, Clift RA, Fisher LD, et al.: HLA-identical marrow transplantation during accelerated-phase chronic myelogenous leukemia: analysis of survival and remission duration. Blood 72 (6): 1978-84, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Copelan EA, Grever MR, Kapoor N, et al.: Marrow transplantation following busulfan and cyclophosphamide for chronic myelogenous leukaemia in accelerated or blastic phase. Br J Haematol 71 (4): 487-91, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Reiffers J, Trouette R, Marit G, et al.: Autologous blood stem cell transplantation for chronic granulocytic leukaemia in transformation: a report of 47 cases. Br J Haematol 77 (3): 339-45, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Kantarjian H, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Survival benefit with imatinib mesylate therapy in patients with accelerated-phase chronic myelogenous leukemia--comparison with historic experience. Cancer 103 (10): 2099-108, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Cortes J, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Suppression of cytogenetic clonal evolution with interferon alfa therapy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 16 (10): 3279-85, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Kantarjian HM, Keating MJ, Estey EH, et al.: Treatment of advanced stages of Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia with interferon-alpha and low-dose cytarabine. J Clin Oncol 10 (5): 772-8, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Kantarjian HM, Talpaz M, Kontoyiannis D, et al.: Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol 10 (3): 398-405, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   

Leucemia mielógena crónica en fase blástica

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas y su relación con el informe sobre los resultados observados en una estrategia terapéutica dada. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ².)

Opciones de tratamiento estándar:

1. El mesilato de imatinib ha mostrado una actividad marcada en pacientes con crisis blástica mieloide y en pacientes con crisis blástica linfoide o, leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Filadelfia. En un ensayo de fase uno, cuatro de treinta y ocho con crisis blástica mieloide tuvieron una remisión hematológica completa y 17 pacientes tuvieron una disminución de blastocitos en la medula ósea del 15% o menos.[1] De los 20 pacientes en el cohorte linfoide, cuatro pacientes tuvieron una respuesta hematológica completa y 10 pacientes tuvieron una disminución de blastocitos en la medula ósea del 15% o menos. Este tipo de respuestas no han sido durables. De 21 paciente con crisis mieloide blástica que respondieron, nueve tuvieron recaídas entre los 42 y 194 días; de los 14 pacientes con enfermedad linfoide que respondieron 12 recayeron con un tiempo de duración promedio de 58 días. De los pacientes con crisis blástica mieloide 7 de los 21 pacientes que respondieron continuaron en remisión con un seguimiento máximo de 349 días. Estos datos de respuestas constituyen los mas altos fármacos de respuesta para esta enfermedad.[1]

   Dos ensayos mayores que incluyen un total de 304 pacientes con LMC en fase blástica confirman una tasa de respuesta hematológica de 52% a 55% y una tasa de respuesta citogénica importante de 16% pero la supervivencia calculada a un año se ubica por debajo de 35%.[2,3][Grado de comprobación: 3iiiA] Los ensayos clínicos explorarán la combinación de mesilato de imatinib con otros medicamentos a fin de mejorar el pronóstico de pacientes con LMC en fase blástica.[4]

2. Vincristina y prednisona con una antraciclina o sin esta (en aproximadamente 25% de los pacientes con células positivas a la desoxinucleotidil-transferasa terminal y transformación linfoblástica).[5,6]
3. El trasplante alogénico de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés) tiene éxito en menos del 10% de los pacientes debido a complicaciones del trasplante y leucemia recidivante.[7] Si está disponible, esto representa el único enfoque potencialmente curativo en tales pacientes. El BMT alogénico es mas eficaz en pacientes que han sido inducido a una segunda fase crónica con una supervivencia libre de enfermedad, prolongada, de aproximadamente 20%.[8]
4. Hidroxiurea como terapia paliativa.
5. Dosis elevadas de citarabina.[9]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés blastic phase chronic myelogenous leukemia ¹¹. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁹.

Bibliografía

1. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 344 (14): 1038-42, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Kantarjian HM, Cortes J, O'Brien S, et al.: Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood 99 (10): 3547-53, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al.: Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood 99 (10): 3530-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Fruehauf S, Topaly J, Buss EC, et al.: Imatinib combined with mitoxantrone/etoposide and cytarabine is an effective induction therapy for patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Cancer 109 (8): 1543-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Preti HA, O'Brien S, Giralt S, et al.: Philadelphia-chromosome-positive adult acute lymphocytic leukemia: characteristics, treatment results, and prognosis in 41 patients. Am J Med 97 (1): 60-5, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Walters RS, Kantarjian HM, Keating MJ, et al.: Therapy of lymphoid and undifferentiated chronic myelogenous leukemia in blast crisis with continuous vincristine and adriamycin infusions plus high-dose decadron. Cancer 60 (8): 1708-12, 1987.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Copelan EA, Grever MR, Kapoor N, et al.: Marrow transplantation following busulfan and cyclophosphamide for chronic myelogenous leukaemia in accelerated or blastic phase. Br J Haematol 71 (4): 487-91, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Gratwohl A, Hermans J, Niederwieser D, et al.: Bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: long-term results. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Bone Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 12 (5): 509-16, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Kantarjian HM, Talpaz M, Kontoyiannis D, et al.: Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol 10 (3): 398-405, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   

Leucemia mielógena crónica recidivante

La insuficiencia manifiesta se define como una pérdida de remisión hematológica o avance de la enfermedad a una fase acelerada o de crisis blástica como se definió anteriormente. Aunque se presumía que representaba una enfermedad recidivante, una señal cuantitativa ascendente de la retrotranscriptasa de la reacción en cadena de la polimerasa es un hallazgo polémico. No se han llevado acabo estudios que comparen la renaudación de la terapia versus la observación contínua. Asimismo, no ha habido una validación prospectiva por el fracaso en alcanzar ciertos puntos de referencia durante la terapia inicial. Para el uso inicial del mesilato de imatinib, se ha propuesto la designación de fracaso relativo para la falta de una remisión hematológica completa al tercer mes, ninguna respuesta citogenética al sexto mes, o ninguna respuesta citogenética de importancia al cabo de 12 meses.[1]

Las mutaciones en el ámbito de la tirosina cinasa que pueden ofrecer resistencia al mesilato de imatinib; los inhibidores alternativos como dasatinib o nilotinib, dosis más altas de mesilato de imatinib, y el trasplante alogénico de células madre (SCT, por sus siglas en inglés) están en estudio (UCLA-0501047-01 ¹²) en este entorno.[2-12] La participación en un ensayo clínico debería ayudar a establecer la secuencia óptima de estas opciones.

Las infusiones de leucocitos con recubiertos de aislantes o de células T aislada obtenidas mediante feresis del trasplante de médula ósea de un donante ha inducido a remisiones prolongada en mas del 50% de los pacientes que recaen después de un trasplante alogénico.[13,14] Se piensa que la eficacia de este tratamiento se debe a un efecto inmunológico llamado injerto versus leucemia. Este tratamiento es mas eficaz en aquellos pacientes cuya recaída es detectable solamente mediante estudios citogénicos o moleculares y esta relacionada de manera significativa con la enfermedad de injerto versus huésped. Después de una recaída del SCT alogénico, algunos pacientes también responderán al interferón-α.[15] La mayoría de los pacientes responderán al mesilato de imatinib con respuestas citogenéticas y moleculares duraderas (>1 año). (Estos pacientes no recibieron imatinib anteriormente.)[16-18]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés relapsing chronic myelogenous leukemia ¹³. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁹.

Bibliografía

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3. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al.: Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med 354 (24): 2542-51, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 354 (24): 2531-41, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Shah NP, Rousselot P, Pasquini R, et al.: Dasatinib (D) vs high dose imatinib (IM) in patients (pts) with chronic phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) resistant to imatinib. Results of CA180017 START-R randomized trial. [Abstract] J Clin Oncol 24 (Suppl 18): A-6507, 338s, 2006. 
   
   
6. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al.: Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 109 (6): 2303-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, et al.: Dasatinib (BMS-354825) is active in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia after imatinib and nilotinib (AMN107) therapy failure. Blood 109 (2): 497-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Cortes J, Rousselot P, Kim DW, et al.: Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood 109 (8): 3207-13, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, et al.: Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood 109 (12): 5143-50, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al.: Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 109 (10): 4143-50, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 111 (4): 1834-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 110 (10): 3540-6, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Kaeda J, O'Shea D, Szydlo RM, et al.: Serial measurement of BCR-ABL transcripts in the peripheral blood after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia: an attempt to define patients who may not require further therapy. Blood 107 (10): 4171-6, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Dazzi F, Szydlo RM, Craddock C, et al.: Comparison of single-dose and escalating-dose regimens of donor lymphocyte infusion for relapse after allografting for chronic myeloid leukemia. Blood 95 (1): 67-71, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
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17. Kantarjian HM, O'Brien S, Cortes JE, et al.: Imatinib mesylate therapy for relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia. Blood 100 (5): 1590-5, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Hess G, Bunjes D, Siegert W, et al.: Sustained complete molecular remissions after treatment with imatinib-mesylate in patients with failure after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia: results of a prospective phase II open-label multicenter study. J Clin Oncol 23 (30): 7583-93, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    

Obtenga más información del NCI

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Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 9:00 a.m. a 4:30 p.m. Las personas sordas o con dificultad para escuchar que tienen equipo de TTY, pueden llamar al 1-800-332-8615. La llamada es gratis y un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

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Modificaciones a este sumario (10/16/2008)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Leucemia mielógena crónica en fase recidivante ¹⁷

Se añadió a le Coutre et al. y a Kantarjian et al. como referencias 11 y 12 ¹⁸, respectivamente.

Información adicional

Qué es el PDQ

• PDQ® - Amplia base de datos del NCI sobre el cáncer ¹⁹

  Descripción completa de la base de datos PDQ del NCI

Sumarios adicionales del PDQ

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento en adultos ²⁰

  Opciones de tratamiento para cánceres en adultos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento pediátrico ²¹

  Opciones de tratamiento para cánceres pediátricos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Cuidado médico de apoyo ²²

  Efectos secundarios del tratamiento del cáncer, tratamiento de las complicaciones del cáncer, y asuntos psicosociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®:Tamizaje/Detección (Pruebas de Cáncer) ²³ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Pruebas o procedimientos que detectan tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Prevención ²⁴ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Factores de riesgo y métodos para aumentar la posibilidad de prevenir tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Genética ²⁵ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Genética de cánceres específicos y síndromes de cánceres hereditarios y asuntos éticos, legales y sociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Medicina complementaria y alternativa ²⁶ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Información sobre tipos de tratamientos complementarios y alternativos para el cáncer.

Importante:

La presente información está dirigida principalmente al personal médico y a otros profesionales de la salud. Si usted tiene alguna pregunta relacionada con el presente tema, puede preguntar a su médico o comunicarse directamente con el Servicio de Información sobre el Cáncer al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Glosario

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con supervivencia sin enfermedad como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con tasa de respuesta tumoral como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Ensayo clínico no aleatorio, controlado, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Series de casos no consecutivos, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Serie de casos no consecutivos, con tasa de respuesta tumoral como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).