Apoyo y recursos

Toxicidad gonadal masculina
Infertilidad femenina
Anomalías de la tiroidea
Toxicidad cardiaca
Neoplasias malignas secundarias

Los niños y los adolescentes que sobreviven al linfoma de Hodgkin se enfrentan al riesgo de numerosas complicaciones tardías a causa del tratamiento. Los fármacos alquilantes y el etopósido están relacionados con la leucemia mieloide aguda (LMA) y síndromes mielodisplásicos. La doxorrubicina puede producir cardiomiopatías y la bleomicina puede producir fibrosis pulmonar. El consumo de esteroides produce necrosis avascular. La radioterapia puede llevar a la disfunción tiroidea, con mayor frecuencia al hipotiroidismo compensado, al riesgo creciente de cardiopatía aterosclerótica miocardial y se relaciona con el desarrollo de tumor sólido en los campos irradiados. El tratamiento del linfoma de Hodgkin pediátrico se ha modificado drásticamente en el transcurso de los últimos 20 años. La radioterapia de dosis alta ya no se utiliza y los tratamientos actuales con quimioterapia utilizan dosis más bajas de fármacos alquilantes. Los tratamientos híbridos permiten dosis más bajas de antraciclina y bleomicina también. De este modo, gran parte de la bibliografía actual sobre los efectos tardíos no corresponda necesariamente a los pacientes que reciben terapia moderna. (Consultar el sumario del PDQ sobre los Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez para un detalle pormenorizado de los efectos tardíos del tratamiento del cáncer en niños y adolescentes.)

La toxicidad gonadal masculina es un tema complejo en el linfoma de Hodgkin. La toxicidad gonadal puede manifestarse como infertilidad; ausencia de desarrollo sexual; testículos pequeños atrofiados y disfunción sexual. La infertilidad debido a azoospermia es la manifestación más común de toxicidad gonadal. Algunos pacientes varones puberales padecerán un deterioro de la gametogénesis antes de iniciar la terapia.[1,2] El testículo prepuberal es igualmente sensible o levemente menos sensible a la quimioterapia en comparación con el testículo puberal. Los tratamientos con quimioterapia que incluyen fármacos no alquilantes como ABVD (doxorrubicina [Adriamicina], bleomicina, vinblastina, dacarbazina), DBVE (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido), OEPA (vincristina [Oncovin], etopósido, prednisona, doxorrubicina [Adriamicina]) o VAMP (vincristina, doxorrubicina [Adriamicina], metotrexato, prednisona) no se relacionan con infertilidad en los varones. Hasta hace poco tiempo, la mayoría de los pacientes varones eran tratados con quimioterapia que incluía fármacos alquilantes. Muchas terapias incluían más de un fármaco alquilante, generalmente procarbazina conjuntamente con ciclofosfamida (es decir, COPP [ciclofosfamida, vincristina (Oncovin), prednisona, procarbazina]), clorambucilo o mostaza de nitrógeno (MOPP, por sus siglas en inglés).

El estudio sobre Hodgkin del Grupo Alemán de Oncología y Hematología Pediátrica (GPOH-95) utilizó dos ciclos de OEPA en todos los varones.[3] Los varones con enfermedad en estadio avanzado recibieron dos o cuatro ciclos adicionales de COPP (cada ciclo; 1.500 mg/m² de procarbazina y 1.000 mg/m² de ciclofosfamida). Los varones que recibieron solo dos ciclos de OEPA presentaron índices basales normales de la hormona folículo estimulante (HFE) y la hormona luteinizante (HL), y solo en casos excepcionales manifestaron índices elevados al cabo de la estimulación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, por sus siglas en inglés). No obstante, los índices basales de la HFE fueron elevados en 27,5% y 36,4% de los pacientes que recibían dos y cuatro ciclos de COPP, respectivamente. Los índices de la HFE estimulada fueron anormales en 83,3% y 66,7% de los pacientes que recibían dos y cuatro ciclos de COPP, respectivamente. En este estudio no se analizó el semen. Cuatro ciclos de COPP/ABV, según se administraron en el estudio del Grupo de Cáncer Infantil (GCI) completado recientemente contienen una dosis de fármacos alquilantes más alta en comparación con dos ciclos de COPP según se administró en el ensayo alemán (GCI: ciclofosfamida 2.400 mg/m² y procarbazina 4.200 mg/m² en comparación con GOHP: ciclofosfamida 2.000 mg/m² y procarbazina 3.000 mg/m²). En un estudio pequeño con 11 pacientes masculinos con linfoma de Hodgkin que recibieron quimioterapia con COPP/ABV (4 a 6 ciclos), nueve de estos pacientes resultaron azoospérmicos. Uno de los pacientes que resultó ser normopermático recibió solo una dosis cumulativa de procarbazina de 400 mg/m² debido a una reacción alérgica.[4] También se está tomando en cuenta la preocupación sobre la fertilidad masculina en el ensayo GPOH alemán 2003, mediante el reemplazo de procarbazina con dacarbazina (COPDIC).[5]

Un régimen utilizado por el antiguo Grupo de Oncología Pediátrica (GOP) incluyó ciclofosfamida pero no procarbazina (ABVE-PC). Se administró ciclofosfamida 800 mg/m²/curso durante 3 a 5 ciclos. Unos cuantos estudios han evaluado la fertilidad masculina al cabo del tratamiento con ciclofosfamida administrado a niños y adultos jóvenes con sarcomas y otros tipos de cáncer.[6-8] Los estudios han indicado que la incidencia de la esterilidad será baja si la dosis de ciclofosfamida es inferior a 4,0 g/m². El índice de inhibina B en la sangre parece correlacionarse inversamente con índices de HFE.[9] Algunos pacientes con índices normales de HFE pueden presentar azoospermia en el análisis del semen.

Se han publicado escasos datos sobre la incidencia del fallo ovárico después de la quimioterapia en niñas y mujeres adultas jóvenes con linfoma de Hodgkin. Parece que los ovarios de las niñas y adolescentes son menos sensibles a los efectos de fármacos alquilantes que los ovarios de mujeres de edad más avanzada. La mayoría de las mujeres lograrán menstruaciones (prepuberales al momento del tratamiento) o recuperarán menstruaciones normales (puberales al momento del tratamiento) a menos que se administre radioterapia pélvica sin ooforopexia. Actualmente se está estudiando la incidencia de la menopausia precoz en las mujeres jóvenes y puede llegar a 37%.[10,11] Un pequeño estudio con pacientes tratados con ABVD, indica que no hubo efecto sobre la fertilidad.[12] Otro estudio con 12 mujeres sobrevivientes del linfoma de Hodgkin infantil, mostró que la quimioterapia VAMP y la radiación de dosis baja con implicación de campo pareció tener una incidencia mínima en la fertilidad femenina ya que de ellas nacieron 14 niños sanos.[13]

La base de datos más grande sobre anomalías de la tiroidea es la del Estudio de sobrevivientes del cáncer infantil. La cohorte de 13.674 pacientes incluyó 1.791 sobrevivientes del linfoma de Hodgkin infantil.[14] Para los pacientes con datos completos, 92 pacientes recibieron quimioterapia solamente, y 1.210 pacientes recibieron radioterapia (con quimioterapia o sin ella). Solo 15% de los pacientes sometidos a radiación recibieron dosis menores de 20 Gy. Mediante la autonotificación, el hipotiroidismo se presentó dentro de los 20 años del diagnóstico en 7,6% de pacientes no irradiados, 30% de aquellos que recibían menos de 35 Gy y 50% de aquellos que recibían más de 35 Gy. Si bien no se observaron cánceres tiroideos en pacientes que recibían menos de 25 Gy, en general, el riesgo de este tipo de cáncer fue 18 veces más alto en sobrevivientes del linfoma de Hodgkin infantil. El riesgo de hipotiroidismo en pacientes blancos es 2,5 veces más que en los pacientes negros.[15] En un estudio con 47 sobrevivientes del linfoma de Hodgkin infantil que recibieron irradiación en el cuello (22,5–40 Gy), la ecografía reveló atrofia en 45 pacientes y bocios en dos pacientes. Veinte pacientes presentaron una anomalía focal (15 múltiples, 5 solitarias). Cinco pacientes presentaron una lesión mayor de 1 cm. Diez pacientes se sometieron a cirugía y en cinco pacientes se diagnosticó carcinoma tiroideo.[16]

Los sobrevivientes del linfoma de Hodgkin que fueron expuestos a la doxorrubicina o radioterapia torácica están en riesgo de sufrir de toxicidad cardiaca a largo plazo. Los riesgos al corazón están relacionados con la dosis cumulativa de antraciclinas, método de administración, cantidad de radiación administrada a diferentes profundidades del corazón, volumen y áreas específicas irradiadas del corazón, dosis de irradiación total o fraccionada, edad al momento de la exposición, período de latencia y género.

Los efectos de la radioterapia dirigida al tórax son difíciles de separar de los de la antraciclinas debido a que muy pocos niños se someten a radioterapia del tórax sin el uso de antraciclinas. Sin embargo, la patogénesis de la lesión difiere, ya que la radiación afecta primariamente la fina vasculatura del corazón y las antraciclinas dañan directamente los miocitos.[17] Entre los efectos tardíos de la radiación al corazón tenemos:[18-20]

• Pericarditis diferida.
• Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
• Miopatía.
• Enfermedad de la arteria coronaria (EAC).
• Lesión a la válvula funcional.
• Defectos de conducción.

En un estudio con 635 pacientes tratados por linfoma de Hodgkin infantil, el riesgo actual de pericarditis que requería de pericardiectomía era de 4% a los 17 años de haberse tratado (lo cual ocurría solamente en niños tratados con dosis de radiación más alta). Solo 12 pacientes murieron de enfermedad cardiaca, incluso siete muertes por infarto agudo al miocardio; sin embargo, estas muertes solo ocurrieron en niños tratados con dosis de 42 Gy a 45 Gy. Entre los niños tratados con dosis entre 15 Gy y 26 Gy, ninguno presentó problemas cardíacos relacionados con la radiación.[21] La radiación al corazón que utiliza una planificación sofisticada de tratamiento y un bloqueo cuidadoso a dosis de 25 Gy o menos, es por lo general segura, y que 40 Gy se pueden administrar a regiones cardiacas pequeñas. Sin embargo, el riesgo de EAC diferido después de dosis bajas de radiación, requiere de estudios adicionales en pacientes seguidos por períodos mayores para poder determinar el riesgo de por vida. Los factores de riesgo no terapéutico de EAC, como anamnesis familiar, obesidad, hipertensión, fumar, diabetes e hipercolesterolemia probablemente inciden en la frecuencia de la enfermedad.[19] Un aumento en el riesgo de cardiomiopatía relacionada con la doxorrubicina, está relacionado con el género femenino, las dosis cumulativas mayores de 200 mg/m² a 300 mg/m², una edad más joven al momento de la exposición y un aumento en el tiempo de exposición.[22-37]

La prevención o mejora de la cardiomiopatía inducida por las antraciclinas es de suma importancia, debido al continuo uso de antraciclinas que se requiere en la terapia del cáncer. La dexrazoxana (DZR) es un compuesto de bisdioxopiperazina que rápidamente penetra la célula y luego es hidrolizado para formar un fármaco de quelación. Los estudios llevados acabo hasta la fecha con sobrevivientes de cáncer tratados con antraciclinas, no han mostrado los beneficios del enalapril en la prevención de efectos tóxicos cardíacos evolutivos.[38,39] La dexrazoxana ha mostrado prevenir la toxicidad cardiaca tanto en niños como adultos tratados con antraciclinas,[40-44] sin embargo, permanece siendo polémico el uso del dexrazoxano combinado con etopósido en el tratamiento de niños con linfoma de Hodgkin.[45,46] Los estudios indican que el dexrazoxano es inocuo y no interfiere con la eficacia quimioteapéutica. Hay un solo estudio que indica que puede haber un aumento de malignidades cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa muy seguidos el uno del otro; sin embargo, en este momento, esto no debe excluir el tratamiento con dexrazoxano.[45,46]

En dos ensayos cerrados del GOP con linfoma de Hodgkin en fase terapéutica III,[47,48] se está midiendo la toxicidad miocárdica de forma clínica y secuencial mediante la ecocardiografía y electrocardiografía, al igual que mediante la determinación de los índices de cardiotroponina, una proteína que tiende a elevarse luego de un daño al miocardio.[40,49-53]

Se han publicado diferentes series que evalúan la incidencia de las neoplasias malignas en sobrevivientes del linfoma de Hodgkin en la infancia y la adolescencia.[54-60] La mayoría cubre un período de aproximadamente 30 años (1960–1990). Muchos de los pacientes incluidos en estas series recibieron alta dosis de radioterapia y tratamientos con dosis altas de quimioterapia con fármacos alquilantes, los cuales ya no se utilizan. En un estudio numeroso con 1.380 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil, hubo un incremento de 18,5 en el riesgo de desarrollar un segundo cáncer en comparación con la población general. La incidencia cumulativa de desarrollar un segundo cáncer fue de 10,6% en 20 años y 26,3% en 30 años.[60] El riesgo de cáncer de mama en las sobrevivientes femeninas del linfoma de Hodgkin se relaciona directamente con la dosis de la radioterapia recibida en la gama de 4 Gy a 40 Gy. Hubo un aumento de 3,2 en el riesgo de desarrollar cáncer de mama en las mujeres que recibieron 4 Gy y un aumento de 8 en el riesgo para las mujeres que recibieron 40 Gy. Las pacientes femeninas tratadas con radioterapia y quimioterapia con fármacos alquilantes tienen un riesgo relativo inferior de desarrollar cáncer de mama en comparación con las mujeres tratadas con radioterapia solamente.[61] La neoplasia hematológica secundaria (por lo general LMA y mielodisplasia ) se relacionó con el uso de fármacos alquilantes, antraciclina y etopósido,[62] y todavía continúa la polémica sobre el riesgo del tratamiento con LMA (tLMA) en los pacientes con linfoma de Hodgkin que reciben dexrazoxano conjuntamente con etopósido.[45,46] Los tumores secundarios sólidos se observan de forma persistente, en pacientes que reciben radioterapia. En un estudio, la tasa de segundas neoplasias malignas en las mujeres fue significativamente más alta, la cual se mantuvo cuando se hizo un relevamiento de los casos de cáncer de mama. En un estudio de los Países Bajos, el riesgo relativo de una segunda neoplasia maligna fue de 4,9, 6,7 y 12,8 en pacientes diagnosticados a las edades de 31 a 40 años, 21 a 30 años y menores de 20 años respectivamente.[55] Los pacientes tratados por reincidencia del linfoma de Hodgkin tuvieron una tasa más alta de segunda neoplasia maligna que los pacientes en primera remisión continua. El período de latencia para una neoplasia maligna hematológica (mediana de 3,2 años) fue significativamente más breve que para un segundo tumor sólido (mediana de 14,3 años).[56] En un estudio, 40 de 43 (83%) segundos tumores sólidos surgieron en áreas que habían recibido al menos 35 Gy de radiación.[58]

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