Apoyo y recursos

Clasificación celular y presentación clínica
        Linfoma y leucemia de Burkitt y tipo Burkitt
        Linfoma de células B grandes difuso
        Linfoma linfoblástico
        Linfoma de célula grande, anaplásico
        Enfermedad linfoproliferativa relacionada con la inmunodeficiencia en niños
        Linfoma no Hodgkin poco frecuente en niños

Clasificación celular y presentación clínica

El linfoma no Hodgkin (LNH) infantil es diferente del tipo de linfoma más común que se observa en los adultos. Mientras los linfomas en adultos suelen ser de un grado bajo o intermedio, la mayoría de los LNH que aparecen en los niños son de grado alto.[1,2] Tradicionalmente, la clasificación del LNH en la infancia y adolescencia, ha estado basada en el desempeño clínico y la respuesta al tratamiento. Un estudio del Grupo de Cáncer Infantil mostró que los resultados en el LNH linfoblástico fueron superiores con terapia del tipo aplicado a la leucemia más prolongada y que consistía en inducción, consolidación y mantenimiento, mientras que en el LNH no linfoblástico (de Burkitt y de células grandes) tuvo resultados superiores con una terapia corta, intensiva, de pulso.[3] En general, todavía están vigentes estos principios de tratamiento.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado el LNH con base en lo siguiente: (1) fenotipo (i.e., de linaje B, linaje T o de linaje citocítico natural [NK, por sus siglas en inglés]); y (2) diferenciación, (i.e., precursor versus maduro o periférico).[1] Con base en la respuesta clínica al tratamiento, el LNH infantil o en adolescentes en la actualidad cae en tres categorías terapéuticas relevantes: (1) LNH de células B (Burkitt y linfoma o leucemia tipo Burkitt y linfoma de células B grande difuso [DLBCL, por sus siglas en inglés]); (2) linfoma linfoblástico (linfoma de células T precursor primario y con menor frecuencia, linfoma de células B precursoras); y (3) linfoma de células grandes anaplásico (linfomas de linfocitos nulos o células T). El LNH relacionado con la inmunodeficiencia, por lo general tiene un fenotipo de células B maduras y por lo general, es más de células grandes que de la histología de Burkitt. [2] Las enfermedades linfoproliferativas de postrasplantes (PTLD, por sus siglas en inglés) se clasifican de acuerdo a la nomenclatura estándar LNH como (1) lesiones tempranas, (2) polimórficas y (3) monomórficas.[1]

Otros tipos de linfomas son más comunes entre los adultos y muy raras veces se presentan en niños. (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre el tratamiento del Linfoma no Hodgkin en adultos, Linfoma primario del sistema nervioso central, y Micosis Fungoide y el síndrome de Sézary .)

Cada tipo de LNH infantil tiene características biológicas moleculares propias, las cuales aparecen en el cuadro siguiente. La Clasificación de Linfomas Europeo-Americana Revisada (REAL, por sus siglas en inglés) y la Clasificación de la OMS [1] son las clasificaciones más actualizadas del LNH que se utilizan y se muestran a continuación.[2] La Formulación de Trabajo también aparece listada como referencia. La clasificación de la OMS aplica los principios de la clasificación REAL y se enfoca en el tipo específico de linfoma con propósitos terapéuticos. En su mayor parte, el resto de las categorías no corresponden al LNH infantil y no se incluyen.

El linfoma y la leucemia de Burkitt y tipo Burkitt componen alrededor de 50% del LNH infantil y exhibe una conducta clínica congruente con su rápida multiplicación celular.[2,4,5] Las células cancerosas muestran un fenotipo de células B maduras y son negativas a la enzima terminal deoxinucleotidil transferasa (TdT). Estas células cancerosas por lo general expresan inmunoglobulina de superficie, y la mayoría tienen inmunoglobulina de superficie M con ya sea de cadena ligera kappa o lambda. Por lo general, se ve la presencia de una variedad de marcadores adicionales de células B (por ejemplo, CD20, CD22) y casi todas las leucemias y linfomas infantiles de Burkitt o tipo Burkitt expresan CALLA (CD10). Alrededor de 25% contiene los genomas del virus Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés). El linfoma y la leucemia de Burkitt expresan un desplazamiento cromosómico característico, por lo general t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada uno de estos desplazamientos se yuxtapone al gen c-myc a los elementos regulatorios del locus de la inmunoglobulina, lo cual resulta en la expresión inapropiada del gen c-myc implicado en la proliferación celular. Los pacientes con linfoma pediátrico de Burkitt cuyos tumores también contienen anomalías citogenéticas de 13q y 22q tienen una marcada supervivencia precaria en los protocolos quimioterapéuticos recientes.[2,6]

La distinción entre el linfoma y la leucemia de Burkitt y de tipo Burkitt es algo polémico. El linfoma de Burkitt consiste de células no hendidas, pequeñas y uniformes, mientras que el linfoma tipo Burkitt cuenta con un diagnóstico altamente polémico entre los patólogos debido a las características congruentes con el DLBCL.[1,2] Un estudio que evaluó los perfiles de expresión genética, y lo comparó con el diagnóstico patológico de un panel de expertos, mostró que el perfil de expresión genética concordó con la revisión patológica, con 19 de 20 casos tipo Burkitt siendo molecularmente similar al linfoma de Burkitt. De los 20 casos patológicamente denominados DLBCL, sin embargo, siete casos tuvieron perfiles de expresión genética congruentes con el linfoma de Burkitt.[2,7] Pruebas citogenéticas del reordenamiento c-myc es el patrón de oro para el diagnóstico del linfoma de Burkitt. En los casos en los que el análisis citogenético no está disponible, la OMS ha recomendado que los diagnósticos para el tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se asemejan al linfoma de Burkitt o con mayor pleomorfismo, células grandes y fracción de proliferación (i.e., Ki-67[+] de por lo menos 99%).[1] A pesar de las diferencias histológicas, el linfoma y la leucemia de Burkitt y del tipo Burkitt son de rápida multiplicación celular y se tratan con regímenes intensivos.[8]

Los dos sitios primarios más comunes de enfermedad son el abdomen y la región de la cabeza y del cuello.[9] Otros sitios de implicación son los testículos, huesos, ganglios linfáticos periféricos, piel, médula ósea y sistema nervioso central (SNC).

El DLBCL es un neoplasma de células B maduras que representa de 10% a 20% de los LNH pediátricos. El DLBCL se presenta con mayor frecuencia durante la segunda década de vida que en la primera década.[4,5,10] Mientras los sistemas de clasificación han descrito variantes morfológicas del DLBCL (por ejemplo, inmunoblásticas, centroblásticas) el sistema de clasificación de la OMS para los cánceres hematológicos, no recomienda la subclasificación morfológica.[1] El DLBCL pediátrico, podría presentarse clínicamente de forma similar al linfoma de Burkitt o tipo Burkitt, aunque con mayor frecuencia este es localizado e implica con menor frecuencia la médula ósea o el SNC.[5,11]

El DLBCL no mediastínico en niños y adolescentes difiere biológicamente del DLBCL en adultos. El DLBCL pediátrico pertenece principalmente al centro germinal de células tipo B según lo determina el análisis inmunohistoquímico de ciertas proteínas que se encuentran en los centros germinales normales de células B.[10] A diferencia del DLBCL en adultos del centro germinal de células tipo B, en la que por lo general se observa el desplazamiento t(14;18) que implica al gen de cadena pesada de la inmunoglobulina y al gen BCL2, el DLBCL pediátrico raras veces muestra el desplazamiento t(14;18).[2,10] Los resultados en los niños con DLBCL son más favorables que los observados en adultos, en los que hay una tasa de supervivencia general sin complicaciones a cinco años de aproximadamente 90% en niños.[12-15]

Alrededor de 20% del DLBCL pediátrico se presenta como enfermedad mediastínica (linfoma de células B primario mediastínico [PMBCL, por sus siglas en inglés]). Esta presentación es más común en niños mayores y adolescentes y se relaciona con unos resultados más precarios en comparación con otros DLBCL pediátricos.[5,11,14,16,17] El PMBCL está relacionado con aberraciones cromosómicas peculiares con (ganancias en los cromosomas 9p y 2p en regiones que implican JAK2 y c-rel, respectivamente) [17] y con frecuencia muestran la deshabilitación del SOCS1 ya sea por mutación o eliminación genética.[18,19] El PMBCL también cuenta con un perfil de expresión genética peculiar en comparación con otros DLBCL, lo cual indica una relación cercana con el PMBCL con linfoma de Hodgkin.[20,21]

Los linfomas linfoblásticos comprenden alrededor de 20% de los LNH infantiles.[4,5] Los linfomas linfoblásticos son por lo general positivos al TdT, donde más de 75% tienen inmunofenotipo de células T y los restantes tienen fenotipo de células B precursoras.[22] Las anomalías cromosómicas no están bien caracterizadas en los pacientes con linfoma linfoblástico.

Cerca de 75% de los pacientes con linfoma linfoblástico tienen una masa mediastínica anterior y podrían presentar síntomas de disnea, sibilancias, roncus, disfagia o inflamación de la cabeza y del cuello. Podría haber presencia de efusión pleural y una de las características importante podría ser la implicación de ganglios linfáticos, usualmente por encima del diafragma. También podría haber implicación ósea, cutánea, de médula ósea, SNC, órganos abdominales (pero muy pocas veces los intestinos) y ocasionalmente otros lugares tales como el tejido linfoide del anillo de Waldeyer y los testículos. La implicación abdominal es poco común en comparación con el linfoma de Burkitt. Se podría presentar linfoma linfoblástico localizado en los ganglios linfáticos, huesos y tejido subcutáneo. El linfoma linfoblástico dentro del mediastino no se considera enfermedad localizada.

La implicación de la médula ósea podría generar confusión sobre si el paciente tiene linfoma con implicación de la médula ósea o leucemia con enfermedad extramedular. Tradicionalmente, los pacientes con más de 25% de blastosmedulares se consideran con leucemia y aquellos con menos de 25% de blastos medulares se consideran con linfoma. Aún no resulta claro si estas definiciones arbitrarias son biológicamente diferentes o relevantes para el diseño del tratamiento.

El linfoma de célula grande, anaplásico (ALCL, por sus siglas en inglés) comprende alrededor de 10% de los LNH infantiles.[5] Mientras que el inmunofenotipo predominante del ALCL es la enfermedad de células T maduras, las células nulas, (i.e., las células no T, células B, o expresión del antígeno de superficie NK) si se presentan. Se ha informado que más de 90% de los casos ALCL son positivos al CD30 y tienen el desplazamiento t(2;5)(p23;q35) que conlleva a la expresión de la proteína de fusión NPM/ALK, a través de variados desplazamientos ALK.[23] Clínicamente, el ALCL cuenta con una amplia gama de presentaciones, que incluye la implicación de ganglios linfáticos y una variedad de sitios extranodales, particularmente de piel y hueso y con menor frecuencia, el tubo digestivo, pulmones, pleura y músculo. La implicación del SNC y de médula ósea, no es frecuente. Sin embargo, en un análisis de subconjunto retrospectivo, hubo constancia de la presencia de médula ósea submicroscópica y de implicación de sangre periférica mediante detección a través de la reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa reversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés) del NPM-ALK y esto se encontró en aproximadamente 50% de los pacientes y estubo correlacionado con el estadio clínico;[24] la implicación medular detectada por el PCR estubo relacionada con un 50% de incidencia cumulativa de recaída. El ALCL está con frecuencia relacionado con síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, pérdida de peso) y un curso prolongado de altas y bajas, lo cual dificulta el diagnóstico y lo demora con frecuencia. Existe un subgrupo de ALCL con implicación de sangre periférica leucémica. Estos pacientes por lo general presentan afecciones respiratorias significativas con infiltrantes pulmonares difusos o efusiones pleurales y tienen hepatosplenomegalia. La mayoría de estos casos presentan un inmunofenotipo de células T aberrante con expresiones frecuentes de antígenos mieloides. Los pacientes en este subgrupo de ALCL podrían requerir de una terapia más intensiva.[25,26] Los pacientes con ALCL podrían presentar signos y síntomas congruentes con linfohistiocitosis hemofagocítica pero que tienen adenopatía mediastinal o cualquier otra adenopatía que cuando se le realiza la biopsia, es diagnosticada como ALCL.[27]

La incidencia de enfermedad linfoproliferativa o linfoma es 100 veces más alta en los niños inmunocomprometidos que en la población general. La causa de tales inmunodeficiencias podría ser un defecto genéticamente heredado, secundario a una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o iatrogénico, después de un trasplante (trasplante de órgano sólido o trasplante alogénico de células madre hematopoyético [HSCT, por sus siglas en inglés]). EBV está relacionada con la mayoría de estos tumores, pero algunos tumores no están relacionados con ningún agente infeccioso.

El LNH relacionado con el VIH es por lo general de rápida multiplicación donde la mayoría de los casos se presentan en sitios extralinfáticos.[28] El LNH relacionado con el VIH, puede a grosso modo, agruparse en tres subcategorías: sistémico (nodal y extranodal), linfoma primario del SNC (PCNSL, por sus siglas en inglés) y linfoma con base en una cavidad corporal, también llamado linfoma de efusión primaria (PEL, por sus siglas en inglés). Aproximadamente 80% de todos los LNH en los pacientes con VIH se consideran sistémicos.[28] PEL, una efusión linfomatosa única relacionada con el gen human herpesvirus-8 (HHV8) herpesvirus del sarcoma de Kaposi, se observa principalmente en los adultos infectados por el VIH pero se ha presentado en niños infectados por el VIH.[29] Las terapias antirretrovíricas altamente activas han disminuido la incidencia del LNH en los individuos positivos al VIH, particularmente en los casos de PCNSL.[30] La mayoría de los niños con LNH relacionados con el VIH es de un fenotipo de células maduras tipo B pero con un espectro que incluye el PEL, PCSNL, tejido linfoide relacionado con la mucosa (MALT, por sus siglas en inglés),[31] linfoma de Burkitt [32] y linfoma de células grandes, difuso. La mayoría de los LNH en niños con VIH, presentan por lo general fiebre, pérdida de peso y síntomas relacionados con enfermedad extranodal, tales como dolor abdominal y síntomas del SNC.[28]

El LNH que se observa en la inmunodeficiencia primaria, por lo general presenta un fenotipo de células B maduras e histología de células grandes. También se ha observado células T maduras y linfoma anaplásico de células grandes.[33] Los niños con inmunodeficiencia primaria y LNH tienen más probabilidades de tener enfermedad diseminada y presentar síntomas relacionados con enfermedad extranodal, particularmente del tubo digestivo y del SNC.[33]

La PTLD representa una gama de proliferaciones linfoideas, clínica y morfológicamente heterogéneas. Esencialmente, todos los PTLD luego de un HSCT, están relacionados con EBV, pero el PTLD negativo al EBV puede observarse después de un trasplante de órgano sólido. La OMS ha clasificado al PTLD en tres subtipos: lesiones tempranas, PTLD polimórfico, y PTLD monomórfico.[1] Las lesiones tempranas muestran expansión del centro germinal pero la arquitectura tisular permanece normal. La presencia de infiltración de células T, la interrupción de la arquitectural nodal y la necrosis, distingue el PTLD polimórfico de las lesiones tempranas. Las histologías observadas en el subtipo monomórfico son similares a aquellas observadas en el LNH, en la que el DLBCL es la histología más común, seguida del linfoma de Burkitt, pero muy pocas veces se presenta mieloma o plasmacitoma. La estimulación de las células B mediante EBV podría resultar en clonación múltiple de células B proliferativas y en el paciente podrían estar presentes histologías tanto polimorfa como monomorfa, incluso dentro de la misma lesión PTLD.[34] Por tanto, la histología de la biopsia obtenida en un solo sitio, podría no ser representativa del proceso patológico completo. No todos los PTLD son de fenotipo celular B.[1] La enfermedad linfoproliferativa postrasplante EBV, podría manifestarse como hepatitis aislada, neumonitis intersticial linfoide, meningoencefalitis o síndrome infeccioso del tipo mononucleósido. La definición de PTLD está limitada con frecuencia, a las lesiones linfomatosas (localizada o difusa), las cuales son frecuentemente extranodales (generalmente en un aloinjerto).[35] Aunque con menor frecuencia, el PTLD podría presentarse como enfermedad de evolución y diseminación rápida que se asemeja clínicamente al choque séptico, el cual casi siempre resulta en la defunción del paciente a pesar del tratamiento.[36]

El LNH de células maduras T y de células NK, es mucho menos frecuente en niños que en adultos. También, es bastante raro encontrar en la población pediátrica, los linfomas de células B maduras como los linfocíticos pequeños, MALT, linfoma de células del manto, mieloma o linfoma de células foliculares. No resulta del todo claro si estas histologías que observamos en los niños son las mismas enfermedades que observamos en los adultos.[37] Por ejemplo, el linfoma folicular que se observa en los niños expresa el gen bcl-2 solo en un número pequeño de casos.[38] Sin embargo, otras enfermedades parecen reflejar la enfermedad observada en los pacientes adultos. Por ejemplo, los linfomas MALT que se observan en pacientes pediátricos por lo general se presentan como enfermedad localizada y se relacionan con el H. Pylori y no requieren más que terapia local consistente en cirugía o radioterapia para su cura.[37]

Otros tipos de LNH podrían ser raros en adultos y extremadamente raros en los pacientes pediátricos, como los linfomas primarios cutáneos y los PCNSL. Debido a lo reducido de su número, es difícil asegurar si la enfermedad que se observa en niños es la misma que se observa en adultos, y por tanto es difícil determinar la terapia óptima. Los informes indican que los resultados en pacientes pediátricos con PCNSL podrían ser superiores a los resultados entre adultos con PCNSL. Estos informes indican que se puede lograr una supervivencia a largo plazo sin irradiación craneal.[39,40] Un informe indica que la mayoría de los niños tenían DLBCL o ALCL. Los resultados de este estudio mostró que la terapia con dosis intravenosas altas de metotrexato y citocina arabinocida fue más exitosa y que la quimioterapia intratecal podría necesitarse solo cuando las células malignas están presentes en el líquido cefaloraquídeo del cerebro.[40] Hay un informe de caso que da cuenta de dosis repetidas de rituxumab, tanto intravenoso como intraventricular, administrado a un niño de 14 años de edad con linfoma primario del SNC resistente, con un resultado excelente.[41] Este aparente buen resultado necesita ser confirmado, sobre todo cuando no se han observado resultados similares entre los adultos.

Como una forma de ampliar sus conocimientos sobre las características clínicas y patológicas de estos tipos de LNH de escasa presentación pediátrica, el Grupo Oncológico Infantil ha iniciado un estudio de registro. Este estudio recibe depósitos de tejido para su análisis patobiológico y recaba datos específicos sobre la presentación clínica y el resultado del tratamiento.

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