Cáncer de recto metastásico
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        Ensayos clínicos en curso
Cáncer de recto con recidiva local
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica ¹.)

Cáncer de recto en estadio IV (estadificación antigua: Astler-Coller D, modificada) y recidivante

Opciones de tratamiento para el control local

1. Resección del cáncer de recto localmente recidivante: puede ser curativa en pacientes seleccionados.[1]
2. Resección quirúrgica paliativa con resección baja-anterior (RAB) o resección abdominoperineal (RAP).[1]
3. Radioterapia paliativa.[2,3]
4. Quimioterapia paliativa.[4-10]
5. Quimiorradioterapia paliativa.[11,12]
6. Quimioterapia sola para el control local.
7. Derivaciones paliativas colocadas mediante endoscopía para aliviar la obstrucción.[13]

Opciones de tratamiento para el control sistémico:

1. Resección de metástasis hepáticas en pacientes seleccionados (la tasa de curación a cinco años con resección de metástasis solitarias es superior a 20%).[14-23]
2. Resección de metástasis pulmonares u ováricas aisladas.
3. Quimioterapia sistémica (véase más abajo).
4. Participación en ensayos clínicos que evalúan medicamentos nuevos.

El tratamiento de los pacientes de cáncer colorrectal recidivante o avanzado depende de la localización de la enfermedad. Para los pacientes de enfermedad metastásica que recidiva localmente o solo en el hígado o solo en el pulmón, la resección quirúrgica es el único tratamiento potencialmente curativo, si es factible. Para los pacientes de metástasis hepática que se considera resecable (es decir, con un número limitado de lesiones, localización intrahepáticas de las lesiones, ausencia de compromiso vascular importante, enfermedad extrahepática ausente o limitada, y suficiente reserva hepática funcional), una resección de márgenes negativos se relacionó con tasas de supervivencia a cinco años de 25 a 40% en estudios no aleatorizados (como el ensayo NCCTG-934653 ²).[24-28][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los avances en las técnicas quirúrgicas y los adelantos en imaginología preoperatoria han mejorado la selección de pacientes para la resección. Además, en múltiples estudios con poliquimioterapia se demostró que los pacientes de enfermedad metastásica aislada en el hígado, que tradicionalmente se considerarían inoperables, en ocasiones pueden hacerse resecables después de la administración de quimioterapia.[29]

Actualmente, hay siete medicamentos activos y aprobados para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico: 5-FU, capecitabina, irinotecán, oxaliplatino, bevacizumab, cetuximab y panitumumab. Cuando el 5-FU era el único medicamento activo de quimioterapia, los ensayos con pacientes de enfermedad localmente avanzada, irresecable o metastásica exhibieron respuestas parciales y prolongación del tiempo de evolución (PTE) de la enfermedad,[5,30] así como mejor supervivencia y calidad de vida para los pacientes que reciben quimioterapia en comparación con los mejores cuidados médicos de apoyo.[31-33] En varios ensayos que analizaron la actividad y efectos tóxicos de diversos regímenes de 5-FU con leucovorina en diferentes dosis y regímenes de administración, esencialmente se lograron resultados equivalentes con una mediana de supervivencia en un rango de 12 meses.[34] Antes del advenimiento de la poliquimioterapia, dos estudios aleatorizados demostraron que la capecitabina se relacionó con una eficacia equivalente comparable con el régimen de la Clínica Mayo de 5-FU-leucovorina.[35,36][Grado de comprobación: 1iiA]

Combinaciones de medicamentos descritas en esta sección:

• El Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie (AIO) o régimen German AIO (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (100 mg/m²) administrado como una infusión de dos horas el día 1; leucovorina (500 mg/m²) administrada como una infusión de dos horas el día 1; seguidos de un bolo de 5-FU intravenoso (IV) vía bomba ambulatoria (2.000 mg/m²) durante un período de 24 horas semanalmente cuatro veces al año (52 semanas).
• Régimen de CAPOX (capecitabina y oxaliplatino):
  • Capecitabina (1.000 mg/m²) dos veces por día los días 1 a 14, más oxaliplatino (70 mg/m²) los días 1 y 8 cada tres semanas.
• Régimen de Douillard (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (180 mg/m²) administrado como una infusión de dos horas el día 1; leucovorina (200 mg/m²) administrada como una infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos de una dosis de ataque de 5-FU (400 mg/m² ) en bolo IV, luego 5-FU (600 mg/m²) vía bomba ambulatoria administrada durante un período de 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.
• Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
  • Oxaliplatino (85 mg/m²) administrado como una infusión de dos horas el día 1; leucovorina (200 mg/m²) administrado como una infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos de una dosis de ataque de 5-FU (400mg/m²) en bolo IV, luego 5-FU (600mg/m²) administrado vía bomba ambulatoria durante un período de 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.
• Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
  • Oxaliplatino (85-100–mg/m² administrado como una infusión de dos horas el día 1; leucovorina (400 mg/m²) administrada como una infusión de dos horas el día 1; seguidos de una dosis de ataque de 5-FU (400mg/m²) en bolo IV el día 1, luego 5-FU (2.400–3.000mg/m²) administrado vía bomba ambulatoria durante un período de 46 horas cada dos semanas.
• Régimen FOLFIRI (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (180 mg/m²) administrado como una infusión de dos horas el día 1; leucovorina (400 mg/m²) administrada como una infusión de dos horas el día 1; seguidos de una dosis de ataque de 5-FU (400mg/m²) en bolo IV administrado el día 1, luego 5-FU (2.400–3.000 mg/m²) administrado vía bomba ambulatoria durante un período de 46 horas cada dos semanas.
• Régimen FUFOX (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino):
  • Oxaliplatino (50 mg/m²) más leucovorina (500 mg/m²) más 5-FU (2.000 mg/m²) en infusión continua de 22 horas los días 1, 8, 22 y 29 cada 36 días.
• Régimen FUOX (fluorouracilo más oxaliplatino):
  • Infusión continua de 5-FU (2.250 mg/m²) durante 48 horas los días 1, 8, 15, 22, 29 y 36 más oxaliplatino (85 mg/m²) los días 1, 15 y 29 cada seis semanas.
• Régimen IFL (o Saltz) (irinotecán, 5-FU y leucovorina):
  • Irinotecán (125 mg/m²), 5-FU (500 mg/m²) en bolo IV y leucovorina (20mg/m²) en bolo IV administrado semanalmente durante 4 de cada 6 semanas.
• Régimen XELOX (capecitabina más oxaliplatino):
  • Capecitabina oral (1.000 mg/m²) dos veces al día durante 14 días más oxaliplatino (130 mg/m²) el día 1 cada tres semanas.

En tres estudios aleatorizados en pacientes de cáncer colorrectal metastásico se demostraron mejores tasas de respuesta para la supervivencia sin evolución (SSE) y la SG cuando se combinaron el irinotecán o el oxaliplatino con leucovorina-5-FU.[37-39] En el estudio Intergroup N9741 ³ luego se compararon el IFL y el FOLFOX4 para el tratamiento de primera línea de los pacientes de cáncer colorrectal metastásico. Los pacientes asignados a FOLFOX4 experimentaron una mejor SSE (mediana, 6,9 meses frente a 8,7 meses; P = 0,014; coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,74; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,61–0,89) y SG (15,0 meses frente a 19,5 meses, P = 0,001; CRI = 0,66; IC 95%, 0,54–0,82) comparado con los pacientes asignados al azar al IFL.[Grado de comprobación: 1iiA] Posteriormente, en dos estudios se compararon FOLFOX y FOLFIRI y se permitió a los pacientes cruzarse de grupo después de evolucionar en la terapia de primera línea, respectivamente.[40,41][Grado de comprobación: 1iiDiii] La SSE y la SG fueron idénticas entre los grupos de tratamiento en ambos estudios. Desde la publicación de estos estudios, el uso de FOLFOX o FOLFIRI se considera aceptable para el tratamiento de primera línea de los pacientes de cáncer colorrectal metastásico.

En el ensayo Bolus, Infusional, or Capecitabine with Camptosar-Celecoxib (BICC-C) se evaluaron varios regímenes diferentes con base en irinotecán para pacientes de cáncer colorrectal metastásico sin tratamiento previo: FOLFIRI, mIFL y capecitabina/irinotecán (CAPIRI).[42] En el estudio se asignó al azar a 430 pacientes y se canceló temprano debido a la pobre inscripción. Los pacientes que recibieron a FOLFIRI tuvieron mejor SSE que los pacientes que recibieron mIFL (7,6 meses frente a 5,9 meses, P = 0,004) o CAPIRI (7,6 meses frente a 5,8 meses, P = 0,015). Los pacientes que recibieron CAPIRI tuvieron las tasas más altas (grado 3 o más) de náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y síndrome de mano-pie. Después de que se aprobó el bevacizumab, se enmendó el ensayo C-BICC y se asignó al azar a otros 117 pacientes para recibir FOLFIRI/bevacizumab o mIFL/bevacizumab. Aunque el criterio principal de valoración de la SSE no fue significativamente diferente, los pacientes que recibieron recepción FOLFIRI/bevacizumab tuvieron una SG significativamente diferente (28,0 meses frente a 19,2 meses, P = 0,037; CRI para la muerte = 1,79, IC 95% 1,12 a 2,88). Cuando se usa un régimen con base en irinotecán como tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico, se prefiere el FOLFIRI.[42][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En los ensayos aleatorizados de fase III se abordó la equivalencia de FUOX oral que sustituye el 5-FU en infusión. En dos estudios de fase III se evaluó FUOX frente a CAPOX.[43,44] El AIO Colorectal Study Group asignó al azar a 474 pacientes a FUFOX o CAPOX. La mediana de SSE fue de 7,1 meses para el grupo de CAPOX y de 8,0 meses para el grupo de FUFOX (CRI = 1,17; IC 95%, 0,96–1,43: P = 0,117), y el CRI estuvo en el rango de equivalencia preespecificada.[44] El Grupo Cooperativo Español asignó al azar a 348 pacientes a CAPOX o FUOX. [43] La PTE fue 8,9 meses frente a 9,5 meses (P = 0,153) y cumplió con el rango preespecificado para la no inferioridad.[43] [Grado de comprobación: 1iiDiii] Cuando se usa un régimen con base en el oxaliplatino como tratamiento de primera línea de cáncer colorrectal metastásico, el régimen CAPOX no es inferior al régimen FUOX.

Se asignó al azar a pacientes de cáncer colorrectal metastásico sin tratamiento previo para recibir IFL o IFL más bevacizumab.[45] Los pacientes asignados al azar a IFL más bevacizumab experimentaron una mejora significativa de la SSE (10,6 meses con IFL y bevacizumab frente a 6,2 meses con IFL más placebo; CRI para la evolución de la enfermedad = 0,54; P < 0,001) y SG (20,3 meses con IFL más bevacizumab frente a 15,6 meses con IFL más placebo; CRI para la muerte = 0,66; P < 0,001).[45] Los investigadores del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) asignaron al azar a pacientes que habían evolucionado con 5-FU-leucovorina e irinotecán a recibir FOLFOX o FOLFOX más bevacizumab. Los resultados mostraron que los pacientes asignados al azar a FOLFOX más bevacizumab experimentaron una mejora estadísticamente significativa de la SSE (7,3 meses frente a 4,7 meses: CRI para la evolución = 0,61; P < 0,0001) y la SG (12,9 meses frente a 10,8 meses; CRI para la muerte = 0,75; P = 0,0011).[46][Grado de comprobación: 1iiA] Basado en estos dos estudios, bevacizumab puede razonablemente agregarse a o FOLFIRI o FOLFOX para los pacientes que reciben el tratamiento de primera línea de cáncer colorrectal metastásico.

La quimioterapia de segunda línea con irinotecán para los pacientes tratados con 5-FU-leucovorina como terapia de primera línea mostró una mejora de la SG cuando se la comparó con 5-FU en infusión o cuidados médicos de apoyo.[2,23,47,48] De modo similar, en un ensayo de fase III en el que se asignó al azar a los pacientes que evolucionaron con irinotecán y 5-FU-leucovorina a un bolo e infusión de 5-FU-leucovorina (LV5FU2), oxaliplatino como fármaco único o a FOLFOX4. La mediana de PTE para FOLFOX4 frente a LV5FU2 fue de 4,6 meses y 2,7 meses, respectivamente (prueba estratificada de rango logarítmico de dos lados P <0,001).[49][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Erbitux es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Para los pacientes que han evolucionado con regímenes que contienen irinotecán, se realizó un estudio de fase II aleatorizado de Erbitux o irinotecán más Erbitux. La mediana de PTE para los pacientes que recibieron Erbitux fue de 1,5 meses frente a una mediana de PTE de 4,2 meses para los pacientes que recibieron irinotecán y Erbitux.[50][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Sobre la base de este estudio, se aprobó Erbitux para su uso en los pacientes de cáncer colorrectal metastásico poco receptivos a 5-FU e irinotecán.

El panitumumab es un anticuerpo plenamente humanizado contra el RFCE. En un ensayo de fase III del que todavía no se notificó, se asignó al azar a pacientes de cáncer colorrectal resistente a la quimioterapia a recibir panitumumab o la mejor atención médica de apoyo. Los pacientes que recibieron panitumumab experimentaron una mejor SG. A pesar de la naturaleza preliminar de este estudio, la FDA aprobó al panitumumab para uso en pacientes de cáncer colorrectal metastásico poco receptivo a la quimioterapia.[51]

Aproximadamente 15 a 25% de los pacientes de cáncer colorrectal presentarán metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico y otro 25 a 50% contraerá metástasis hepática metacrónica después de la resección del tumor primario.[52-54] Aunque solo una proporción pequeña de los pacientes con metástasis hepática son aptos para una resección quirúrgica, los adelantos en las técnicas de ablación tumoral y la quimioterapia, tanto regional como sistémica, proporcionan varias opciones de tratamiento.

Para los pacientes con metástasis hepática que se considera resecable (es decir, con base en un número limitado de lesiones, localizaciones intrahepáticas de las lesiones, ausencia de compromiso vascular importante, enfermedad extrahepática ausente o limitada, y suficiente reserva hepática funcional), una resección de márgenes negativos se relacionó con tasas de supervivencia a cinco años de 25 a 40% en la mayoría de los estudios no aleatorizados.[17,21,55-58] Mejores técnicas quirúrgicas y adelantos en la imaginología preoperatoria han permitido una mejor selección de pacientes para la resección.

Los pacientes con metástasis hepáticas que se consideran inoperables ocasionalmente se vuelven aptos para una resección si tienen una buena respuesta a quimioterapia. Estos pacientes tienen tasas de supervivencia a cinco años similares a las de los pacientes que padecían inicialmente de enfermedades resecables.[29] La ablación por radiofrecuencia ha surgido como una técnica segura (morbilidad grave de 2% y tasa de mortalidad de < 1%), que puede proporcionar control tumoral a largo plazo.[59-65] La ablación por radiofrecuencia y la ablación crioquirúgica siguen siendo opciones para los pacientes con tumores que no se pueden resecar y para pacientes quienes no son aptos para una resección hepática..[66-68]

Otras técnicas ablativas locales que se han usado para controlar las metástasis hepáticas incluyen la embolización y radioterapia intersticial.[69,70] Los pacientes con metástasis pulmonar limitada y los pacientes con metástasis pulmonar y hepática también se pueden considerar para resección quirúrgica, con una posible supervivencia a cinco años en pacientes sumamente seleccionados.[71-73]

La función de la quimioterapia adyuvante después de una resección potencialmente curativa de metástasis hepáticas es incierta. En un ensayo que comparó floxiridina arterial hepática y dexametasona más fluorouracilo sistémico (5-FU) y leucovorina con 5-FU sistémico más leucovorina sola, los pacientes del grupo de terapia de combinación mostraron mejor SSE a los 2 años (57% frente a 42%, P = 0,07) y supervivencia general (SG) (86% frente a 72%, P = 0,03) para los pacientes en el grupo combinado de terapia; la mediana de supervivencia en el grupo de terapia de combinación fue de 72,2 meses frente a 59,3 meses en el grupo de monoterapia (P = 0,21).[74][Grado de comprobación: 1iiA]

En un segundo ensayo preoperatorio se asignó al azar a pacientes con 1 a 3 tres metástasis hepáticas colorrectales potencialmente resecables a no recibir terapia adicional o a recibir floxiridina arterial hepática posoperatoria más 5-FU sistémico.[75] De los pacientes asignados al azar, 27% se consideraron no aptos en el momento de la cirugía, lo que dejó a 75 pacientes poder ser evaluados para recidiva y supervivencia. Aunque se redujo la recidiva hepática, la mediana de supervivencia a cuatro años no fue significativamente diferente entre los grupos de pacientes. Se necesitan estudios adicionales para evaluar este abordaje de tratamiento y determinar si una quimioterapia sistémica combinada más eficaz por sí sola proporcionaría resultados similares comparados con la terapia intraarterial hepática más el tratamiento sistémico.

La quimioterapia hepática intraarterial con floxiridina para la metástasis hepática produjo mayores tasas generales de respuesta, pero ninguna mejora uniforme de la supervivencia en comparación con la quimioterapia sistémica.[16,76-80] La polémica con respecto a la eficacia de la quimioterapia regional condujo a iniciar un gran ensayo multicéntrico de fase III (CLB-9481) ⁴ de la infusión arterial hepática frente a la quimioterapia sistémica. Está en evaluación el uso de la quimioterapia de combinación intraarterial con radioterapia hepática, especialmente cuando se emplea la radiación focal para las lesiones metastásicas.[81] Varios estudios revelan mayores efectos tóxicos locales con terapia infusional hepática, incluso anomalías de la función hepática y esclerosis biliar mortal.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV rectal cancer ⁵ y recurrent rectal cancer ⁶. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁷.

El cáncer de recto con recidiva local se puede resecar, particularmente si se realizó una operación previa con resultados inadecuados. Para los pacientes con recidiva local sola después de un intento inicial de resección curativa, la terapia local dinámica con RAP repetida y anastomosis coloanal, la RAP o la exenteración pélvica total o posterior pueden llevar a un período prolongado de supervivencia sin enfermedad.[82] El uso de la quimiorradioterapia inducida para pacientes no irradiados previamente con recidivas pélvicas localizadas en estado avanzado (compromiso de la pared pélvica, el sacro o los órganos adyacentes) puede aumentar la posibilidad de resección y permitir la preservación del esfínter.[83,84] La radioterapia intraoperatoria para aquellos pacientes con enfermedad recidivante local que recibieron previamente radiación de haz externo puede mejorar el control local, con morbilidad aceptable.[3] La presencia de hidronefrosis relacionada con la recidiva parece ser una contraindicación para la cirugía con intención curativa.[85] Algunos pacientes sumamente seleccionados con metástasis limitadas en el pulmón y para los pacientes con metástasis pulmonar y hepática, se pueden considerar para resección quirúrgica, con una supervivencia posible de cinco años.[71-73]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV rectal cancer ⁵. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁷.

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Glosario

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con supervivencia sin evolución como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Serie de casos no consecutivos, con tasa de respuesta tumoral como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).