I. INTRODUCCIÓN

Se propone este documento como una guía general para las inspecciones de los fabricantes de fármacos para determinar su observancia del CGMPR para fármacos. Esta guía deberá utilizarse junto con las indicaciones en el IOM, otras guías para la inspección farmacéutica y los programas de observancia. El Capítulo 10 del IOM da una lista de las guías de inspección. Algunas de estas guías son:

o Guía para las inspecciones de sustancias químicas farmacéuticas a granel.

o Guía para las inspecciones de sistemas de agua de alta pureza.

o Guía para las inspecciones de laboratorios de control de calidad farmacéutica.

o Guía para las inspecciones de laboratorios de control de calidad farmacéutica microbiológica.

o Guía para las inspecciones de liofilización de productos parenterales.

o Guía para las inspecciones de validación de procesos de limpieza.

o Guía para las inspecciones de sistemas computarizados en el procesamiento de fármacos.

o Guía de los principios generales de la validación de procesos.

II. REGLAMENTOS ACTUALES DE LA BUENA PRÁCTICA DE FABRICACIÓN

Venta bajo receta versus venta libre

Todos los fármacos deberán fabricarse según el regulación actual de la buena práctica de fabricación (CGMPR) o de lo contrario se consideran adulterados bajo el significado de la Ley de Alimentos, Drogas y Cosméticos, Sección 501(a)(2)(B). La documentación sobre los fármacos de venta bajo receta deberá poder conseguirse rápidamente para su examen según la Sec. 704(a)(1)(B) de la Ley de Alimentos, Drogas y Cosméticos. Si el producto es un fármaco de venta libre cubierto por una NDA o ANDA, la FDA podrá examinar, copiar y verificar los documentos bajo la Sec. 505(k)(2) de la Ley de Alimentos, Drogas y Cosméticos. Sin embargo, si el producto es un fármaco de venta libre para el cual no hay ninguna solicitud presentada ante

la FDA, la empresa no está legalmente obligada a mostrar estos documentos al investigador durante la realización de una inspección bajo la Sección 704 de la Ley de Alimentos, Drogas y Cosméticos. No obstante, todos los fabricantes de fármacos de venta bajo receta o de venta libre deberán cumplir con los requisitos del CGMPR para fármacos, incluyendo aquellos que conciernen la documentación. El investigador deberá examinar estos documentos como parte de la inspección para determinar el cumplimiento de la empresa con el reglamento de CGMP. En ocasiones raras, una empresa podrá negarse a permitir el examen de la documentación de productos de venta libre declarando que no está legalmente obligada a hacerlo. Aunque la empresa no esté bajo ninguna obligación legal de permitir el examen de tal documentación, esto no exime a la empresa de su obligación estatutaria de cumplir con las buenas prácticas de fabricación bajo la sección 501(a)(2)(B) de la Ley de Alimentos, Drogas y Cosméticos, incluyendo los requisitos de cómo mantener la documentación.

Si una empresa se niega a permitir el examen de la documentación de los productos de venta libre, el investigador deberá determinar por otros medios de inspección la medida de observancia del CGMPR por la empresa. Las observaciones y los hallazgos de la investigación de que no se está siguiendo el CGMPR han de citarse en una Lista de observaciones de inspección, FDA-483, tanto para fármacos de venta bajo receta como de venta libre.

Organización y personal [21 CFR 211 Subparte B]

La empresa deberá tener un departamento de control de calidad que tenga la responsabilidad y la autoridad descritas en el CFR citado. El departamento de control de calidad deberá mantener su independencia del departamento de producción y sus responsabilidades deberán estar expresadas por escrito.

Se deberá obtener el nombre, el puesto y las responsabilidades individuales de los funcionarios de la sociedad y otros empleados claves según lo indicado en el IOM.

En la industria farmacéutica, la educación y capacitación del empleado para su puesto tienen un impacto significativo en la producción de un producto de calidad. Se deberá referir si la empresa tiene un programa de capacitación formal y describir el tipo de capacitación recibida. La capacitación recibida por un empleado deberá estar documentada.

El departamento de control de calidad deberá realizar un examen anual del producto para cada fármaco fabricado y tener procedimientos anuales escritos. Se deberá examinar estos informes en detalle. Este informe dejará ver rápidamente si el proceso de fabricación está bajo control. El informe deberá proveer un resumen de todos los lotes que desaprobaron pruebas del producto en proceso o del producto acabado, así como otros factores esenciales. Se deberá investigar todas las deficiencias.

El control de calidad deberá validar el proceso de fabricación para cada fármaco fabricado. Se deberá examinar y evaluar estos datos.

Edificios e instalaciones [21 CFR 211 Subparte C]

Se deberá examinar la construcción, el tamaño y la ubicación de la planta en relación al área circundante. Deberá haber iluminación, ventilación, disposición de protección y barreras físicas adecuadas para todas las operaciones, incluyendo controles de polvo, temperatura, humedad y bacterias. Deberá haber planos adecuados que describan los sistemas de agua de alta pureza, HEPA y aire comprimido. El sitio deberá tener instalaciones de vestuarios, sanitarios y lavaje de mano adecuadas.

La empresa deberá proveer el espacio adecuado para colocar los equipos y materiales de modo que se eviten confusiones en las siguientes operaciones:

o recepción, muestreo y almacenamiento de materias primas;

o fabricación o procesamiento;

o empaquetado y rotulación;

o almacenamiento para recipientes, materiales de empaque, rotulación y productos acabados;

o producción y laboratorios de control.

Equipos [21 CFR 211 Subparte D]

Se deberá examinar el diseño, la capacidad, la construcción y la ubicación de los equipos utilizados en la fabricación, el procesamiento, el empaquetado, el rotulado y los laboratorios. Se deberá describir los equipos de fabricación incluyendo descripciones breves de los principios de operación. Se deberá considerar el uso de fotografías, esquemas de operaciones y diagramas para complementar las descripciones escritas.

Los equipos nuevos deberán estar instalados correctamente y funcionar según lo diseñado. Se deberá determinar si el cambio de equipo requeriría aprobación previa y/o revalidación del proceso de fabricación por la FDA. Se deberá limpiar los equipos antes de utilizarlos según los procedimientos escritos. Se deberá documentar y validar la limpieza.

Los equipos no deberán tener un efecto adverso en la identidad, la concentración, la calidad o la pureza del fármaco. El material utilizado para fabricar el equipo no deberá reaccionar con el fármaco. Además, los lubricantes o enfriantes no deberán contaminar el fármaco.

Se deberá construir y ubicar el equipo de modo que facilite la limpieza, los ajustes y el mantenimiento. Además, se deberá evitar la contaminación desde operaciones de fabricación adicionales o previas. Los equipos deberán estar identificados en cuanto a su estado de limpieza y contenido. Por lo general se documenta la limpieza y el mantenimiento de los equipos en un registro guardado en el área inmediata. Se deberá determinar si los equipos tienen la capacidad y precisión adecuadas para usarse en las operaciones de medición, pesaje o combinación. Si los equipos requieren calibración, deberán tener un procedimiento escrito para calibrar los equipos y documentar la calibración.

Componentes y recipientes de los productos [21 CFR 211 Subparte E]

Se deberá examinar el almacén y determinar cómo se reciben, identifican, manipulan, hacen muestreos, prueban y aprueban o rechazan los componentes, los recipientes de los productos medicinales y los dispositivos de cierre. Se deberá desafiar el sistema para decidir si está funcionando correctamente. Si se controlan la recepción y el almacenamiento de los componentes por computadora, se deberá validar el programa.

La documentación de la recepción deberá permitir que se rastree el componente hasta su fabricante y el proveedor. La documentación de la recepción de los componentes deberá contener el nombre del componente, el fabricante, el proveedor si es distinto al fabricante y el transportista. Además, deberá incluir la fecha de recepción, el número de lote del fabricante, la cantidad recibida y el número de control asignado por la empresa.

Se deberá verificar las condiciones higiénicas en el área de almacenamiento, las prácticas de rotación de las existencias y las condiciones especiales de almacenamiento (protección contra luz, humedad, temperatura, aire, etc.). Se deberá examinar los componentes glandulares y botánicos por infestación por insectos.Se deberá documentar y presentar para incautación componentes o productos acabados adulterados por roedores, insectos o sustancias químicas.

Se deberá juntar la evidencia aunque la empresa tenga intenciones de destruir el producto voluntariamente. Se deberá estar alerta por componentes, colores y aditivos alimentarios que puedan ser sustancias medicinales nuevas, que no aparenten tener ningún uso en la planta o que aparenten venir de un proveedor desconocido. Se deberá verificar los colores con la Lista de Condición de Aditivos en Colores en el IOM. Se deberá determinar si el color está aprobado para el uso propuesto y si las declaraciones requeridas figuran en el rótulo del fármaco.

Se podrá recibir los componentes en más de un lugar. Hay que manipular los componentes según las CGMP para fármacos, incluyendo los componentes utilizados en el laboratorio de investigación y desarrollo. Se deberá determinar cómo se identifican los componentes después de su recepción y cómo se los pone en cuarentena hasta su liberación. Los componentes deberán estar identificados de modo que se sepa su condición (en cuarentena, aprobados o rechazados). Se deberá examinar los criterios para remover los componentes de cuarentena y desafiar el sistema. Se deberá determinar cuáles documentos se guardan en el área de almacenamiento para documentar el movimiento de los componentes a otras áreas y cómo se manipulan los componentes rechazados. El recipiente del componente tiene un código de identificación fijado en él. Este código único permite que se rastree desde el fabricante del componente hasta su uso en el producto acabado.

Se deberá examinar los procedimientos de muestreo y prueba para los componentes, así como el proceso por el cual se liberan los materiales cuyo uso está aprobado. Se deberá decidir si estas prácticas son adecuadas y si se siguen.

Se deberá determinar la validez y la precisión del sistema de inventario de la empresa para los componentes de los fármacos, los recipientes, los dispositivos de cierre y la rotulación. Se deberá desafiar los documentos de inventario pesando un lote y comparando los resultados con la cantidad restante en el documento de inventario. Se deberá investigar las discrepancias significativas en estos documentos.

Para determinar si la empresa ha demostrado que los recipientes y los dispositivos de cierre son compatibles con el producto, proveerán protección adecuada para el fármaco contra el deterioro o la contaminación, no son aditivos ni absorbentes y son adecuados para usarse se deberá evaluar lo siguiente:

o Las especificaciones para los recipientes, los dispositivos de cierre, el relleno de algodón, el desecante, etc.

o Las pruebas o verificaciones realizadas (grietas, partículas de vidrio, durabilidad del material, partículas de metal en los tubos de ungüento, observancia de las especificaciones del compendio, etc.).

o Los procedimientos de limpieza y cómo se almacenan los recipientes.

o La manipulación de los recipientes preimpresos. ¿Se controlan por rotulación o recipiente? La empresa deberá examinar la rotulación por precisión.

Controles de producción y proceso [21 CFR Subparte F]

1. Pasos críticos de la fabricación [21 CFR 211.101]

Cada paso crítico del proceso de fabricación será realizado por una persona responsable y verificado por una segunda persona responsable. Si tales pasos en el procesamiento están controlados por equipos mecánicos o electrónicos, se deberá verificar su desempeño.Los pasos de fabricación críticos incluyen la selección, el pesaje, la medición y la identificación de los componentes, así como la adición de los componentes durante el procesamiento. Incluyen el registro de las desviaciones del registro de tandas, el tiempo de combinación y las pruebas de materiales durante el proceso, así como la determinación del rendimiento real y el porcentaje del rendimiento teórico. Estos pasos de fabricación se documentan cuando se realizan, no antes o después del hecho.

2. Identificación de los equipos [21 CFR 211.105]

Todos los recipientes y equipos utilizados para fabricar un fármaco deberán estar rotulados en todo momento. El rótulo deberá identificar el contenido del recipiente o el equipo, incluyendo el número de tanda y la etapa de procesamiento. Se deberá remover los rótulos de identificación anteriores. Se deberá manipular y almacenar la tanda para evitar confusiones o contaminación.

3. Pruebas en línea y a granel [21 CFR 211.110]

Para asegurar la uniformidad y la integridad de los productos, habrá controles adecuados en el proceso, como la verificación de los pesos y el tiempo de desintegración de los comprimidos, el llenado de los líquidos, la suficiencia de la combinación, la homogeneidad de las suspensiones y la claridad de las soluciones.

Se deberá determinar si los equipos de prueba en el proceso están en el sitio y si se realizan las pruebas especificadas. Se deberá estar alerta por el pre-registro de los resultados de las pruebas, como las determinaciones de peso de los comprimidos.

Por lo general se mantiene el fármaco a granel en cuarentena hasta que se hayan completado todas las pruebas antes de liberarlo al departamento de empaquetado y rotulado. Sin embargo, es posible que se realicen las pruebas después de empaquetar el producto.

4. Rendimiento real [21 CFR 211.103]

Se deberá determinar si el personal verifica el rendimiento real con el teórico para cada tanda de fármaco fabricada. Si existe alguna discrepancia significativa sin explicar, se deberá determinar si existe un procedimiento para evitar la distribución de la tanda en cuestión, así como las tandas relacionadas.

5. Costumbres del personal

Se deberá observar las costumbres de trabajo del personal de la planta. Se deberá determinar:

Sus actitudes y acciones hacia las tareas que realiza. (Negligente, desganado, descontento, etc.)

Su vestimenta. (Vestidos, sacos, camisas y pantalones limpios, elementos para cubrir la cabeza, etc.)

Si se utiliza el equipo apropiado para una tarea dada o si se toman atajos (es decir, el uso de las manos y los brazos para mezclar o vaciar bandejas de componentes medicinales).

Si hay barreras de idioma significativas escritas u orales que podrían afectar su desempeño.

Productos en comprimidos y cápsulas

Se deberá familiarizarse con el tipo de equipo y su ubicación en la operación de formar comprimidos. Los equipos podrán incluir máquinas giratorias para hacer comprimidos, bandejas de revestimiento y pulido, punzonadoras y troqueles, etc. Los equipos deberán estar construidos

y ubicados para facilitar el mantenimiento y la limpieza al final de cada tanda o a intervalos adecuados en el caso de una operación de tandas continuas. En lo posible, se deberá observar la limpieza y determinar si se sigue el procedimiento de limpieza.

Los ingredientes de un comprimido son el ingrediente activo, los aglutinantes, los desintegradores, las bases y los lubricantes. Se agrega el aglutinante a la tanda para mantener unido el comprimido. Un exceso de aglutinante resultará en un comprimido demasiado duro para usar. Se utiliza el desintegrador para ayudar en la desintegración del comprimido tras su administración. La base deberá ser una sustancia inerte compatible con el ingrediente activo y se agrega para proveer tamaño y peso. El lubricante ayuda en la circulación del material granulado, previene la adherencia del material del comprimido a la superficie de las punzadoras y los troqueles, y ayuda a despedir los comprimidos de la máquina.

Los comprimidos y las cápsulas son susceptibles a la contaminación portada por el aire debido a la manipulación de grandes cantidades de ingredientes secos. Para evitar la contaminación cruzada en el departamento de producción de comprimidos, se deberá prestar mucha atención al mantenimiento, la limpieza y la ubicación de los equipos, así como el almacenamiento de los granulados y los comprimidos. Para evitar la contaminación cruzada, las operaciones de combinación, granulado, secado y/o formación de comprimidos deberán segregarse en áreas cerradas con su propio sistema de tratamiento de aire. Se deberá determinar las precauciones tomadas para evitar la contaminación cruzada. Cuando se sospecha contaminación cruzada, se deberá investigar el problema y tomar muestras en línea (INV) y muestras oficiales del producto sospechoso. Se deberá determinar qué controles de temperatura, humedad y recolección de polvo utiliza la empresa en las operaciones de fabricación. La falta de controles de temperatura y humedad puede afectar la calidad del comprimido.

Se deberá observar la operación real de los equipos y determinar si se procesan los polvos o granulados según las especificaciones de la empresa. Hay que validar el proceso de combinación. Los hornos de secado deberán tener su propio sistema de tratamiento de aire que evite la contaminación cruzada. ¿Registra la empresa el tiempo y la temperatura del secado y mantiene cuadros registradores incluyendo las pérdidas en los resultados de las pruebas de secado? Se deberá examinar las pruebas en línea realizadas por el departamento de producción y/o control de calidad. Algunas de las pruebas durante el proceso cubren el peso, el espesor, la dureza, la desintegración y la friabilidad de los comprimidos. Se deberá evaluar la disposición de las muestras tomadas durante el proceso.

Las cápsulas podrán ser del tipo duro o blando. Se llenan de polvo, cuentas o líquido con máquinas. La operación de fabricación de los polvos para las cápsulas deberá seguir la misma práctica que la de los comprimidos. Se deberá determinar los controles de fabricación utilizados, las pruebas en línea y la base para evaluar los resultados de prueba para las operaciones de llenado.

Productos estériles

Típicamente, un fármaco estéril no contiene ningún microorganismo que no sea estéril y es apirógeno. Los fármacos para inyección intravenosa, irrigación y preparaciones oftálmicas, etc. cumplen con este criterio. Además, otras formas de dosificación podrían rotularse estériles, por ejemplo, un ungüento aplicado a una herida por punción o una abrasión en la piel.

Los fármacos parenterales deberán ser apirógenos porque la presencia de pirógenos puede ocasionar una reacción febril en los seres humanos. Los pirógenos son productos del crecimiento de microorganismos. Por lo tanto, se deberá evitar toda condición que permita el crecimiento bacteriano en el proceso de fabricación. Los pirógenos pueden desarrollarse en el agua que se encuentra en los alambiques, tanques de almacenamiento, patas muertas y tuberías, o por la contaminación superficial de recipientes, dispositivos de cierre u otros equipos. Los fármacos parenterales también podrán contener contaminantes químicos que producirán una respuesta pirética en el hombre o los animales aunque no haya ningún pirógeno.

Hay muchos materiales de referencia excelentes que se deberían examinar antes de la inspección. Algunos de ellos son la "Guía de productos medicinales estériles producidos por procesamiento aséptico" y el capítulo 84 sobre pirógenos en las Ciencias farmacéuticas de Remington.

Se deberá determinar y evaluar los procedimientos para minimizar el peligro de la contaminación con microorganismos y partículas de fármacos estériles.

o Personal

Se deberá examinar el programa de capacitación para asegurarse de que el personal que realiza los procedimientos de producción y control tengan la experiencia y la capacitación acordes con los deberes propuestos. Es importante que el personal esté adiestrado en procedimientos asépticos. Los empleados deberán usar los delantales apropiados y buenas técnicas asépticas.

o Edificios

Se deberá controlar las áreas de preparación no estériles para los fármacos estériles. Se deberá hacer referencia a la Subparte C del CGMPR propuesto para el LVP; sin embargo, las desviaciones de este reglamento propuesto no son necesariamente desviaciones del CGMPR. Se deberá evaluar la clasificación de limpieza del aire del área. Para guía en esta área, se deberá repasar la Norma Federal #209E titulada "Clases de limpieza de partículas portadas por el aire en salas limpias y zonas limpias." Se deberá observar las prácticas o los procedimientos de formulación utilizados en las áreas de preparación. Se deberá estar alerta por vías de contaminación. Se deberá determinar cómo minimiza la empresa el tránsito y la actividad innecesaria en el área de preparación. Se deberá determinar si las salas de llenado y otras áreas asépticas están construidas para eliminar las posibles áreas de contaminación microbiológica/por partículas, por ejemplo, salientes que juntan polvo, superficies porosas, etc. Se deberá determinar cómo se limpian y mantienen las áreas asépticas.

1. Aire

Se deberá filtrar el aire suplido al área no estéril de preparación o formulación para las soluciones de fabricación antes de la esterilización según haga falta para controlar las partículas. El aire suplido a las áreas de exposición del producto donde se procesan y manipulan los fármacos deberá ser aire filtrado por partículas de alta eficiencia (HEPA) bajo presión positiva.

Se deberá examinar el sistema de la empresa para los filtros de HEPA, determinar si están certificados y/o probados por ftalato de dioctilo (DOP), así como la frecuencia de las pruebas.

Se deberá examinar el sistema de aire comprimido y determinar si se filtra en el punto de uso para controlar las partículas. Se deberá examinar y evaluar los diagramas de los sistemas de aire filtrado de HEPA y comprimido.

2. Controles ambientales

Se deberá establecer las especificaciones para partículas viables y no viables. Las especificaciones para partículas viables deberán incluir disposiciones tanto para el muestreo aéreo como superficial de las áreas y los equipos asépticos. Se deberá examinar el programa, las especificaciones y los datos de prueba del programa de control ambiental de la empresa. Se deberá determinar si la empresa sigue su procedimiento para examinar los resultados de pruebas que están fuera de límite. Además, se deberá determinar si se incluye el examen de los datos de las pruebas ambientales como parte de los procedimientos de liberación de la empresa.

Nota: Se deberá agregar agentes inactivantes adecuados en la preparación de medios para el muestreo de aire ambiental y superficies, por ejemplo, la adición de penicilinasa a medios

utilizados para el monitoreo de operaciones de penicilina estériles y productos de cefalosporina.

o Equipos

Se deberá determinar la forma en que funcionan los equipos, incluyendo las prácticas de limpieza y mantenimiento. Se deberá determinar cómo se esterilizan los equipos utilizados en la sala de llenado y si se ha validado el ciclo de esterilización. Se deberá determinar la práctica de volver a esterilizar los equipos si la esterilidad ha sido comprometida.

Se deberá determinar el tipo de filtros utilizados. Se deberá determinar el propósito de los filtros, cómo se arman, limpian y examinan por daño. Se deberá determinar si hace falta un filtro de retención microbiana, así como pruebas de integridad.

o Agua de inyección

Hay que controlar el agua utilizada en la producción de fármacos estériles para asegurar que cumpla con las especificaciones de la USP. Se deberá examinar la producción, el almacenamiento y el sistema de entrega del agua de inyección de la empresa. Se deberá determinar que los alambiques, filtros, tanques de almacenamiento y tuberías estén instalados y funcionando de una forma que no contamine el agua. Se deberá evaluar los procedimientos y las especificaciones de la empresa que aseguran la calidad del agua de inyección. Como material de referencia, se deberá repasar la "Guía para las inspecciones de sistemas de agua de alta pureza de la FDA" antes de iniciar una inspección.

o Recipientes y dispositivos de cierre

Se deberá determinar la forma en que se manipulan y almacenan los recipientes y los dispositivos de cierre. Se deberá decidir si la limpieza, esterilización y depirogenización son adecuadas y han sido validadas.

o Esterilización

1. Métodos

Se deberá determinar el método de esterilización utilizado. Una buena fuente de material de referencia acerca de la validación de varios procesos de esterilización se encuentra en los informes técnicos de la Asociación de Fármacos Parenterales. Por ejemplo, el Informe técnico no. 1 cubre la "Validación de los ciclos de esterilización con vapor." Se deberá examinar y evaluar los datos de validación sea cual fuere el método empleado.

Si se utiliza vapor bajo presión, un control esencial es un termómetro de mercurio y un termómetro registrador instalados en la línea de escape. Se debe conocer el tiempo necesario para calentar el centro del recipiente más grande hasta la temperatura deseada. El vapor deberá expulsar todo el aire de la cámara del esterilizador para eliminar los puntos fríos. Las líneas de drenaje deberán estar conectadas con la cloaca mediante un corte de aire para evitar un sifonamiento inverso. Se deberá evitar el uso de capas o forros de papel y otras prácticas que podrían bloquear el flujo del vapor. Se deberá completar cuadros de tiempo, temperatura y presión para cada carga del esterilizador.

Si se utiliza filtración estéril, se deberá determinar los criterios de la empresa para seleccionar el filtro y la frecuencia de cambio. Se deberá examinar los datos de validación del filtro. Se deberá determinar si la empresa conoce la biocarga del fármaco y examinar sus procedimientos para probar la integridad del filtro. Es posible que no se cambien los filtros después de esterilizar cada tanda. Se deberá determinar si hay datos suficientes para justificar la integridad de los filtros por el tiempo usado y que no haya habido "crecimiento pasante."

Si se utiliza esterilización con óxido de etileno, se deberá determinar las pruebas realizadas por residuos y degradación. Se deberá examinar el ciclo de esterilización de ETO incluyendo el pre-acondicionamiento del producto, la concentración de ETO, el tiempo de exposición al gas, la temperatura de la cámara y el producto, y la humedad de la cámara..

2. Indicadores

Se deberá determinar el tipo de indicador utilizado para asegurar la esterilidad, como termómetros de retardo, controles de picos, Steam Klox, cultivos de prueba, indicadores biológicos, etc.

Precaución: Cuando se utilizan tiras de prueba de esporas para probar la eficacia de la esterilización con óxido de etileno, se deberá estar consciente del hecho de que la refrigeración puede ocasionar condensación al pasar a temperatura ambiente. La humedad en las tiras convierte las esporas en las formas vegetativas más susceptibles del organismo, lo cual puede afectar la confiabilidad de la prueba de esterilización. No se deberá almacenar las tiras de esporas donde puedan estar expuestas a bajos niveles de óxido de etileno.

Si se utilizan indicadores biológicos, se deberá repasar la USP vigente sobre la esterilización y los indicadores biológicos. En algunos casos, los indicadores biológicos de las pruebas pueden convertirse en parte o la totalidad de las pruebas de esterilidad.

Los indicadores biológicos tienen dos formas, cada una de las cuales incorpora un cultivo viable de una sola especie de microorganismo. En una forma, se agrega el cultivo a unidades representativas del lote a esterilizarse o a un producto simulado que ofrece no menos resistencia a la esterilización que el producto a esterilizarse. Se utiliza la segunda forma cuando la primera forma no es práctica, como en el caso de los sólidos. En la segunda forma, se agrega el cultivo a discos o tiras de papel de filtro, o cuentas de metal, vidrio o plástico.

Durante la inspección de una empresa que depende de indicadores biológicos, se deberá examinar los datos de fondo compilados por la empresa que deberán incluir:

o Estudios de los tipos y números de organismos en el producto antes de la esterilización.

o Datos sobre la resistencia del organismo al proceso de esterilización específico.

o Datos utilizados para seleccionar el organismo más resistente y su forma (espora o célula vegetativa).

o Estudios de la estabilidad y resistencia del organismo seleccionado al proceso de esterilización específico.

o Estudios sobre la recuperación del organismo utilizado para inocular el producto.

o Si se utiliza un producto simulado o una superficie similar a la del producto sólido, se deberá validar la simulación o similitud. El producto simulado o la superficie similar no deberá afectar la recuperación de los números de los organismos indicadores aplicados.

o La validación del número de organismos utilizados para inocular el producto, producto simulado o superficie similar deberá incluir la estabilidad del inóculo durante el proceso de esterilización.

Ya que el personal calificado es esencial en la selección y aplicación de estos indicadores, se deberá examinar sus calificaciones, incluyendo experiencia en tratar el proceso, los contaminantes previstos, las pruebas de resistencia de los organismos y la técnica.

Se deberá examinar las indicaciones de la empresa en cuanto al uso, el control y las pruebas del indicador biológico por producto incluyendo una descripción del método utilizado para demostrar la presencia o ausencia de un indicador viable en o sobre el producto.

Se deberá examinar los datos utilizados para apoyar el uso del indicador cada vez que se usa. Se deberá incluir los recuentos del inóculo utilizado, los datos de recuperación para controlar el método utilizado para demostrar la esterilización del organismo indicador, recuentos del material inoculado no procesado para indicar la estabilidad del inóculo para el tiempo de proceso y los resultados de las pruebas de esterilización específicamente diseñadas para demostrar la presencia o ausencia del organismo indicador para cada tanda u operación de llenado.

En el uso de indicadores hay que asegurarse de que se manipulen los organismos de modo que no contaminen el área de fabricación del fármaco y el producto.

3. Recipientes llenos

Se deberá evaluar la forma en que los frascos o las ampollas salen de la sala de llenado. ¿Se colocan las tapas o los sellos en el área de llenado estéril? Si no es así, ¿cómo se mantiene la esterilidad hasta que se tapan?

Se deberá examinar las pruebas realizadas en frascos, ampollas u otros recipientes acabados para asegurar el llenado y sellado correctos, por ejemplo, pruebas de pérdidas y par de torsión.

Se deberá revisar los exámenes realizados por contaminación con partículas. Se puede verificar rápidamente la materia en partículas sospechosa utilizando un polariscopio. Los empleados que realizan los exámenes visuales en la línea deberán estar correctamente capacitados. Si se realizan los recuentos de partículas a máquina, hay que validar esta operación.

4. Prácticas del personal

Se deberá verificar la forma en que los empleados esterilizan y operan los equipos utilizados en el área de llenado.

Se deberá observar las prácticas del personal de la sala de llenado. ¿Están vestidos apropiadamente los empleados en delantales, máscaras, gorros y cubrecalzados estériles? Se deberá observar y evaluar los procedimientos para ponerse la indumentaria y determinar si se mantiene una buena técnica aséptica en el vestuario y la sala de llenado.

Se deberá verificar las prácticas después del almuerzo y otras ausencias. ¿Se provee ropa estéril fresca o se vuelve a utilizar la ropa sucia?

Se deberá determinar si el vestuario está al lado de la sala de llenado y cuántos empleados y provisiones entran en el área estéril.

o Controles de laboratorio

Para guía sobre cómo realizar las inspecciones de laboratorios microbiológicos y químicos, se deberá repasar la "Guía para las inspecciones de laboratorios de control de calidad farmacéutica de la FDA" y la "Guía para las inspecciones de laboratorios de control de calidad farmacéutica microbiológica de la FDA".

1. Repetición de pruebas de esterilidad

Deberá verse la USP para guía sobre las pruebas de esterilidad. La repetición de pruebas de esterilidad es aceptable siempre que se conozca el motivo de la no esterilidad inicial, invalidando así los resultados originales. No se puede dar por sentado que la desaprobación de la prueba de esterilidad inicial sea un positivo falso. Hay que justificar esta conclusión con una investigación suficientemente documentada. Además, es posible que la repetición de muestreos y pruebas no identifique una contaminación irregular o de bajo nivel.

Se deberá examinar las pruebas de esterilidad desaprobadas y determinar la incidencia, los procedimientos de manipulación y la disposición final de las tandas involucradas.

2. Repetición de pruebas por pirógenos

Al igual que con la esterilidad, se puede realizar la repetición de pruebas por pirógenos siempre que se sepa que el sistema de prueba fue comprometido. No se puede dar por sentado que la deficiencia sea un positivo falso sin justificación documentada.

Se deberá examinar toda deficiencia en las pruebas iniciales por pirógenos y determinar la justificación de la empresa para la repetición de pruebas.

3. Pruebas por materia en partículas

La materia en partículas consiste en sustancias extrañas, móviles, no disueltas, distintas a burbujas de gas, presentes involuntariamente en las soluciones parenterales.

Hay que establecer especificaciones de limpieza o niveles de contaminación con partículas no viables. Por lo general los límites se basan en la historia del proceso. El procedimiento de la prueba de materia en partículas y los límites de LVP en la USP pueden utilizarse como pauta general. Sin embargo los niveles de contaminación por partículas por lo general son más altos que en los LVP. Las soluciones de LVP se filtran durante la operación de llenado. Sin embargo, los polvos estériles, salvo los polvos liofilizados en frascos, no pueden incluir la filtración como parte de la operación de llenado. También hay bastante contaminación por partículas en los polvos estériles que se secan por pulverización debido a la quema durante el proceso.

Se deberá examinar el procedimiento de la prueba de materia en partículas y los criterios de liberación. Se deberá examinar los registros de producción y control de toda tanda para la cual se haya recibido quejas de materia en partículas.

o Registros de producción

Los registros de producción deberán ser similares a los de otras formas de dosificación. Los pasos críticos, como las pruebas de integridad de los filtros, deberán estar firmados y fechados por una segunda persona responsable.

Se deberá examinar los registros de producción para asegurar que las indicaciones para los pasos de fabricación significativos estén incluidos y reflejen una historia completa de la producción.

Ungüentos, líquidos y lociones

Los factores principales en la preparación de estos fármacos son la selección de las materias primas, las prácticas de fabricación, los equipos, los controles y las pruebas de laboratorio.

Siguiendo los fundamentos básicos de la inspección farmacéutica, se deberá evaluar completamente los procedimientos de producción. Además, se deberá evaluar información específica en cuanto a:

o La selección y compatibilidad de los ingredientes.

o Si el fármaco es una preparación homogénea libre de materias extrañas.

o La posibilidad de la descomposición, separación o cristalización de los ingredientes.

o La suficiencia de los recipientes finales para contener y surtir el contenido.

o Procedimiento para limpiar los recipientes antes de llenarlos.

o Mantenimiento de la homogeneidad durante las operaciones de fabricación y llenado.

El problema más común asociado con la producción de estas formas de dosificación es la contaminación microbiológica ocasionada por diseño y/o control deficientes de los sistemas de agua purificada. Durante las inspecciones, se deberá evaluar la suficiencia del sistema de agua. Se deberá examinar y evaluar los resultados microbiológicos/químicos del monitoreo rutinario del sistema de agua incluyendo la validación del sistema de agua. Se deberá examinar todas las pruebas microbiológicas realizadas en el fármaco acabado incluyendo las pruebas durante el proceso.

Algunos de estos fármacos tienen preservativos agregados que los protegen contra la contaminación microbiana. Los preservativos se usan principalmente en los recipientes de dosis múltiples para inhibir el crecimiento de microorganismos introducidos en forma desapercibida durante o después de la fabricación. Se deberá evaluar la suficiencia del sistema preservativo. Se deberá examinar las pruebas de la eficacia de los preservativos para estos productos. Para información adicional, se deberá repasar la sección "Eficacia de los preservativos antimicrobianos" de la USP.

A veces es difícil limpiar los equipos empleados para fabricar los fármacos tópicos. Esto es especialmente cierto para aquellos que contienen ingredientes activos insolubles, como las sulfamidas. Se deberá examinar y evaluar los procedimientos de limpieza de los equipos de la empresa, incluyendo los datos de validación.

Empaquetado y rotulado [21 CFR Subparte G]

Hay que controlar las operaciones de empaquetado y rotulado para que se distribuyan sólo aquellos fármacos que cumplen con las especificaciones establecidas en los registros de la fórmula maestra. Se deberá examinar en detalle las operaciones de empaquetado y rotulado para decidir si el sistema evitará confusiones en los fármacos y los rótulos. Aproximadamente el 25% de todos los llamados de devolución se originan en esta área.

Se deberá evaluar qué controles o procedimientos tiene la empresa para proveer la seguridad positiva de que todos los rótulos están correctos. Se deberá determinar si las operaciones de empaquetado y rotulado incluyen:

o Una separación física adecuada de las operaciones de rotulado y empaquetado del proceso de fabricación.

o Examen de:

1. El texto del rótulo antes de su entrega al impresor.

2. Copia del impresor.

3. Si el representante de la empresa examina al impresor.

4. Si está prohibida o no la impresión múltiple.

5. Si se verifican o no los rótulos con el rótulo maestro antes de liberarlos a las existencias. Se deberá determinar quién es responsable por la inspección de los rótulos antes de liberar los rótulos al departamento de producción. Además, si los rótulos son idénticos al rotulado especificado en los registros de producción de la tanda.

o Almacenamiento separado de cada rótulo (incluyendo los prospectos del paquete) para evitar confusiones.

o Inventario de existencias de rótulos. Se deberá determinar si se acepta el recuento del impresor o si se cuentan los rótulos al recibirlos.

o La designación de una persona para ser responsable por el almacenamiento y la emisión de todos los rótulos.

o Recepción de un registro de tanda u otro registro por el departamento de empaquetado y rotulado que muestre la cantidad de rótulos necesarios para una tanda. Se deberá determinar si el supervisor del empaquetado guarda el registro de la tanda o si acompaña a los rótulos hasta la línea de empaquetado y rotulado en sí.

o Controles adecuados de las cantidades de rótulos emitidos, usados y devueltos. Se deberá determinar si se da cuenta de los rótulos excedentes y si se destruyen los rótulos excedentes que llevan códigos de control específicos, así como los rótulos obsoletos o modificados.

o Inspección de las instalaciones antes del rotulado para asegurar que se hayan removido todos los rótulos y fármacos previamente usados.

o Seguridad de que se mantiene la identificación de la tanda durante el empaquetado.

o Los procedimientos de control a seguirse si ocurre una discrepancia no explicada entre la cantidad de fármacos empaquetados y la cantidad de rótulos emitidos.

o Instalaciones segregadas para rotular una tanda del fármaco a la vez. Si esto no se practica, se deberá determinar los pasos tomados para evitar las confusiones.

o Métodos para verificar tipos de rótulos similares para distintos fármacos o concentraciones para evitar la confusión.

o Cuarentena de productos empaquetados acabados para permitir exámenes o pruebas de una muestra representativa como protección contra errores. También para evitar la distribución de toda tanda hasta que se hayan cumplido todas las pruebas especificadas.

o Una persona que toma la decisión final de que el fármaco debería ir al almacén o al departamento de envíos.

o El uso de cualquier empresa externa, como empaquetadores a contrato y los controles ejercidos sobre tales operaciones.

Se deberá prestar atención especial a las empresas que utilizan "rollos" de rótulos sensibles a presión. Los investigadores han descubierto instancias en las cuales:o Pedacitos de papel cortados del forro de los rótulos para ayudar a pasarlos por un codificador interferían con la impresora del código haciendo que se taparan dígitos en el número del lote.

o Algunos rollos contenían secciones empalmadas que resultaban en cambios de rótulos en el rollo.

o Algunos rótulos se desplazaban en el rollo al imprimirlos resultando en la omisión de información requerida.

El uso de rótulos cortados puede ocasionar un problema significativo y deberá evaluarse en detalle. La mayoría de las empresas están reemplazando sus rótulos cortados con rótulos en rollos.

Se deberá examinar los fármacos de venta bajo receta para los cuales pueda faltar información para la divulgación completa. Si se hallan tales productos, se deberá presentar los rótulos y demás etiquetado como pruebas ante el EIR. Se deberá ver 21 CFR 201.56 para la secuencia recomendada para presentar la información de la divulgación completa.

Se deberá examinar los rótulos de los productos de venta libre por las advertencias requeridas por 21 CFR 369.

Se deberá utilizar un código de control para identificar el producto acabado con un lote o un número de control que permita la determinación de la historia completa de la fabricación y el control de la tanda.

Se deberá determinar:

o La clave (el desglose) completa del código.

o Si el número de la tanda es igual al número de control en el paquete acabado. Si no lo es, determinar la relación con el número de control del paquete acabado y cómo se utiliza para hallar la identidad de la tanda original.

Comenzando el 3 de agosto de 1994 entrarán en vigencia los siguientes requisitos nuevos:

o Se prohibirá el uso de rótulos de impresión múltiple salvo que estén diferenciados adecuadamente por tamaño, forma o color. (211.122(f))

o Si se utilizan rótulos cortados se usará uno de los siguientes procedimientos de control (211.122(g)):

(1) Dedicación de líneas de empaquetado.

(2) Uso de equipos electrónicos o electromecánicos para realizar un examen del 100 por ciento del producto acabado.

(3) Uso de inspección visual para examinar el 100 por ciento del producto acabado para el rotulado manual. El examen visual será realizado por una persona y verificado independientemente por una segunda persona.

o Se otorga una exención de la reconciliación del rotulado requerida por 211.125 para el rotulado cortado o en rollos si se realiza un examen del 100 por ciento según 211.22(g)(2).

Retención y distribución [21 CFR subparte H]

Se deberá verificar las áreas de almacenamiento y envío del producto acabado por condición higiénica, rotación de existencias y condiciones especiales de almacenamiento necesarias para fármacos específicos. Se deberá evaluar todo fármaco que haya sido rechazado o esté retenido por un motivo que no sea rutinario.

Controles de laboratorio [21 CFR Subparte I]

Los controles de laboratorio deberán incluir especificaciones adecuadas y procedimientos de prueba para asegurar que los componentes, así como los productos en proceso y acabados, se conformen a las normas apropiadas de identidad, concentración, calidad y pureza.

Para permitir una evaluación apropiada de los controles de laboratorio de la empresa, se deberá determinar:

o Si la empresa ha establecido un archivo maestro de especificaciones para todas las materias primas utilizadas en la fabricación del fármaco. Este archivo maestro deberá incluir procedimientos de muestreo, tamaño de la muestra, número de recipientes en los cuales hacer el muestreo, manera de identificar las muestras, pruebas a realizarse y fechas para la repetición de pruebas para los componentes sujetos al deterioro.

o La política de la empresa acerca de los protocolos de ensayo. Con frecuencia los proveedores de las materias primas proveen estos informes; sin embargo, el fabricante es responsable por verificar la validez de los protocolos mediante la realización periódica de sus propias pruebas completas y la realización rutinaria de pruebas de identidad en todas las materias primas recibidas.

o El procedimiento de laboratorio para liberar de cuarentena las materias primas, los fármacos sueltos acabados o los fármacos empaquetados. Se deberá determinar q uién es responsable por esta decisión. Las especificaciones de las materias primas deberán incluir los proveedores aprobados. Para los fármacos de las NDA o ANDA, los proveedores nombrados en sus especificaciones deberán ser los mismos que los aprobados en la NDA o ANDA.

o Si el laboratorio tiene el personal y los equipos para realizar todas las pruebas de materias primas, producto en proceso y producto acabado aseverados.

o Si se prueban las preparaciones medicinales durante el procesamiento. De ser así, se deberá determinar el tipo de pruebas realizadas y si se obtiene una muestra representativa de diversas etapas del procesamiento.

o Especificaciones y descripción de los procedimientos de las pruebas de laboratorio para los productos acabados.

o Procedimientos para verificar la identidad y la concentración de todos los ingredientes activos, incluyendo pruebas por pirógenos y esterilidad, de aplicarse.

o Si el laboratorio realiza pruebas por pirógenos, pruebas de seguridad o bioensayos; se deberá determinar el número de animales de laboratorio y si se alimentan y alojan adecuadamente. Se deberá determinar el cuidado provisto durante los fines de semana y días feriados.

o Procedimientos de las pruebas de esterilidad.

Las introducciones deberán estar registradas permanentemente y mostrar todos los resultados, tanto positivos como negativos. Se deberá examinar las muestras representativas que se prueban y su documentación. Al verificar los procedimientos de las pruebas de esterilidad, se deberá determinar:

1. Las condiciones físicas de la sala de prueba. Las instalaciones utilizadas para realizar las pruebas de esterilidad deberán ser similares a las que se utilizan para la fabricación de los productos.

2. Los procedimientos de laboratorio para manipular la muestra estéril.

3. El uso de luces ultravioletas.

4. El número de unidades probadas por tanda.

5. El procedimiento para identificar los medios de prueba con tandas específicas.

6. La habilidad de los medios de prueba para soportar el crecimiento de organismos.

7. La duración del período de incubación.

8. El procedimiento para diluir productos para compensar por los efectos de los agentes bacteriostáticos.

o Los procedimientos de las pruebas por pirógenos.

Se deberá determinar si se retiran de uso los animales involucrados en las pruebas positivas por pirógenos durante el período requerido.

Si se utiliza la Prueba de LAL, se deberá examinar la "Guía para la validación de la prueba de lisato de amebocito límulo ***" de la FDA.

o Si algunas pruebas son realizadas por laboratorios externos, se deberá notificar el nombre de los laboratorios y las pruebas que realizan. Se deberá determinar las precauciones tomadas por la empresa para asegurar que el trabajo de los laboratorios sea auténtico.

o Los métodos utilizados para verificar la confiabilidad, exactitud y precisión de los procedimientos y los instrumentos de prueba del laboratorio.

o Cómo se determina la aceptación o el rechazo final de las materias primas, los productos intermedios y los productos acabados. Se deberá examinar los rechazos recientes y la disposición de los artículos afectados.

o Las disposiciones para tener registros completos de todos los datos relacionados con las pruebas de laboratorio realizadas, incluyendo las fechas y las firmas de las personas que realizan las pruebas, así como la rastreabilidad.

o Se deberá evaluar el programa y los procedimientos de reserva para los componentes y el producto acabado. Se deberá desafiar el sistema y determinar si se mantienen las pruebas y si se las puede recuperar. El recipiente de almacenamiento deberá mantener la integridad del producto.

o Si se realizan pruebas de estabilidad en:

1. El producto medicinal en el recipiente y el sistema de cierre en los cuales se comercializa.

2. Soluciones preparadas según lo indicado en el rotulado en el momento de entrega. Se deberá determinar si se colocan las fechas de vencimiento en los rótulos, sobre la base de estudios de estabilidad apropiados.

o Si se fabrican productos con y sin penicilina en el mismo establecimiento, si se prueban los productos sin penicilina por contaminación con penicilina.

Se deberá obtener copias de los registros de laboratorio, los registros de las tandas y cualquier documento adicional que muestre errores u otras deficiencias.

Registros de control [21 CFR Subparte J]

1. Registros maestros de producción y control [21 CFR 211.186]

Los diversos registros maestros de producción y control son importantes porque gobiernan todas las fases de producción y control. Si los registros maestros contienen errores, pueden afectar el producto en forma adversa. Estos registros deberán prepararse según el CGMPR para fármacos expuesto en 21 CFR 211.186. Es posible que no todos estos registros se encuentren en el mismo lugar, pero deberán conseguirse fácilmente para su examen.

2. Registros de producción y control de tandas [21 CFR 211.188]

Los registros de producción y control de tandas deberán documentar cada paso significativo en la fabricación, el rotulado, el empaquetado y el control de las tandas específicas de los fármacos. 21 CFR 211.188 contiene la información básica que deben proveer los registros de las tandas. Un registro completo de producción y control podrá consistir en varios registros separados que deberán estar fácilmente disponibles al investigador.

Se deberá realizar un cotejo rutinario de los cálculos del registro de tanda contra el registro de la fórmula maestra. Se deberá prestar atención especial a aquellos productos para los cuales haya habido quejas.

Se deberá estar alerta por errores de transcripción del registro de la fórmula maestra al registro de la tanda. Se deberá estar alerta por errores de transcripción o fotocopiado que involucran la interpretación equivocada de símbolos, abreviaturas, comas decimales, etc.

Es importante que los registros de producción de las tandas sean específicos en términos de equipos (mezcladora en v versus mezcladora en cinta) y tiempos de procesamiento (tiempo y velocidad de combinación). Los equipos deberán tener su propio número de identificación único. El proceso de fabricación para estos productos deberá estar normalizado, controlado y validado.

3. Distribución [21 CFR 211.196]

Se deberá mantener registros de distribución completos según 21 CFR 211.196. Se deberá estar alerta por envíos sospechosos de productos sujetos a abuso o que hayan sido destinados para investigación de alta prioridad por la agencia. Éstos incluyen esteroides, falsificaciones, fármacos desviados (por ejemplo, muestras para médicos, paquetes clínicos, etc.).

Se deberá determinar y evaluar si la empresa verifica la autenticidad de los pedidos recibidos. Las referencias utilizadas, p.ej. ediciones actuales de la Guía de la AMA, la Guía de Hays, etc.

4. Archivos de quejas [21 CFR 211.198]

21 CFR 211.198 requiere que se mantengan registros de todas las quejas escritas y orales. Aunque la FDA no tiene ninguna autoridad, salvo para fármacos de venta bajo receta, para exigir

que una empresa farmacéutica abra sus archivos de quejas, se deberá intentar el examen de los archivos de la empresa.

Los archivos de queja deberán estar fácilmente disponibles para su examen. Se deberá realizar una investigación de seguimiento para todas las quejas aplicables de los consumidores en la carpeta de fábrica del distrito de la empresa. Se deberá examinar y evaluar los procedimientos de la empresa para tratar las quejas. Se deberá determinar si todas las quejas se tratan como quejas y no se excluyen inapropiadamente.

Se deberá examinar las quejas y determinar si se investigaron plenamente. Se deberá evaluar las conclusiones de la empresa en cuanto a la investigación y determinar si se tomó la acción correctiva apropiada. Se deberá determinar si se debe hacer devolver el producto o si se justifica una investigación global por la FDA.

Productos medicinales devueltos [21 CFR Subparte K]

Con frecuencia los fármacos devueltos son una indicación de que los productos pueden haberse descompuesto durante el almacenamiento o que hay un llamado de devolución o que se están discontinuando.

Se deberá determinar cómo se manipulan los artículos medicinales devueltos. Por ejemplo, ¿se ponen en cuarentena, se destruyen después de la acreditación o se vuelven a almacenar?

Si hay una cantidad anormalmente grande de un artículo medicinal específico a mano, se deberá determinar por qué. Se deberá verificar si se examinan los artículos medicinales devueltos en el laboratorio y quién toma la decisión final en cuanto al uso de los fármacos devueltos.

Nota: El tirar fármacos recuperados a la basura es una práctica potencialmente peligrosa. Se deberá avisar a la administración que elimine los fármacos correctamente para evitar su recuperación. Los fármacos deberán eliminarse según los reglamentos de la EPA.

[Guide to Inspections of Dosage Form Drug Manufacturer’s – CGMPR’s]

Translated into Spanish by the Ralph McElroy Translation Co.,
910 West Avenue, Austin, Texas 78701 USA