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El cáncer de células renales en estadio IV se define según los siguientes grupos de estadio clínico:

• T4, N0, M0
• T4, N1, M0
• Cualquier T, N2, M0
• Cualquier T, cualquier N, M1

El pronóstico para cualquier paciente tratado para el cáncer de células renales con enfermedad que evoluciona, recurre o recae es precario, sin tener en cuenta el tipo de célula o estadio. Casi todos estos pacientes con cáncer de células renales son incurables. La pregunta y selección sobre más tratamiento depende de mucho factores, como el tratamiento previo y sitio de recidiva como también las consideración individuales del paciente. Los pacientes que se han seleccionado de forma cuidadosa podrían beneficiarse de la resección quirúrgica de la enfermedad metastásica localizada, particularmente si han tenido un intervalo sin enfermedad prolongado desde su primera terapia. Debido a los informes de mejoría tempranos, los progestágenos se han administrado a los pacientes con cáncer de células renales metastásico, pero las tasas de respuesta han resultado decepcionantemente bajas; por tanto, no existe en el presente una razón para su uso como tratamiento anticanceroso. Sin embargo, los progestágenos podrían ofrecer una paliación subjetiva.

La embolización del tumor, la radioterapia con haz externo y la nefrectomía pueden ayudar a paliar los síntomas causados por el tumor primario o relacionados con la producción ectópica de hormonas. Hay indicios mínimos que indican que la nefrectomía induce la regresión de las metástasis a distancia; por lo tanto, no se recomienda una nefrectomía que se hace con la esperanza de que produzca una regresión espontánea de las metástasis. Las regresiones espontáneas se presentan ocasionalmente. Una serie prospectiva de vigilancia de 73 pacientes con cáncer avanzado de células renales mostró una aparente regresión objetiva temporal en cinco pacientes (7%) sin nefrectomía o cualquier otra terapia.[1] Ciertos pacientes con una sola metástasis o con un número limitado de metástasis a distancia pueden lograr supervivencia prolongada con nefrectomía y resección quirúrgica de las metástasis. Aun los pacientes con metástasis cerebrales, tuvieron resultados similares.[2] La probabilidad de lograr un beneficio terapéutico con este enfoque parece ser mejor para los pacientes que han tenido un intervalo largo sin enfermedad entre la nefrectomía inicial y el desarrollo de enfermedad metastásica. La nefrectomía citorreductora en pacientes seleccionados que recibirán interferón-alfa posoperativo puede tener un efecto modesto en la supervivencia. (Ver la sección sobre la Terapia con citocina a continuación.)

La terapia con citocina ha mostrado que puede inducir respuestas objetivas y que tiene un efecto modesto en la supervivencia de pacientes seleccionados. El interferón alfa tiene aproximadamente una tasa de respuesta objetiva de 15% en individuos seleccionados correctamente.[3] En general, estos pacientes tienen metástasis pulmonares no voluminosas o de tejido blando, o ambos, con excelente valoración del grado de rendimiento de zero o uno, según la escala de valoración del Grupo Oncológico Cooperativo del Este y los pacientes no muestran pérdida de peso. En los estudios que han obtenido buenas tasas de respuesta, se han utilizado dosis de interferón alfa de grado intermedio (6–20 millones de unidades, tres veces semanalmente). Un análisis de Cochrane de seis ensayos aleatorios, con un total de 963 pacientes, indicó un coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) en la supervivencia de 0,78 (intervalo de confianza [IC], 0,67–0,90) o una mejoría promedio ponderada de la supervivencia de 2,6 meses.[3][Grado de comprobación: 1iiA]

Dos estudios aleatorios indican que algunos pacientes podrían beneficiarse de una nefrotomía citorreductora inicial antes de la administración de interferón alfa.[4,5] En el estudio más grande 246 pacientes fueron asignados de forma aleatoria ya sea para someterlos a nefrectomía seguida de interferón o para recibir interferón solo.[4] La supervivencia promedio general (SG) fue de 11,1 meses cuando se extrajo primero el tumor primario (95% CI, 9,2–16,5) comparado con 8,1 meses (95% CI, 5,4–9,5; P = 0,05). En un estudio más pequeño, 85 pacientes con criterios idénticos de elegibilidad y tratamiento, se asignaron de forma aleatoria. Los pacientes a los que se le hizo una nefrectomía antes de recibir interferón alfa tuvieron una SG promedio de 17 meses en comparación con una SG mediana de siete meses en aquellos pacientes que recibieron solamente interferón alfa (CRI = 0,54; IC 95%, 0,31–0,94; P = 0,03;).[5] Los pacientes fueron altamente seleccionados con características de carcinoma de células claras, tumores pequeños y un PS de zero a uno, también fueron tomados en cuenta como idóneos para recibir inmunoterapia posoperatoria.[5][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes que recibieron interleucina-2 (IL-2), con linfocitos citolíticos activados con linfocina o sin estos parecieron tener una tasa de respuesta general similar a los que recibieron interferón alfa, pero aproximadamente 5% de los pacientes seleccionados de manera apropiada tuvieron remisiones completas.[6-10] Las combinaciones de IL-2 e interferón han sido estudiadas pero no han mostrado ser mejor que las dosis altas de IL-2 sola.[11] Se desconoce la dosis óptima de IL-2. Las terapias de dosis altas parecen estar relacionadas con tasas más altas de respuestas, pero con más efectos tóxicos. Los regímenes de dosis bajas para pacientes internados pueden retener la eficacia con menos efectos tóxicos, especialmente hipotensión.[12] La administración subcutánea a pacientes ambulatorios también ha mostrado respuestas con efectos tóxicos aceptables.[13]

Hay informes preliminares de fármacos dirigidos a las vías de la angiogénesis que parecen prometedores. El sorafenib, un inhibidor de la multicinasa disponible en forma oral (cRAF, bRAF, KIT FLT-3, VEGFT-2, VEGFR-3 y PDGFR-β), está aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales.[14,15] En un ensayo internacional multicéntrico y aleatorio, cuyos criterios primarios de valoración eran la supervivencia sin evolución y la SG, 769 pacientes fueron estratificados por la categoría de pronóstico de riesgo y país por el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, y fueron agrupados de forma aleatoria para recibir ya sea sorafenib (400 mg b.i.d.) o un placebo. Aproximadamente el 82% de los pacientes recibieron previamente IL-2 o interferón en ambos grupos del estudio. La mediana de supervivencia sin evolución en el grupo que recibió sorafenib de forma aleatoria fue de 167 días, en comparación con 84 días para los pacientes bajo placebo (P <0,001) que fueron asignados de forma aleatoria. El CRI estimado de riesgo de evolución bajo el sorafenib comparado con el placebo fue de 0,44 (IC 95%, 0,35–0,55). Los resultados sobre la SG aún no están disponibles.[14][Grado de comprobación: 1iDiii]

Un ensayo doble ciego, aleatorio en fase II, comparó dos dosis de bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que actúa contra el factor de crecimiento endotelial vascular, con placebo en pacientes con cáncer metastásico de células renales.[16] Aproximadamente 93% de los pacientes recibieron previamente terapia con IL-2. Los pacientes que recibieron dosis altas de bevacizumab tuvieron un aumento de la mediana del tiempo medio de evolución en comparación con los que recibieron el placebo (4,8 vs. 2,5 meses; CRI = 2,55; P = 0,001). No se observó una diferencia significativa en la SG.[16][Grado de comprobación: 1iDii]

Hay informes tempranos de otros inhibidores de moléculas pequeñas de las vías angiogénicas, inclusive de los inhibidores de la cinasa de tirosina de receptores múltiples como el sunitinib, que también indican actividad tumoral.[17] Se desconoce el mecanismo exacto. El sunitinib recibió aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Fármacos sobre la base de sus tasas de respuesta parcial y la duración de las tasas de respuesta derivadas de dos ensayos multicéntricos de un solo grupo, en el que se matricularon 169 pacientes con carcinoma metastásico de células renales que evolucionaron después de recibir quimioterapia en base a citocina. El primer estudio mostró una tasa de respuesta (RR, por sus siglas en inglés) objetiva de 25,5% (IC 95%, 17,5–34,9); el segundo estudio tuvo una RR de 36,5% (IC 95%, 24,7–49,6).[18,19][Grado de comprobación: 2Div] Pronto estarán disponibles datos provenientes de varios ensayos aleatorios con bevacizumab o sunitinib en pacientes con cáncer renal metastásico.

Las respuestas a la quimioterapia citotóxicas generalmente no han excedido el 10% en ningún régimen que haya sido estudiado en un número adecuado de pacientes.

Debido a la carencia de terapias curativas para la enfermedad metastásica y la promesa de terapias dirigidas, los pacientes deben ser tomados en cuenta para los numerosos ensayos clínicos en curso que prueban terapias solas o combinadas.

1. Sorafenib.[14]
2. Sunitinib.[15,17]
3. Bevacizumab.[16]
4. IL-2.[7,8,10,11]
5. Interferón-alfa.[1,20,21]
6. EBRT paliativa.
7. Nefrectomía paliativa.[22]
8. Nefrectomía radical (para las lesiones T4).[4,5]
9. Escisión quirúrgica de la enfermedad metastásica con nefrectomía radical (para pacientes M1 seleccionados).[23]
10. Ensayos clínicos de temsirolimus.[24]
11. Ensayos clínicos.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV renal cell cancer y recurrent renal cell cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Oliver RT, Nethersell AB, Bottomley JM: Unexplained spontaneous regression and alpha-interferon as treatment for metastatic renal carcinoma. Br J Urol 63 (2): 128-31, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Wroński M, Arbit E, Russo P, et al.: Surgical resection of brain metastases from renal cell carcinoma in 50 patients. Urology 47 (2): 187-93, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, et al.: Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev (1): CD001425, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al.: Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 345 (23): 1655-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al.: Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 358 (9286): 966-70, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
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18. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, et al.: Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 24 (1): 16-24, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
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