Apoyo y recursos

Intervención farmacológica
        Descripción
        Riesgo de suicidio de la medicación antidepresiva
        Depresión relacionada con el interferón
        Elección del medicamento antidepresivo
        Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina
        Interrupción de los antidepresivos
        Efectos secundarios
        Interacción entre fármacos
        Antidepresivos atípicos
        Benzodiacepinas
        Psicoestimulantes
        Inhibidores de la monoaminooxidasa
        Hierba de San Juan
        Efectos antidepresivos
Psicoterapia
        Descripción
        Estudios empíricos sobre la eficacia de la psicoterapia

Si debe empezarse una terapia antidepresiva, dependerá de las probabilidades de que el paciente se recupere de forma espontánea en las próximas 2 a 4 semanas, el grado de trastorno funcional y la duración y severidad de los síntomas depresivos.[1] Los estudios han mostrado que el tratamiento de la depresión mayor es optimizado mediante una combinación de farmacoterapia y psicoterapia. Así, aun cuando un médico general u oncólogo sea el que emprende el tratamiento de los síntomas depresivos en forma farmacológica, se deberá tomar en consideración el remitir al paciente a psicoterapia u orientación.

Las personas deberán ser referidas a consulta psiquiátrica por cualquiera de las siguientes razones:

• El médico general o el oncólogo no se sienten competentes para tratar la depresión del paciente debido a características clínicas específicas de su presentación (es decir, si se presentan tendencias suicidas marcadas).



• Los síntomas depresivos tratados por el médico general, son resistentes a las intervenciones farmacológicas, después de 2 a 4 semanas de terapia.



• Los síntomas depresivos empeoran en vez de mejorar.



• Inicio del tratamiento con fármacos antidepresivos, ajuste de las dosis farmacológicas o un tratamiento continuo que se ve interrumpido o se hace problemático debido a efectos adversos atribuibles al medicamento.



• Los síntomas depresivos están interfiriendo con la capacidad del paciente para cooperar con el tratamiento médico.[2-4]

Hay escasez de ensayos clínicos aleatorios, controlados con placebo que evalúen los riesgos y beneficios de los antidepresivos en pacientes con cáncer y depresión o síntomas depresivos. Además, estos estudios están limitados por retos metodológicos y una carencia de representación más amplia de niños, adolescentes, adultos mayores de edad y grupos minoritarios.[5] En algunos casos de depresión en pacientes de cáncer, se puede indicar terapia antidepresiva. Una encuesta realizada por un período de dos años, sobre patrones de receta en pacientes oncológicos externos, encontró que se recetaron antidepresivos en un 14% de los pacientes.[6] En una revisión sistemática de farmacoterapias nuevas para el tratamiento de la depresión en adultos, la tasa de respuesta al tratamiento con antidepresivos fue de aproximadamente 54%.[7] La eficacia de las nuevas farmacoterapias es similar a los antiguos antidepresivos para los pacientes médicos en general, lo cual incluye a adultos de mayor edad y a aquellos pacientes con enfermedades coexistentes de tipo general o psiquiátricas.[7] La tasa de abandono del tratamiento debido a los efectos secundarios es de aproximadamente 11% con los antidepresivos nuevos y de 16% con los antidepresivos viejos.[7] Dada la carencia relativa de datos relacionados con el uso de antidepresivos en el entorno oncológico, en la práctica médica hay una considerable variedad en cuanto a recetar antidepresivos en los pacientes de cáncer. Mientras algunos estudios generalmente indican que cerca del 25% de los pacientes de cáncer están deprimidos, un estudio determinó que solamente 16% de estos pacientes estaban recibiendo medicamentos antidepresivos.[8]

Estudios antidepresivos

• Un ensayo clínico doble ciego, con placebo como control, llevado a cabo entre adultos y en el que se comparó la fluoxetina con la desipramina en el tratamiento de los síntomas depresivos en 40 mujeres con cáncer, mostró que ambos medicamentos fueron eficaces y bien tolerados. Por otro lado se encontró que la mejoría fue significativamente mayor en diversos indicadores de la calidad de vida, en aquellos pacientes que recibieron fluoxetina.[9]



• Un estudio comparó la paroxetina con la amitriptilina en el manejo de la depresión en mujeres con cáncer de mama. Ambos tratamientos resultaron igualmente eficaces. La paroxetina estuvo relacionada con unos efectos secundarios anticolinérgicos significativamente menores que la amitriptilina.[10]



• En un ensayo aleatorio controlado en el que se comparó la fluoxetina con un placebo, se encontró que los pacientes que recibieron fluoxetina mejoraron la calidad de vida y disminuyeron sus síntomas depresivos.[11] Mediante la utilización de un enfoque basado en los síntomas (similar al manejo de otros síntomas relacionados con el cáncer como el dolor o la náusea), este estudio evaluado para la depresión mediante el uso de un procedimiento de detección que consta de dos puntos, hace énfasis en la presencia de anhedonia (poco interés o placer en hacer cosas) y un humor depresivo o falto de esperanza. La mayoría de la muestra consistió en pacientes con síntomas depresivos que oscilaban de ligero a moderado, independientemente de si satisfacían el criterio diagnóstico para la depresión. La generalización mejoró mediante la inclusión de una muestra mixta de tipos de cáncer (por ejemplo, mama, torácico, genitourinario y gastrointestinal) de un entorno de atención oncológica predominantemente comunitario, un coeficiente hombre/mujer parejo y una muestra relativamente grande en tamaño (n = 163). Un subgrupo de pacientes en los que se identificó altos índices de síntomas depresivos fue el que obtuvo mayor probabilidad de beneficios del tratamiento.

Durante los últimos años, se han expuesto preocupaciones significativas acerca del riesgo del pensamiento y el comportamiento suicidas por el uso de antidepresivos en los niños, los adolescentes y los adultos jóvenes. Desde el año 2003, los Estados Unidos y los organismos reguladores europeos han dirigido varias advertencias de salud pública sobre este tema. La primera advertencia emitida por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) alertó acerca de una posible relación entre los antidepresivos y el pensamiento y el comportamiento suicida en niños y adolescentes. En diciembre de 2003, el Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency del Reino Unido expidió una carta aconsejando contra el uso de antidepresivos en cualquier persona menor de 18 años.[12] En octubre de 2004, la FDA ordenó a las empresas farmacéuticas que agregaran una advertencia en un "sello de advertencia" en las etiquetas de todos los antidepresivos indicando mayor riesgo de tendencias suicidas en los pacientes pediátricos que tomaban antidepresivos. La FDA volvió a considerar este sello de advertencia para incluir a los adultos jóvenes menores de 25 años.[13] La advertencia nueva, cuidadosamente redactada recalca que el riesgo de tendencias suicidas se relaciona tanto con los antidepresivos como con la depresión. Además de exponer las inquietudes con respecto a un aumento de riesgo de tendencias suicidas en niños, adolescentes y jóvenes los adultos, la advertencia reconoce un efecto protector significativo de los antidepresivos en adultos de 65 años o más. El metaanálisis que condujo al sello de advertencia inicial para los pacientes pediátricos llegó a la conclusión de que los antidepresivos se relacionan con un aumento doble de ideación y comportamientos suicidas en comparación con la administración de placebo en los niños y los adolescentes. Un metaanálisis importante publicado en el Journal of the American Medical Association volvió a analizar los datos de los estudios de niños y adolescentes (incluidos siete estudios no incorporados en el metaanálisis inicial) mediante un modelo de efectos aleatorios. Mientras este reanálisis encontró un mayor riesgo general de comportamiento suicida o de ideación suicida compatible con el metanálisis anterior, las diferencias de riesgos compartidas resultaron ser más pequeña y estadísticamente insignificantes. Se han expuesto preocupaciones de que la consecuencia no intencional de las advertencias será el uso excesivamente restringido de los antidepresivos entre los que más se benefician y, en consecuencia, un aumento del riesgo de suicidio que la advertencia busca prevenir. Un estudio en el que se analiza datos de los Estados Unidos y holandeses indica una disminución de las recetas médicas del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) para los niños y los adolescentes desde que se impuso el sello de advertencia y un aumento simultáneo de las tasas de suicidio en esta población de pacientes. En el resumen, la ecuación de beneficios en función de los riesgos favorece el uso apropiado de los antidepresivos con un monitoreo cuidadoso de las tendencias suicidas. Es importante observar que ninguno de los estudios que condujeron al sello de advertencia negra incluyeron a los pacientes tratados por cáncer o se enfocaron en ellos. La experiencia clínica y los resultados de ensayos clínicos pequeños indican que los antidepresivos pueden ser administrados con seguridad a los pacientes adultos de cáncer, aunque no hay ningún ensayo clínico controlado amplio para apoyar esta posición. Cuando los antidepresivos se recetan a pacientes de cáncer, se debe establecer un plan cuidadoso de seguimiento ejecutado por individuos con pericia y se debe referir para consulta a los pacientes que no responden como se había previsto o que presentan otras preocupaciones.

La mayor parte de las recetas antidepresivas están dirigidas al tratamiento de un trastorno depresivo presente o síntomas depresivos significativos. Hay un estudio que apoya la idea del uso de antidepresivos para prevenir la depresión en aquellos pacientes que reciben altas dosis de interferón como terapia adyuvante contra melanomas malignos.[14] La lógica de este enfoque es que el tratamiento con dosis altas de interferón está relacionado con una tasa particularmente alta de depresión en esta población de pacientes y las citocinas proinflamatorias implicadas en los cambios biológicos que llevan a la depresión pueden reducirse directamente mediante el uso de antidepresivos. En este estudio doble ciego que incluyó a pacientes que recibieron altas dosis de interferón, 2 de los 18 pacientes en el grupo de paroxetina, desarrollaron depresión en las primeras 12 semanas de terapia en comparación con 9 de un total de 20 en el grupo que recibió placebo (riesgo relativo [RR] = 0,24; 95% intervalo de confianza [CI] 0,08–0,93). Más aún, en el grupo de paroxetina, los casos de interrupción del tratamiento fueron considerablemente menos (5% en comparación con 35% RR = 0,14; 95% CI 0,05–0,85). Se precisa de mayores estudios que confirmen estos hallazgos y que determinen si el uso de antidepresivos como profiláctico tiene algún beneficio en otros ámbitos de tratamiento.

La elección del antidepresivo depende de la anamnesis del paciente y de los problemas médicos concomitantes, de los síntomas relacionados con la depresión y cualquier reacción previa a medicamentos antidepresivos, así como los efectos secundarios relacionados con los fármacos disponibles.

Los tipos de medicamentos usados para tratar la depresión en pacientes con cáncer incluyen los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (IRSS), los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los fármacos analépticos o estimulantes del sistema nervioso central (o sea, anfetaminas). El cuadro siguiente indica los antidepresivos usados comúnmente y subraya las dosis iniciales que se usan en pacientes con cáncer. La sección de Comentarios y Efectos Secundarios identifica efectos secundarios específicos a los fármacos que pueden ser ventajosos o problemáticos según la situación clínica, pero que se deben tomarse en cuenta en la selección de medicamentos antidepresivos y en la observación de pacientes que reciben estos fármacos. Por lo general, hay un largo período de latencia (3–6 semanas) desde el momento en que comienza el tratamiento con medicamentos antidepresivos hasta el inicio de la respuesta terapéutica. En muchos casos, el tratamiento con antidepresivos comienza con dosis bajas seguidas de un período de dosificación gradual para lograr una respuesta óptima individualizada. Las dosis bajas iniciales pueden ayudar a evitar los efectos secundarios iniciales, pero escalar las dosis puede ser necesario a fin de obtener efectos terapéuticos. Para algunos fármacos, hay un marco terapéutico durante el cual las concentraciones de plasma están correlacionadas con la respuesta antidepresiva del paciente (como con la nortiptilina). Para los pacientes que reciben estos fármacos, la observación consecutiva de la concentración de fármacos guía la terapia y facilita la administración de una prueba terapéutica adecuada, ya que las concentraciones de plasma menores y mayores que los intervalos terapéuticos definidos se relacionan con la falla del tratamiento, respuestas subóptimas y, en el caso de concentraciones elevadas de fármacos, toxicidad innecesaria.

Al escoger entre los fármacos antidepresivos, vale la pena tener en cuenta los efectos secundarios que puedan proporcionar una ventaja clínica. Por ejemplo, algunos ATC como amitriptilina y los antidepresivos atípicos como la mirtazapina y la trazodona, pueden resultar útiles en los pacientes agitados o que tienen dificultad para dormir, ya que tienen efectos sedantes. Por consiguiente, suele iniciarse el tratamiento en la forma de una sola dosis diaria administrada al retirarse. Aunque la mayoría de los pacientes desarrollan tolerancia a los efectos sedantes de los antidepresivos con el tratamiento continuo, la necesidad de utilizar fármacos soporíficos puede disminuir al mejorar los síntomas depresivos.

Cuando se selecciona un antidepresivo, ya sea solo o en combinación, hay que tomar en cuenta lo siguiente:

• Enfocarlos hacia síntomas perturbadores específicos.



• Evaluar otros problemas médicos coexistentes que puedan recrudecerse con el uso de ciertos antidepresivos.



• Reducir al mínimo los efectos secundarios y evitar que empeore el estado actual de salud.



• Determinar la capacidad del paciente de ingerir dosis sólidas; el o ella puede ingerir antidepresivos en forma líquida (como la amitriptilina, nortriptilina, doxepina, fluoxetina). Como alternativa, algunos antidepresivos están disponibles en dosis parenterales (como la amitriptilina y la inyección de imipramina).



• Revisar la lista de medicamentos del paciente en busca de fármacos que pudieran reaccionar con los antidepresivos.

El mecanismo de acción postulado de los ISRS incluye el bloqueo de la recaptación neuronal de serotoninas, que conduce a la desensibilización de los receptores de retroalimentación serotonérgica. Todos los ISRS actualmente disponibles son igualmente eficaces; difieren principalmente en su seguridad, tolerabilidad, semivida e interacciones entre medicamentos. Si bien algunos efectos secundarios de algunos ISRS son más comunes que con otros, los efectos secundarios y la tolerancia puede diferir significativamente en pacientes individuales. Los ISRS se han convertido en el tratamiento de primera línea para los trastornos depresivos, debido a su mejor perfil de tolerancia del efecto secundario, especialmente en comparación con los ATC. Como se mencionó más arriba, los estudios de antidepresivos realizados con pacientes de cáncer se realizan principalmente con ISRS o ATC. Ninguno de los ensayos clínicos incluyó a niños o adolescentes tratados por cáncer o se enfocó en ellos.[16-19] En términos generales, los datos probatorios sobre la eficacia de los ISRS para tratar la depresión relacionada con el cáncer siguen siendo limitados; se necesitan más estudios para abordar la eficacia, seguridad, tolerabilidad y la interacción entre medicamentos en el contexto del cáncer y los tratamientos del cáncer. El British Committee on Safety of Medicines (Comité Británico sobre Inocuidad de los Medicamentos) consideró que solo uno de los IRSS (fluoxetina) tiene un balance favorable de riesgo frente al beneficio, pero que solo resulta beneficioso en uno de cada diez pacientes.[20] De modo compatible con este hallazgo, los análisis de estudios de niños y adolescentes estratificados por edad encontraron que, para niños menores de 12 años con depresión grave, solo la fluoxetina mostró beneficio en comparación con un placebo.[21] Como se hizo notar, ninguno de los niños o adolescentes participantes en estos estudios tenía cáncer, de forma que no hay informes disponibles que indiquen si hay un aumento adicional en el riesgo de efectos secundarios relacionados con el uso de IRSS después de haber sido expuestos a diferentes fármacos quimioterapéuticos o a radiación dirigida al sistema nervioso central (SNC). En los niños y adolescentes depresivos bajo tratamiento de cáncer, se debe utilizar un tratamiento de primera línea, alternativo, eficaz, conductual y farmacológico. Sin embargo, si los riesgos de depresión son significativos y se considerara el uso de un IRSS, es esencial consultar con un especialista en psiquiatría o neurología infantil y es crucial que se lleve a cabo una vigilancia estrecha en busca de efectos adversos potenciales. No se ha emitido advertencia alguna en cuanto al uso de IRSS en adultos.

Se desconoce cual debe ser la duración óptima de una terapia antidepresiva en pacientes a quienes se les trata los síntomas depresivos (y que no presentan un trastorno depresivo). Pacientes con trastorno depresivo y en general, aquellos que logran una respuesta beneficiosa a la farmacoterapia antidepresiva deben continuar el tratamiento durante un mínimo de 4 a 6 meses después que se resuelva la depresión. Cuando los pacientes dejan de tomar los medicamentos antidepresivos, las dosis de los ATC deben disminuirse aproximadamente 25% por semana para evitar un rebote colinérgico (por ejemplo, hipersalivación, diarrea). Sin embargo, en los pacientes que experimentan efectos adversos intolerables las dosis pueden reducirse rápidamente. Con la excepción de la fluoxetina, la reducción paulatina se recomienda cuando se disminuyen las dosis o se interrumpe el tratamiento de cualquier IRSS. Otros antidepresivos con una vida media corta, como la venlafaxina, también deben reducirse paulatinamente. Los síntomas causados por la suspensión del fármaco, tanto somáticos como psicológicos, suelen aparecer después de una interrupción abrupta, durante una interrupción intermitente cuando el paciente no se apega a las indicaciones de la receta y, a veces, durante la reducción de la dosis; aunque por lo general estos síntomas son benignos, breves y autolimitantes, pueden ser angustiosos y hacer que el paciente tenga que ausentarse de su trabajo o reduzca su productividad. Los síntomas leves pueden tratarse frecuentemente asegurándole al paciente que son temporales. Para los síntomas más graves, es necesario reinstituir la dosis original del antidepresivo y reducirla después más lentamente. Los síntomas de la interrupción pueden confundirse con una enfermedad física o recaída de la depresión y un diagnóstico errado puede dar como resultado pruebas y tratamiento costosos e innecesarios. Por lo tanto, los profesionales de la salud necesitan estar bien educados sobre los posibles efectos adversos de la interrupción de los IRSS.[22]

Los ATC pueden producir anomalías en la conducción miocárdica, por lo que se debe obtener los antecedentes cardiacos y un ECG reciente de los pacientes que antecedentes de problemas cardíacos. Muchos antidepresivos tricíclicos tienen un efecto sedante y, por lo tanto, el tratamiento comienza con dosis bajas al acostarse. La excepción principal es la desipramina, que algunos pacientes encuentran ligeramente estimulante y se puede administrar en la mañana para reducir el insomnio si este se presenta. Las dosis diarias se aumentan lentamente cada varios días o a intervalos semanales hasta que mejoren los síntomas. Muchos pacientes adquieren tolerancia a los efectos sedantes de los fármacos y las dosis totales pueden dividirse y administrarse durante las horas en que los pacientes están despiertos.

Aunque a los ATC todavía se les considera como los fármacos de primera línea para el tratamiento de la depresión mayor y severa, los IRSS cada vez se indican más, debido a la eficacia de los IRSS y al bajo riesgo de efectos secundarios de significación clínica relacionados con los ATC, tales como arritmia cardiaca, hipotensión y efectos anticolinérgicos. Además, los ATC son extremadamente tóxicos en dosis excesivas. Entre los efectos secundarios más comunes relacionados con los IRSS se encuentra la náusea, vómitos, diarrea, somnolencia, insomnio, dolor de cabeza, confusión, mareos, astenia y disfunción sexual. Los efectos secundarios primarios de los IRSS son los trastornos gástricos, períodos breves de ansiedad o agitación y anorgasmia en la mujer. El tratamiento con la sertralina se complica a veces con dispepsia, temblores y eyaculación retardada en los hombres.

El perfil farmacocinético de los IRSS hace posible administrarlos una sola vez al día, lo que mejora el apego del paciente a las indicaciones.[23] La sertralina y la paroxetina tienen una vida media de aproximadamente 20 horas, haciendo posible lograr concentraciones sistémicas estables dentro 1 semana después de comenzar el tratamiento o de alterar la dosis o el programa de administración. En contraste, las dosis repetidas parecen inhibir el metabolismo de la fluoxetina y en consecuencia tanto la fluoxetina como su metabolito activo, la norfluoxetina, pueden estar presentes en el cuerpo durante semanas después de haberse interrumpido el tratamiento.

Los médicos que recetan antidepresivos y observan a los pacientes deben también familiarizarse con el peligro potencial de que estos interactúen con otros medicamentos.[24] Los IRSS, la venlafaxina, nefazodona y mirtazapina son metabolizados por enzimas de citocromo P450; su farmacocinética puede alterarse o pueden afectar la eliminación de los fármacos metabolizados por las mismas enzimas. Sin embargo, hay grandes diferencias entre los IRSS y los metabolitos de los IRSS en cuanto a sus efectos sobre enzimas específicas de citocromo P450.[15] Por ejemplo, la fluoxetina y la norfluoxetina inhiben las isoenzimas CYP3A4, pero el metabolito es más potente que la fluoxetina y en vista de que su vida media es más larga, el potencial de obrar recíprocamente en otros fármacos puede persistir durante semanas después de haber interrumpido el tratamiento con fluoxetina.[25] Entender las similitudes y diferencias en su farmacología puede ayudar a los médicos a usar estos fármacos de manera óptima y a evitar actividad farmacocinética recíproca de droga a droga de importancia clínica. Además, como todos los IRSS están muy ligados a la proteína de la albúmina (± glicoproteína del ácido alfa-1), los médicos deben tener en cuenta la actividad recíproca potencial en otros medicamentos muy ligados a la proteína. Se prefiere la sertralina y la paroxetina en los pacientes con disfunción renal o hepática ya que se metabolizan y se excretan en forma de compuestos inactivos.[26]

• Bupropión

  Una alternativa singular a los tricíclicos y a los IRSS es el bupropión, antidepresivo sin igual en el tratamiento de personas con cáncer y depresión, especialmente cuando la depresión viene acompañada de fatiga. Desde el punto de vista farmacéutico, el bupropión es un ligero inhibidor de la recaptación de monoaminas y muestra una leve preferencia por la inhibición del transporte de dopamina; sin embargo, puede metabolizarse en sustancias activas, de actividad semejante a la anfetamina, que afectan la recaptación tanto de la dopamina como de la norepinefrina. El bupropión, por lo general, no ocasiona disfunción sexual; por lo tanto, puede ser útil en el tratamiento de pacientes que desean mantenerse activos sexualmente y de aquellos que han padecido de disfunción sexual con el uso de otros antidepresivos. El tratamiento con bupropión comienza con 75 mg una vez al día, preferiblemente en las primeras horas de la mañana. Al principio, debido al insomnio, la agitación y la intranquilidad motora que se relacionan a veces con el bupropión, es posible que el paciente necesite al acostarse un fármaco hipnótico o sedante de acción moderada o prolongada. El riesgo de convulsiones con el bupropión puede ser hasta cuatro veces mayor que el relacionado con otros antidepresivos. Cada dosis no debe exceder los 150 mg, cada incremento no debe ser mayor de 100 mg de bupropión diarios y se debe aumentar la dosis paulatinamente: por lo menos tres días después del incremento anterior. Como el riesgo de convulsiones aumenta notablemente en los pacientes que reciben bupropión en dosis de entre 450 mg y 650 mg, la dosis total diaria no debe exceder de 450 mg. El uso de bupropión está contraindicado en aquellos pacientes que tienen enfermedad maligna que afecta el cerebro y antecedente de trauma craneal o trastornos convulsivos [27] y en personas con antecedentes médicos de bulimia.[28]




• Venlafaxina

  La venlafaxina afecta la recaptación de norepinefrina y serotonina e intensifica la neurotransmisión de serotonina.[29] La venlafaxina no produce los mismos efectos secundarios molestos antimuscarínicos y antiadrenérgicos que los ATC; pero sí tiene efectos secundarios similares a los IRSS, especialmente náusea, dolores de cabeza, somnolencia y resequedad en la boca. En algunos pacientes, la venlafaxina puede ocasionar aumento sostenido de la presión arterial, ésta debe evaluarse antes de comenzar el tratamiento y observarse después de su inicio y cada vez que se aumente la dosis. La venlafaxina se administra dos veces al día, con alimentos.




• Trazodona y nefazodona

  Las principales acciones de los antidepresivos atípicos trazodona y nefazodona no se han establecido bien. Aunque ambos son antagónicos a la recaptación de serotonina, son mucho menos fuertes en este respecto que los IRSS. La trazodona es activa y ambos fármacos se metabolizan en compuestos que tienen actividad agonística en algunos receptores de serotonina (5–HT₁). Los dos fármacos pueden tener otros metabolitos activos que contribuyen a su actividad clínica.[29] Se ha observado que la nefazodona es útil en los pacientes de depresión agitada y quizás se tolere mejor que los IRSS. La nefazodona puede complicar el manejo de algunos pacientes ya que es un potente inhibidor de las isoenzimas hepáticas 3A4 del citocromo P450. Por lo tanto, su uso está relativamente contraindicado en pacientes que están recibiendo metadona y absolutamente contraindicado en aquellos pacientes que reciben terfenadina o astemizola.




• Mirtazapina

  Cada vez hay más experiencia clínica en el tratamiento del cáncer con la mirtazapina. Desde el punto de vista farmacológico, la mirtazapina es un antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico. Antagoniza competitivamente los receptores adrenérgicos alfa (alfa2) y los receptores de serotonina (5–HT₂ y 5–HT₃), que da como resultado la intensificación de la liberación de norepinefrina y la neurotransmisión noradrenérgica.[29,30] La sedación es el efecto secundario predominante de dosis bajas subterapéuticas (<15 mg/día) y algunos hechos anecdóticos indican que la sedación disminuye en dosis más elevadas. Otros efectos secundarios incluyen aumento de apetito, que puede dar como resultado aumento de peso, mareos, resequedad en la boca y estreñimiento.[31] Aunque tiene una estructura análoga a la mianserina (un antidepresivo que se vende en Europa), la mirtazapina raras veces ha sido implicada en la producción de discrasias sanguíneas severas, incluso a granulocitosis, como lo ha sido la mianserina.[32] Se sabe muy poco sobre la actividad recíproca de la mirtazapina con otros fármacos, pero se cree que tiene menos riesgo que los IRSS de obrar recíprocamente con otras drogas de manera clínica significativa.[33] La dosis inicial de mirtazapina es 15 mg por día al acostarse. La dosis se puede aumentar a intervalos de no menos de una a dos semanas hasta una dosis diaria máxima de 45 mg.

Las benzodiacepinas se pueden emplear para el tratamiento eficaz de la ansiedad que pudiera estar vinculada a la depresión. En los pacientes que reciben medicamentos antidepresivos y benzodiacepinas concomitantemente, éstas últimas pueden interrumpirse después de que los síntomas depresivos comiencen a disminuir, pero ambos fármacos se pueden continuar sin peligro, de ser necesario. Sin embargo, nunca debe interrumpirse abruptamente las benzodiacepinas, porque pueden presentarse síntomas de abstinencia con posibles convulsiones. Las dosis de las benzodiacepinas deben de disminuirse lentamente a razón de 25% aproximadamente cada 3 o 4 días.

La experiencia clínica nos indica que los fármacos analépticos (por ejemplo, metilfenidato y dextroanfetamina) son útiles administrados en dosis bajas en los pacientes que sufren de depresión, apatía, disminución de energía, mala concentración y debilidad.[34] Estos son particularmente útiles en aquellos pacientes con cáncer avanzado con una esperanza de vida limitada (pocas semanas o meses). Cuando se comparan con antidepresivos tradicionales como los ATC y los IRSS que toman entre 3 y 4 semanas en surtir efecto, los psicoestimulantes frecuentemente muestran sus propiedades antidepresivas a los pocos días de comenzar el tratamiento. Estos fármacos fomentan una sensación de bienestar, menos cansancio y mejor apetito. Los fármacos analépticos pueden ser útiles para contrarrestar los efectos sedantes de los opioides y, comparados con otros antidepresivos, resultan eficaces rápidamente. Los efectos adversos relacionados con los fármacos analépticos son el insomnio, la euforia y la inestabilidad del humor. Las dosis elevadas y el uso prolongado pueden producir anorexia, pesadillas, insomnio, euforia o paranoia.

El metilfenidato y la dextroanfetamina se administran en dosis divididas durante los ciclos en que el paciente permanece normalmente activo para evitar trastornos del sueño, o sea, insomnio y excitación nocturna. Al igual que las benzodiacepinas, estas medicaciones se administran conjuntamente con los antidepresivos; se pueden empezar a administrar junto con un antidepresivo e interrumpirse cuando disminuyen los síntomas de la depresión.[35,36]

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) han sido poco utilizados en la población con cáncer debido a que los requisitos alimenticios del régimen sin tiramina suelen ser más difíciles de lograr en los pacientes que reciben tratamientos antineoplásicos. Los IMAO están contraindicados en los pacientes que están recibiendo opioides, simpatomiméticos y procarbacina a causa de la posibilidad de producir una crisis de hipertensión.

Los IMAO pueden causar reacciones adversas cuando se combinan con ciertos medicamentos y alimentos. Los IMAO interfieren con el metabolismo de la morfina y otros opioides y barbitúricos y puede conducir a disminución exagerada de la ventilación. Meperidina HCl (Demerol), el cual es un opioide, cuando se le combina con los IMAO, se le relaciona a casos de hipertensión, hiperpirexia, rigidez musculoesquelética, ataques y coma.[42] Reacciones exageradas de las antihistaminas, anticolinérgicos y antidepresivos tricíclicos pueden ser resultados secundarios de los trastornos metabólicos causados por los IMAO. Además los efectos hipoglicémicos de la insulina y las sulfonilureas orales pueden ser aumentados por los IMAO.

Los IMAO pueden también interactuar con ciertos fármacos anestésicos que se usan en cirugía.[43] Los pacientes de cáncer, en particular, pueden someterse con frecuencia a intervenciones quirúrgicas y por tanto deberían alertar a su anestesiólogo sobre todas los medicamentos utilizados. Los dolores postoperatorios no deberían tratarse con meperidina HCl. Los IMAO no deberían tomarse con procarbazina, la cual es un fármaco quimioterapéutico que se usa en el tratamiento de linfomas y tumores cerebrales o con otros antidepresivos.

La FDA ha aprobado recientemente un antidepresivo transdérmico que puede poseer un valor específico en el tratamiento del paciente con cáncer y depresión que no puede tragar o tomar sus medicamentos de forma oral. El antidepresivo selegilina (el cual se vende bajo la marca de fábrica EMSAM) es un IMAO irreversible. Hasta la fecha, dicho medicamento no se ha evaluado en el tratamiento de la depresión en pacientes con cáncer.

Muchas de las restricciones alimentarias comunes (dieta baja en tiramina) y las interacciones entre fármacos (no se debe usar el producto junto con meperidina, proposifona o metadona) son afines a la selegilina (ver el cuadro a continuación). Sin embargo, según el prospecto del envase del medicamento, el parche cutáneo de 20 mg (el cual administra 6 mg de selegilina en un periodo de 24 h) se puede utilizar sin las restricciones alimentarias que se encuentran en todos los IMAO que se comercializan hasta la fecha. Esta recomendación está sustentada por los estudios clínicos y otras pruebas presentadas por la FDA. Las dos dosis mayores, (el parche de 30 mg que administra 9 mg en 24 horas y el parche de 40 mg que administra 12 mg en 24 horas) conllevan las advertencias dietéticas usuales. La inocuidad y eficacia de este medicamento no ha sido evaluada en los pacientes de cáncer.

La selegilina es un MAOI no selectivo que inhibe no solo la enzima MAO-B en el sistema nervioso central, sino que también la MAO-A en otras partes del cuerpo. En las vías digestivas, MAO-A por lo general metaboliza la tiramina, una amina dietética que se encuentra en concentraciones altas en alimentos como los quesos añejos y el vino tinto. La descomposición de la tiramina en los intestinos impide que cantidades importantes de esta se absorban y circulen por el organismo. La tiramina es un vasotensor o hipertensor potente que provoca la constricción de los vasos sanguíneos, lo cual resulta en un aumento de la tensión sanguínea. Cantidades grandes de tiramina pueden ocasionar crisis hipertensivas, que resultarían en derrames cerebrales, ataques cardíacos, e incluso la muerte. Debido a que este medicamento se absorbe a través de un parche cutáneo, obviando la pared intestinal, se piensa que la selegilina transdérmica tendrá un efecto significativamente reducido en MAO-A en las vías digestivas. Además, en dosis más bajas, se piensa que la selegilina inhibe preferentemente el MAO-B mientras que en dosis más altas, tanto la isoenzimas A como B son afectadas. Con la significativa reducción de la inhibición del MAO-A de las vías digestivas, las restricciones dietéticas no se consideran necesarias en las dosis menores. Al tomar en consideración la administración de este medicamento, consultar con un farmacéutico sobre las varias clases de interacción de fármaco a fármaco. Este medicamento no ha sido evaluado en pacientes de cáncer.[45]

Los alimentos que contienen grandes cantidades de tiramina como el queso, hígado de pollo, chocolate, cerveza y vino pueden provocar hipertensión (la cual se manifiesta inicialmente como un dolor de cabeza) y disritmias cardiacas.

Ha habido un gran interés en el uso de la hierba de San Juan o corazoncillo (Hypericum perforatum) a manera de antidepresivo. Su uso ha sido promocionado ampliamente como un suplemento que actúa de forma positiva sobre el humor.

En los Estados Unidos los suplementos dietéticos están sometidos a las regulaciones que rigen los alimentos, no los medicamentos. Estos compuestos no requieren la aprobación de la FDA de los Estados Unidos a menos que los fabricantes aleguen que un producto en particular sirva como prevención o tratamiento de alguna enfermedad específica, lo que generalmente no es el caso en cuanto a la SJW. Debido a que no se requiere de una revisión en cuanto a la constancia en la fabricación de los suplementos dietéticos y ya que no hay normas específicas en cuanto a dosis y pureza, es probable que exista una considerable diferencia entre un lote y otro de todos aquellos productos que se promocionan como suplementos alimenticios, incluyendo la hierba de San Juan.

En las promociones de la hierba de San Juan se habla de mejoría en el humor y de actitud positiva. Generalmente esta hierba se expende sola o en combinación con otros suplementos como hierbas, vitaminas y minerales o combinadas con otros productos alimentarios como te etc. La FDA emitió un aviso en el que resalta los resultados de un estudio llevado a cabo en los Institutos Nacionales de Salud. En este estudio se muestra una interacción importante entre la hierba de San Juan y el indinavir, un inhibidor de la proteasa que se usa en el tratamiento de la infección por el VIH. En este estudio, la administración conjunta de indinavir y la hierba de San Juan, evidenció una disminución de la concentración de indinavir en el plasma, potencialmente debido a una inducción del pasaje metabólico del citocromo P450.[46]

A pesar de que su mecanismo de acción específico es desconocido, se presume que hay tres compuestos activos en dicha hierba. Uno de estos compuestos es un IMAO ligero (ver precauciones más arriba). Históricamente, los IMAO recetados se han usado en el tratamiento de la depresión, el mal de Parkinson, narcolepsia e hipertensión, pero difícilmente se usan hoy día. Entre los efectos secundarios de la hierba de San Juan se encuentran: sequedad bucal, mareos, trastornos gastrointestinales (GI), angustia, fatiga y confusión.

Un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, en el que participaron 200 pacientes externos, adultos, con síntomas de depresión mayor, comparó la inocuidad y eficacia de la hierba de San Juan con un placebo. Este estudio fue diseñado con el objetivo de discutir las numerosas fallas metodológicas de la literatura actual [47] la cual sirvió como base para el metaanálisis que ha concluido que la hierba de San Juan es significativamente superior al placebo.[48] Este estudio constituye el primer informe en los Estados Unidos de un ensayo aleatorio de la hierba de San Juan en gran escala y controlado mediante placebo. Este estudio no respalda de manera significativa los efectos antidepresivos o antiansiolíticos de la hierba de San Juan. Cuando se le comparó específicamente con el placebo, no se encontró diferencia significativa en las tasas de respuestas de la muestra general de pacientes externos con síntomas de depresión mayor. Con base en los datos obtenidos de este ensayo, que indican una carencia de eficacia entre los pacientes depresivos recluidos en entornos de atención primaria, así como la carencia de ensayos positivos propiamente diseñados entre pacientes de cáncer, la hierba de San Juan no debe recomendarse en pacientes de cáncer con síntomas de depresión mayor.

Los cuadros siguientes resaltan sugerencias que pueden resultar útiles para determinar cuál medicamento es mejor utilizar para un paciente en particular. Los cuadros se enfocan en los efectos que estas medicaciones puedan tener además de sus efectos antidepresivos, que pueden disminuir o aumentar malestares en el paciente como la fatiga, el insomnio y la náusea y vómito.

Cabe mencionar que la terapia electroconvulsiva (TEC) es una terapia inocua y útil cuando otros tipos de intervenciones no han tenido éxito en aliviar el síndrome depresivo que puede complicarse y poner en peligro la vida de pacientes con cáncer tratable.[49,50] Sin embargo, hay que observar que la experiencia en el uso de TEC en pacientes bajo tratamiento con mirtazapina y trazodona, es limitada y no hay ensayos clínicos que establezcan el uso de TEC en pacientes tratados con los IRSS. Aquellos pacientes que toman fluoxetina raras veces presentan ataques epilépticos prolongados.

Tradicionalmente, la sintomatología depresiva era controlada con psicoterapia introspectiva, la cual es bastante útil para algunas personas con cáncer. Para muchas otras, estos síntomas se manejan mejor con una combinación de intervención de crisis, psicoterapia breve de apoyo y técnicas cognitivas-conductuales.

Se ha ofrecido la psicoterapia para la depresión de varias formas. La mayoría de las intervenciones han estado limitadas por el tiempo (entre 4 y 30 horas), se han ofrecido en formatos individuales y en grupos pequeños; han incluido un componente educativo estructurado sobre el cáncer o un componente de relajación específico.[51]

La psicoterapia cognitiva-conductual ha sido uno de los tipos de terapias más destacados que se han analizado en las últimas investigaciones. Las intervenciones cognitivas-conductuales se centran en la alteración de estrategias específicas para la adaptación con el propósito de mejorar el reajuste general y centrarse típicamente en pensamientos específicos y su relación con las emociones y los comportamientos. Comprender y modificar los pensamientos propios puede cambiar las reacciones emocionales y los comportamientos que las acompañan. Por ejemplo, pensamientos frecuentes, intrusivos, incontrolables sobre pérdida, cambios en la vida o muerte pueden llevar a problemas de concentración y desencadenar sentimientos de tristeza, culpa y desprecio de sí mismo. A su vez, estos sentimientos pueden aumentar el sueño, la retracción y el aislamiento. Una intervención cognitiva-conductual se centra en los pensamientos intrusivos, suele cuestionar su validez o justificación y toma nota de los patrones específicos de las perturbaciones cognitivas. Simultáneamente, los pacientes formulan estrategias cognitivas específicas de adaptación que están diseñadas para modificar las reacciones emocionales y los comportamientos que las acompañan. El resultado final es un mejoramiento en la adaptación, se afianza el reajuste y mejora la calidad de vida general.

Otras metas de la psicoterapia comprenden el aumento de las aptitudes para la adaptación, la reducción directa de las alteraciones, el mejoramiento de las aptitudes para resolver problemas, la movilización de apoyo, la reformulación de pensamientos negativos o autodestructivos y la creación de un vínculo personal estrecho con un prestador de atención de salud informado y empático.[52-56] La consulta con un miembro del clero o de un departamento pastoral también puede ser útil para algunas personas.

Las metas específicas de estas terapias son las siguientes:

• Atender a las personas con cáncer y a sus familias respondiendo preguntas sobre la enfermedad y su tratamiento, aclarar conceptos, corregir malentendidos, inspirar confianza sobre la situación y normalizar las respuestas a la enfermedad y su efecto en la familia. Explorar la situación actual con la persona y la relación que esta situación tiene con sus experiencias anteriores con el cáncer.



• Prestar asistencia en la solución de los problemas, reforzar las defensas usuales de adaptación del paciente y ayudar a éste y a la familia a crear mejores mecanismos útiles y adaptables para enfrentar situaciones. Identificar mecanismos inadecuados de adaptación y ayudar a la familia a formular estrategias alternativas para resolver la problemática. Explorar áreas estresantes relacionadas (por ejemplo, la función de la familia y los cambios en el estilo de vida) y animar a los miembros de la familia a que se apoyen unos a otros y que compartan sus preocupaciones entre sí.



• Cuando el enfoque del tratamiento cambia de la cura a la paliación, hacer hincapié enfáticamente en que si bien el tratamiento curativo ha terminado, el equipo tratará decididamente los síntomas como parte del plan de paliación; que la persona y la familia no serán abandonados y que el personal trabajará muy arduamente para mantener la comodidad, controlar el dolor y mantener la dignidad de la persona y de los miembros de la familia.

Los grupos de apoyo para personas con cáncer pueden ser otras terapias útiles en el tratamiento de estos pacientes.[57,58] Las últimas intervenciones en grupos de apoyo han demostrado un efecto importante en los trastornos del estado de ánimo, el uso de estrategias positivas para adaptarse, el mejoramiento de la calidad de vida y las respuestas positivas inmunes.[59-61] Los grupos de apoyo pueden encontrarse a través de The Wellness Community (organismo de beneficencia social), la Sociedad Estadounidense de Lucha contra el Cáncer y muchos otros recursos de la comunidad como los departamentos de trabajo social de centros médicos u hospitales.

La psicoterapia como tratamiento de la depresión en la población adulta general enferma mental ha sido objeto de mucha investigación y se ha determinado su eficacia.[62] Los últimos exámenes han concluido también que la psicoterapia es una intervención eficaz para los pacientes de cáncer que padecen depresión.[51,63] En estudios diseñados para prevenir la depresión (es decir, pacientes no seleccionados por sus síntomas depresivos) los efectos de la intervención son positivos, si bien se han notificado grados pequeños a moderados (los grados de los efectos oscilan entre 0,19 y 0,54).[51] No obstante, en esos estudios en los cuales se seleccionó intencionalmente a pacientes porque presentaban síntomas depresivos, los efectos de las intervenciones fueron fuertes (grado del efecto, 0,94).[63] Un grado del efecto de 0,94 indica que el paciente medio en el grupo de tratamiento tuvo ventajas, en comparación con casi 82% de los pacientes en el grupo de control.

Un ensayo clínico aleatorio bien diseñado de una intervención cognitiva-conductual para pacientes de cáncer deprimidos investigó el efecto de la instrucción para la solución de los problemas en los síntomas de depresión.[64] La intervención comprendió 10 sesiones individuales semanales de terapia de 1,5 hora de duración centradas en la instrucción para resolver problemas eficazmente. Se hizo hincapié en las tareas para la solución de problemas, como capacidad para a) definir y formular mejor la naturaleza de los problemas, b) generar una gama amplia de soluciones alternativas, c) evaluar sistemáticamente las consecuencias de una solución mientras se toma una decisión sobre una opción óptima y d) evaluar el desenlace después de la aplicación de una solución. Se encargó tarea para el hogar entre las sesiones pertinente a cada paso, los pacientes recibieron un manual escrito y se los instó a que lo consultaran a medida que surgiesen problemas. Se asignaron aleatoriamente ciento treinta y dos pacientes con cáncer al tratamiento para la solución de problemas o a un control en lista de espera. Los resultados generales revelaron mejor capacidad para solucionar problemas y disminuciones considerables desde el punto de vista clínico en los síntomas de depresión.

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