En Majdanek, las operaciones de asesinato que utilizaban gas venenoso comenzaron en octubre de 1942 y continuaron hasta finales de 1943. Majdanek tenía tres cámaras de gas, ubicadas en un único edificio, que utilizaban tanto monóxido de carbono como gas Zyklon B para matar a los prisioneros.

Majdanek sirvió sobre todo como amplio campo de trabajos forzados para prisioneros polacos y judíos polacos; también sirvió de centro de detención de miembros de la resistencia secreta polaca del Gobierno General. Los transportes de judíos que se dirigían hacia Belzec desde el centro de Polonia a menudo paraban en Lublin para que las autoridades alemanas pudieran seleccionar a los prisioneros que consideraban capaces de trabajar y enviarlos a Majdanek. La SS de Majdanek "reducía" con regularidad la mano de obra; aquellos que consideraban que ya no podían trabajar morían fusilados o en las cámaras de gas.

Después de que los alemanes destruyeran el ghetto de Varsovia en mayo de 1943, unos 18.000 sobrevivientes de la sublevación fueron trasladados a Majdanek junto con las actividades de las anteriores fábricas del ghetto, en las que los judíos debían trabajar en beneficio de una nueva fábrica propiedad de la SS (Ostindustrie, gmbH). Nerviosa por la resistencia judía durante las deportaciones de Bialystok y Vilna en el verano de 1943 y por las sublevaciones en Treblinka y Sobibor (agosto y octubre de 1943), la dirección de la SS en Berlín decidió matar a los judíos que quedaban en Majdanek.

Las unidades especiales de la SS y de la policía, que fueron enviadas a Lublin específicamente con ese objetivo, fusilaron a 18.000 judíos de Majdanek justo fuera del campo el 3 de noviembre de 1943. Esta masacre realizada en un sólo día se conoce como Operación "Erntefest" ("Festival de la cosecha"), el nombre en código para el asesinato de los judíos sobrevivientes de Majdanek y de los campos de trabajo de Trawniki y Poniatowa. Durante los fusilamientos de Majdanek, en todo el campo se escuchaba música a través de los altavoces para así ahogar el ruido de la masacre.

Como las fuerzas soviéticas se iban acercando a Lublin en julio de 1944, los alemanes abandonaron Lublin y Majdanek de forma precipitada. Las tropas soviéticas se hicieron con Lublin y liberaron Majdanek el 24 de julio. Los alemanes no tuvieron tiempo de desmantelar todo el campo. Capturado prácticamente intacto, Majdanek fue el primer campo de concentración importante que se liberó. Ya a finales de verano, los oficiales soviéticos invitaron a periodistas para que examinaran el campo y la evidencia de los horrores que allí habían tenido lugar.

Entre las víctimas de Majdanek había judíos de Polonia, especialmente de Lublin, Varsovia, Radom y Bialystok; también había una pequeña cantidad de judíos de Europa occidental; más de 100.000 polacos que no eran judíos; y cientos de miles de prisioneros de guerra soviéticos, la mayoría de los cuales murió en Majdanek durante el brutal invierno de 1941-42 debido al frío, al hambre y a las enfermedades. La mayoría de los prisioneros fueron enviados a Majdanek para realizar trabajos forzados. Aquellos que se consideraban incapaces de trabajar morían en las cámaras de gas o fusilados, antes o después de llegar al campo.

Entre 170.000 y 235.000 personas murieron o fueron asesinadas en Majdanek. La mayoría sucumbieron al hambre, a las enfermedades, a la intemperie y a los efectos de la tortura física o del durísimo trabajo realizado bajo amenaza de violencia. No se conoce el número de víctimas de las cámaras de gas de Majdanek.