وخلال الحرب العالمية الثانية كان الحي اليهودي يعتبر منطقة (مغلقة) من مناطق المدينة حيث حشد الألمان اليهود المحلين والإقليميين في الأحياء وأجبروهم على العيش في ظروف سيئة. وأسس الألمان ألف حيا على الأقل في بولندا المحتلة والإتحاد السوفيتي. وأسست السلطات الألمانية للاحتلال الحي اليهودي الأول في مدينة بيوتركوف تريبونالسكي ببولندا سنة 1939.

نظر الألمان إلى إقامة هذه الأحياء على أنه إجراء وقائي لوضع اليهود تحت المراقبة وفصلهم عنصريًا, بينما كان أعضاء الرئاسة النازية في برلين يتشاوروا حول تحقيق هدفهم وهو قتل اليهود. في كثير من الأماكن لم يدم فصل اليهود في الأحياء اليهودية وقتًا طويلا. وُجدت بعض الأحياء لبعض أيام فقط, والبعض الآخر لأشهر أو أعوام. فمع تنفيذ "الحل النهائي", البرنامج المنظم لقتل كل اليهود في عام 1941 قام الألمان بتدمير الأحياء اليهودية تدميرًا منظمًا. قام الألمان والمتعاونون معهم بردم سكان الأحياء اليهودية في حفر كبيرة قريبة من الحي بعد رميهم بالرصاص أو بترحيلهم عبر القطار إلى مراكز القتل حيث كانوا يلقون حتفهم. قامت القوات الخاصة (SS) وجهاز الشرطة بترحيل أقلية صغيرة من اليهود من الأحياء القصدرية إلى محتشد السخرة وإلى محتشدات أخرى.

وكانت هناك ثلاتة أنواع من الأحياء اليهودية: الأحياء المغلقة والأحياء المفتوحة والأحياء للتدمير.

وكان أكبر حي من الأحياء اليهودية في بولندا هو حي اليهود بوارصوفيا حيث ازدحم نحو 400,000 من اليهود في مساحة 1.3 ميل مربع. وكانت الأحياء اليهودية الرئيسية الأخرى هي "لودش وكراكو وبياليستوك ولفوف ولبلين وفيلنا وكوفنو وتشينستكوفا ومينسك". ورُحل أيضاً عشرات من يهود أوربا الغربية إلى أحياء في الشرق.

وقد أمر النازيون اليهود بارتداء شارات في ذراعهم مميزة لهم كما أجبر العديد من اليهود على العمل في محتشدات السخرة التابعة "للرايخ" الألماني. وكان يقوم على إدارة الحياة اليومية للأحياء اليهودية مجلس يهودي (Judenrat) تم تعيينه من قبل النازيين والشرطة اليهودية وقد أجبر النازيون هؤلاء على حفظ النظام في الأحياء اليهودية والمساعدة على النفي والترحيل إلى محتشدات الإبادة. عمل الشرطيون اليهود وأعضاء المجلس اليهودي تحت سيطرة الزعماء النازيين. ولم يتردد الألمان في قتل الشرطيين اليهود الذين أهملوا أمر النازيين.

رد اليهود على هذه الإجراءات التقييدية داخل الأحياء بأشكال متعددة من المقاومة. وقد كانت النشاطات غير المشروعة مثل تهريب الطعام والأدوية والسلاح والانضمام إلى الحركات الشابة وحضور الأحداث الثقافية تحدث دون موافقة المجالس اليهودية. أجاز وشجع بعض أعضاء المجلس اليهودي هذه "التجارة" الممنوعة لكي يبقى سكان الحي على قيد الحياة. رغم أن الألمان لم يهتموا كثير الاهتمام بالدين والإيمان, فمع ذلك فقد أد الاشتراك في الاحتفلات الثقافية والمنظمات الشبابية داخل الحي إلى قتل قائدي تلك الحركات والمشاركين فيها, لأن هذه الاجتمعات كانت تعتبر خطرا لحماية الدولة. ومنع الألمان اليهود من التعليم.

وفي بعض الأحياء اليهودية قام أعضاء المقاومة اليهودية بعمل انتفاضات مسلحة. وقد كانت أكبر تلك الانتفاضات هي انتفاضة الحي اليهودي في "فارصوفيا" عام 1943. كما حدثت ثورات عنيفة في "فيلنا وبيالستوك وتشينستكوفا". في آب/أغسطس 1944 انتهى النازيون من تدمير آخر حي من الأحياء اليهودية الرئيسية في "لودش".

ولم يبدأ فصل اليهود في الأحياء اليهودية في المجر حتى ربيع عام 1944 وبعد الغزو الألماني واحتلال ألمانيا للبلاد. وفي أقل من ثلاثة أشهر قامت الشرطة المجرية، بالتعاون مع المجلس الألماني لحماية الرايخ (ٌReichssicherheitshauptamt-RSHA) بنفي وترحيل نحو 440.000 يهودي من الأحياء اليهودية إلى أحياء للتدمير وإلى الحدود المجرية, ما عدا بودابست. وقد تم إرسال أغلب هؤلاء إلى محتشد "أوشفتز بيركناو". أما في "بودابست" فقد تم تحديد إقامة اليهود في منازل ذات علامات (ما يدعى بمنازل نجمة داود). وفي تشرين الثاني/نوفمبر بعد الهزيمة الألمانية أقام حزب الصليب السهمي المجري حياً من الأحياء اليهودية في "بودابست" بشكل رسمي. فتم تحديد إقامة نحو 63,000 يهودي في مساحة 0.1 ميل مربع. أما الـ 25,000 يهودي الحاملين جوازات سفر وقائية (باسم البلاد المحايدة) فقد تم وضعهم في "الأحياء اليهودية الدولية" في موقع آخر من المدينة. قامت القوات السوفيتية بتحرير "بودابست" في كانون الثاني/يناير 1945 منهية بذلك فصل اليهود المجريين في الأحياء اليهودية وحررت حولي 90.000 يهودي.

خلال الهولوكوست كانت الأحياء خطوة مركزية للمخطط النازي للسيطرة والإهانة والقتل الجماعي.