Apoyo y recursos

Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

Opciones de tratamiento:

Entre todos los ensayos aleatorios grandes con pacientes no tratados, casi todos han mostrado mejorías estadísticas significativas en las tasas de respuesta, supervivencia sin complicaciones y supervivencia sin avance de la enfermedad, pero ninguno de los ensayos ha logrado mostrar mejoras estadísticamente significativas en cuanto a la supervivencia en general (SG).[1] Las mejorías en las tasas de respuesta que tratan de eliminar al máximo la enfermedad residual mínima, no ha resultado en beneficio de supervivencia demostrable sobre la base de cualquier estudio aleatorio.[1] Los regímenes más intensivos conllevan el riesgo de efectos tóxicos substanciales sin pruebas de beneficio en cuanto a la supervivencia; su utilización no ha logrado probarse.[2]

Nota: estas opciones están ordenadas según el grado de efectos tóxicos, comenzando por las opciones menos tóxicas.

1. Observación en pacientes asintomáticos o mínimamente afectados.[3] Fuera del contexto de ensayo clínico, la observación es el tratamiento aplicado a la leucemia linfocítica crónica o al paciente escasamente afectado. No existen datos que indiquen daño alguno en dilatar la terapia hasta que el paciente se torne sintomático o desarrolle citopenias serias a pesar del apoyo de los factores del crecimiento. Debido a que la tasa de evolución podría variar de paciente a paciente, con amplios períodos de estabilidad y algunas regresiones espontáneas, se requiere de observaciones frecuentes y cuidadosas para monitorear el curso clínico.



2. El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20.[4-7] Cuando se utiliza solo, se requiere de dosis más altas de rituximab o un aumento en la frecuencia o duración de la terapia para obtener respuestas comparables a las vistas en otros linfomas indolentes.



3. Fármacos alquilantes orales con corticosteroides o sin estos.[8] El Grupo Cooperativo Francés sobre la Leucemia Linfocítica Crónica, escogió de forma aleatoria 1.535 pacientes con enfermedad A no tratada previamente, para recibir ya sea clorambucilo o ningún tratamiento inmediato, y no encontró ventaja alguna en cuanto a la supervivencia con el clorambucilo.[9][Grado de comprobación: 1iiA] Un metanálisis de seis ensayos con clorambucilo sobre terapia inmediata versus tardía (incluyendo el ensayo anteriormente mencionado del Grupo de Cooperación Francés) no mostró diferencia alguna en cuanto a la SG a 10 años.[3][Grado de comprobación: 1iiA]



4. Fludarabina, 2-clorodeoxiadenosina o pentostatina (CLB-9011).[10-15]

   Varios ensayos aleatorios han comparado los análogos de la purina con el clorambucilo; con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; o con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) en paciente que no habían recibido tratamiento previo.[16-19] A pesar de que todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta o equivalente para los análogos de la purina y la mayoría mostró una mejoría en la supervivencia sin avance de la enfermedad, sin embargo ninguno mostró mejoría en la SG.[16-20][Grado de comprobación: 1iiDiii] Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenían unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infección granulocitopénica, infección por herpes, anemia hemolítica autoinmune, y trompocitopenia persistente.[21] El aumento en el riesgo de infección, podría persistir durante meses o años después del tratamiento con un análogo de la purina.[20,22] A pesar de que no existen pruebas empíricas, algunos investigadores recomiendan el uso profiláctico de la sulfa-trimetoprima durante la terapia y luego de 6 a 12 meses posterior a esta, como una forma de prevenir la infección por neumocistis. De forma similar, otros investigadores emplean profilaxis (por ejemplo, aciclovir) contra los virus del herpes.[22] Los análogos de la purina ocasionan menos pérdida del pelo o náusea que la terapia de combinación, incluyendo a los alquilantes y antraciclinas.[19]




5. Quimioterapia de combinación.

   Entre todos los ensayos aleatorios grandes con pacientes no tratados (como los GCLLSG-CLL4, ECOG-2997 y LRF-CLL4), casi todos han mostrado mejorías estadísticas significativas en las tasas de respuesta, supervivencia sin complicaciones y supervivencia sin avance de la enfermedad, pero ninguno de los ensayos ha logrado mostrar mejoras estadísticamente significativas en cuanto a la SG.[23-25] Las mejorías en las tasas de respuesta que tratan de eliminar al máximo la enfermedad residual mínima, no ha resultado en beneficio de supervivencia demostrable sobre la base de cualquier estudio aleatorio. Los regímenes más intensivos conllevan el riesgo de efectos tóxicos substanciales sin pruebas de beneficio en cuanto a la supervivencia; su utilización no ha logrado probarse.[2]

   • Fludarabina más rituximab (CALGB-9712 y CALGB-9011).[26]
   • Fludarabina más ciclofosfamida más rituximab.[27,28]
   • Fludarabina más ciclofosfamida versus fludarabina más ciclofosfamida más rituximab (NCT00090051).
   • Pentostatina más ciclofosfamida más rituximab (MAYO-MC0183).[29,30]
   • CVP: ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[31]
   • CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[32]
   • Fludarabina más ciclofosfamida versus fludarabina (LRF-CLL4).[24,25]
   • Fludarabina más clorambucilo (CALGB-9011).[33]

   Un metanálisis de diez ensayos en el que se comparan quimioterapia de combinación (antes de que el rituximab estuviese disponible) con clorambucilo solo, no mostró diferencia alguna en cuanto a la SG a cinco años.[3][Grado de comprobación: 1iiA]




6. Radioterapia al campo involucrado. Relativas dosis bajas de radioterapia afectarán una respuesta excelente por meses o años. Algunas veces la radioterapia al área nodal o el bazo dará como resultado un efecto abscopal (como la reducción de los tumores de ganglios linfáticos en lugares no tratados).



7. Alemtuzumab (campath-1H), el anticuerpo monoclonal dirigido a CD52, se ha utilizado como terapia de primera línea y luego de una recaída a una quimioterapia previa.[34-36] Un ensayo aleatorizado con 297 pacientes que no habían sido sometidos a tratamiento con anterioridad, comparó el alemtuzumab administrado tres veces a la semana con el clorambucilo administrado mensualmente; después de una mediana de seguimiento de 24 meses, la supervivencia sin evolución favoreció al alemtuzumab (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,58; 95% intervalo de confianza [IC], 0,43–0,77; P = 0,0001).[34][Grado de comprobación: 1iiDii] Sin embargo, este ensayo no mostró diferencia alguna en el criterio de valoración secundario para la supervivencia. También, el usar clorambucilo como comparación es problemático ya que hoy en día este fármaco por lo general no es la primera opción a escojer y porque otros fármacos o combinaciones estándares, que por lo general emplean fludarabina, tienen una supervivencia sin evolución mucho mejor. Este fármaco muestra actividad (una tasa de respuesta >50% en 91 pacientes previamente tratados) en el entorno de enfermedades resistentes a la quimioterapia.[37] Se prefiere la ruta de administración subcutánea a la intravenosa para evitar reacciones alérgicas agudas. Se ha observado immunosupresiones profundas y duraderas lo cual demanda seguimiento para el caso de reactivación del citomegalovirus y como profilaxis para la pneumositis e infecciones por el virus de herpes.



8. Los trasplantes de médula ósea y de células madre periféricas están bajo evaluación clínica.[38-43] Los pacientes más jóvenes, menores de 60 años con factores pronósticos adversos, tienen muchas probabilidades de morir de leucemia linfocítica crónica. Este tipo de pacientes son idóneos para participar en ensayos clínicos que emplean altas dosis de quimioterapia e inmunoterapia con respaldo de células madres periféricas autólogas.[44] También se encuentra bajo evaluación clínica el trasplante de células madre periféricas alogénico mieloablativo y no mieloablativo.[38-43,45-47] A pesar de que la mayoría de los pacientes que obtienen remisión completa después de un trasplante de células madre autólogo, eventualmente sufren recaídas, la meseta de supervivencia por apoyo de células madre alogénicas indica un efecto adicional de injerto versus leucemia.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I chronic lymphocytic leukemia, stage II chronic lymphocytic leukemia, stage III chronic lymphocytic leukemia y stage IV chronic lymphocytic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Developments in the treatment of lymphoproliferative disorders: rising to the new challenges of CLL therapy. A report of a symposium presented during the 48th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, December 8, 2006, Orlando, Florida. Clin Adv Hematol Oncol 5 (3 Suppl 5): 1-14; quiz 15-6, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Montserrat E, Moreno C, Esteve J, et al.: How I treat refractory CLL. Blood 107 (4): 1276-83, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Mavromatis B, Cheson BD: Monoclonal antibody therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 21 (9): 1874-81, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. O'Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, et al.: Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 19 (8): 2165-70, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Byrd JC, Murphy T, Howard RS, et al.: Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol 19 (8): 2153-64, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Hainsworth JD, Litchy S, Barton JH, et al.: Single-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 21 (9): 1746-51, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. A randomized clinical trial of chlorambucil versus COP in stage B chronic lymphocytic leukemia. The French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood 75 (7): 1422-5, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al.: Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 338 (21): 1506-14, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. O'Brien S, Kantarjian H, Beran M, et al.: Results of fludarabine and prednisone therapy in 264 patients with chronic lymphocytic leukemia with multivariate analysis-derived prognostic model for response to treatment. Blood 82 (6): 1695-700, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Tallman MS, Hakimian D, Zanzig C, et al.: Cladribine in the treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 13 (4): 983-8, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Saven A, Lemon RH, Kosty M, et al.: 2-Chlorodeoxyadenosine activity in patients with untreated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 13 (3): 570-4, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Dillman RO, Mick R, McIntyre OR: Pentostatin in chronic lymphocytic leukemia: a phase II trial of Cancer and Leukemia group B. J Clin Oncol 7 (4): 433-8, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al.: Impact of therapy with chlorambucil, fludarabine, or fludarabine plus chlorambucil on infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: Intergroup Study Cancer and Leukemia Group B 9011. J Clin Oncol 19 (16): 3611-21, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J, et al.: Cladribine alone and in combination with cyclophosphamide or cyclophosphamide plus mitoxantrone in the treatment of progressive chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, multicenter, randomized trial of the Polish Adult Leukemia Group (PALG CLL2). Blood 108 (2): 473-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Robak T, Bloński JZ, Kasznicki M, et al.: Cladribine with prednisone versus chlorambucil with prednisone as first-line therapy in chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood 96 (8): 2723-9, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al.: Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (24): 1750-7, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Johnson S, Smith AG, Löffler H, et al.: Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia. The French Cooperative Group on CLL. Lancet 347 (9013): 1432-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al.: Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 98 (8): 2319-25, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Steurer M, Pall G, Richards S, et al.: Purine antagonists for chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 3: CD004270, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Dearden C, Wade R, Else M, et al.: The prognostic significance of a positive direct antiglobulin test in chronic lymphocytic leukemia: a beneficial effect of the combination of fludarabine and cyclophosphamide on the incidence of hemolytic anemia. Blood 111 (4): 1820-6, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Perkins JG, Flynn JM, Howard RS, et al.: Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer 94 (7): 2033-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al.: Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 107 (3): 885-91, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, et al.: Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol 25 (7): 793-8, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al.: Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 370 (9583): 230-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Byrd JC, Rai K, Peterson BL, et al.: Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression-free survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 105 (1): 49-53, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Wierda W, O'Brien S, Wen S, et al.: Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (18): 4070-8, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, et al.: Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (18): 4079-88, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Kay NE, Geyer SM, Call TG, et al.: Combination chemoimmunotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinical activity with low accompanying toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood 109 (2): 405-11, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Shanafelt TD, Lin T, Geyer SM, et al.: Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab regimen in older patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 109 (11): 2291-8, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Raphael B, Andersen JW, Silber R, et al.: Comparison of chlorambucil and prednisone versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone as initial treatment for chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of an Eastern Cooperative Oncology Group randomized clinical trial. J Clin Oncol 9 (5): 770-6, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Is the CHOP regimen a good treatment for advanced CLL? Results from two randomized clinical trials. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Leuk Lymphoma 13 (5-6): 449-56, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL, et al.: Therapy-related myeloid leukemias are observed in patients with chronic lymphocytic leukemia after treatment with fludarabine and chlorambucil: results of an intergroup study, cancer and leukemia group B 9011. J Clin Oncol 20 (18): 3878-84, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al.: Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 25 (35): 5616-23, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al.: Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 99 (10): 3554-61, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al.: Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood 103 (9): 3278-81, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Moreton P, Kennedy B, Lucas G, et al.: Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 23 (13): 2971-9, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Schetelig J, Thiede C, Bornhauser M, et al.: Evidence of a graft-versus-leukemia effect in chronic lymphocytic leukemia after reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin Oncol 21 (14): 2747-53, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al.: Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research. J Clin Oncol 23 (24): 5788-94, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, et al.: Results of the MRC pilot study show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia is safe and achieves a high percentage of molecular responses. Blood 105 (1): 397-404, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM, et al.: Hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (16): 3819-29, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Toze CL, Galal A, Barnett MJ, et al.: Myeloablative allografting for chronic lymphocytic leukemia: evidence for a potent graft-versus-leukemia effect associated with graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 36 (9): 825-30, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Khouri IF, Saliba RM, Admirand J, et al.: Graft-versus-leukaemia effect after non-myeloablative haematopoietic transplantation can overcome the unfavourable expression of ZAP-70 in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 137 (4): 355-63, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    

Volver Arriba

< Sección Anterior  |  Siguiente Sección >