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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

La leucemia mieloide aguda en adultos (LMA) en remisión se define como un recuento normal de glóbulos de la sangre periférica (recuento absoluto de neutrófilo >1.000/mm³ y recuento de plaquetas >100.000/mm³) [1] y médula normocelular con menos de 5% de blastos y ausencia de signos o síntomas de la enfermedad. Por otra parte, no hay signos o síntomas evidentes de leucemia en el sistema nervioso central u otra infiltración extramedular. Dado que la gran mayoría de los pacientes con LMA que cumplen con estos criterios de remisión, tienen leucemia residual, se han hecho sugerencias para modificar la definición de la remisión completa, incluso la remisión citogenética, en la que un cariotipo previamente anormal se convierte en normal, y la remisión molecular en la que la interfase hibridización fluorescente in situ (FISH) o la citometría de flujo multiparámetros se utilizan para detectar residuos mínimos de enfermedad. El inmunofenotipo y la interfase FISH tienen mayor significado pronóstico que el criterio convencional de remisión.[2,3]

Aunque se ha informado que algunos pacientes individuales presentan supervivencia a largo plazo sin enfermedad (SSE) o curación con un solo ciclo de quimioterapia,[4] la terapia posterior a la remisión siempre se indica en la terapia que se planea con intención curativa. En un estudio aleatorio pequeño realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), todos los pacientes que no recibieron terapia posterior a la remisión sufrieron recaída después de una duración promedio corta de remisión completa.[5] Entre los enfoques actuales a la terapia posterior a la remisión se encuentran quimioterapia a corto plazo relativamente intensiva con regímenes a base de citarabina similares a los ensayos clínicos estándar de inducción (quimioterapia de posremisión), quimioterapia de posremisión con tratamiento de dosis más intensivas con base en la citarabina, quimioterapia con dosis elevadas o quimioradioterapia con rescate de médula ósea autóloga, y terapia ablativa de la médula de dosis elevadas con rescate de médula ósea alogénica. Aunque estudios menos recientes han incluido terapia a largo plazo con dosis más bajas (mantenimiento), no existe prueba convincente disponible en la LMA de que la terapia de mantenimiento provea una SSE más prolongada que los enfoques con dosis más intensivas a plazo más corto, y pocos ensayos clínicos de tratamiento actuales incluyen terapia de mantenimiento.

La terapia de posremisión sin trasplante que usa regímenes que contienen citarabina presenta tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento que por lo general son menos de 10% a 20% y ha notificado tasas de SSE a largo plazo de 20% a 50%.[6-9] Un ensayo aleatorio extenso que comparó tres regímenes diferentes de terapia de posremisión que contienen citarabina mostró una ventaja clara en cuanto a la supervivencia para los pacientes menores de 60 años que recibieron citarabina en dosis elevadas.[6] La intensificación de la dosis de citarabina o la duración de la quimioterapia de posremisión con la citarabina en dosis convencionales no mejoró la supervivencia sin enfermedad o la SG en pacientes de 60 años de edad o mayores según se ve en el ensayo del Medical Research Council (MRC) (MRC-LEUK-AML11).[10,11] La duración de la terapia de posremisión fluctúa entre un ciclo [7,9] y cuatro ciclos o mas.[6,8] Las dosis optimas, los horarios y la duración de la quimioterapia de posremisión no han sido determinadas. Por lo tanto, los pacientes con LMA deben ser incluidos en los ensayos clínicos en hospitales que tratan un número alto de pacientes como ellos.

La quimioterapia de dosis intensivas con base en la citarabina puede ser complicada debido a los efectos tóxicos neurológicos graves [12] o pulmonares [13] y deberá ser administrada por médicos que tengan experiencia en estos regímenes en centros equipados para resolver complicaciones potenciales. En un análisis retrospectivo de 256 pacientes que habían recibido dosis altas de citarabina en una institución, el factor pronóstico más poderoso de la neurotoxicidad de citarabina fue la insuficiencia renal. La incidencia de neurotoxicidad fue significativamente más alta en pacientes tratados con dosis de 3 g/m²/dosis dos veces al día comparados con una dosis de 2 g/m²/dosis.

El trasplante de médula ósea alogénica resulta en la incidencia más baja de recidiva leucémica, inclusive al compararse con trasplante de médula ósea de un gemelo idéntico (trasplante de médula ósea singénico), pero sin mejora en la SG cuando se compara con la quimioterapia con base en los regímenes de posremisión. Esto ha llevado al concepto de un efecto inmunológico de injerto versus leucemia, similar a (y relacionado con) enfermedad de injerto versus huésped. La mejoría en la ausencia de recidiva utilizando trasplante de médula ósea alogénica como terapia primaria posterior a la remisión es contrabalanceada, por lo menos en parte, por el incremento en morbilidad y mortalidad causado por la enfermedad de injerto versus huésped, la enfermedad venooclusiva del hígado y la neumonitis intersticial. Las tasas de SSE en las que se usan trasplantes alogénicos en la primera remisión completa han oscilado entre 45% y 60%.[14-16] El uso de trasplante de médula ósea alogénica como terapia posterior a la remisión primaria está limitado por la necesidad de un hermano donante con el mismo antígeno de grupo leucocitario humano A (HLA, por sus siglas en inglés) y por el incremento en la mortalidad por trasplante de médula ósea alogénica de los pacientes que son mayores de 50 años de edad. La mortalidad por trasplante de médula ósea alogénica en el que se usa un hermano donante con el mismo HLA oscila entre 20% y 40%, dependiendo de la serie. El uso de donantes con el mismo HLA pero sin ningún parentesco en los trasplantes de médula ósea alogénica está siendo evaluado en varios centros pero presenta una tasa bastante sustancial de mortalidad relacionada con el tratamiento, con tasas de SSE de menos de 35%.[17] Un análisis retrospectivo de los datos del International Bone Marrow Transplant Registry, indica que la quimioterapia de posremisión no lleva a un mejoramiento en cuanto a la SSE o la SG en aquellos pacientes en su primera remisión sometidos a transplante alogénico de médula ósea de un hermano(a) con HLA idéntico.[18][Grado de comprobación: 3iiiA]

El trasplante autólogo de médula ósea ha dado como resultado tasas de SSE de entre 35% y 50% entre pacientes con LMA en primera remisión. El trasplante de médula ósea autóloga también ha curado una proporción menor de pacientes en segunda remisión.[19-25] Las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de los pacientes que han tenido trasplantes de sangre periférica o de médula autóloga oscilan entre 10% y 20%. Entre las polémicas que aún existen se encuentran la programación óptima de trasplante de células madre autólogas, si éste deberá ser precedido de quimioterapia de posremisión, y la función de tratamiento ex vivo del injerto con quimioterapia, tal como 4-hidroperoxiciclofosfamida (4-HC),[23] o mafosfamida [24] o anticuerpos monoclonales, tales como anti-CD33.[25] Las médulas purgadas han demostrado una recuperación hematopoyética retrasada; sin embargo, la mayoría de estudios que usan injertos de médula no purgados han incluido varios ciclos de quimioterapia de posremisión y pueden haber incluido pacientes que ya estaban curados de leucemia.

En un estudio de pacientes con LMA en primera remisión, los investigadores de "La ciudad de la Esperanza" (City of Hope), trataron pacientes con un curso de terapia de posremisión con altas dosis de citarabina, seguida de un transplante antólogo de médula ósea no purgado después de una terapia preparatoria de radioterapia total del cuerpo, de etopósido y de ciclofosfamida. En un análisis de un intento de tratar, la SSE actuarial fue de un 50% aproximadamente, lo cual es comparable a otros informes de terapia de posremisión con altas dosis de citarabina o de trasplantes antólogos no purgados.[26][Grado de comprobación: 3iiDii]

Un ensayo clínico aleatorio por el ECOG y el Southwest Oncology Group (SWOG) compararon el trasplante antólogo de médula ósea usando médula ósea purgada 4-HC con terapia de posremisión con altas dosis de citarabina.[27] No se observó ninguna diferencia en la SSE entre los pacientes que se trataron con dosis altas de citarabina, trasplante de médula ósea autóloga, o desplazamiento de médula ósea alogénica; sin embargo, la SG fue superior en aquellos pacientes que se trataron con citarabina en comparación a aquellos que recibieron trasplante de médula ósea.[27][Grado de comprobación: 1iiA]

Un ensayo aleatorio ha comparado el uso de trasplante de médula ósea autóloga en primera remisión completa con quimioterapia de posremisión, siendo el segundo grupo elegible para trasplante de médula ósea autóloga en segunda remisión completa. Los dos grupos del estudio presentaron una supervivencia equivalente.[28] Dos ensayos aleatorios en LMA pediátrica no han mostrado ninguna ventaja en el trasplante autólogo después de terapia preparatoria de busulfán/ciclofosfamida e injerto purgado con 4-HC al compararse con quimioterapia de posremisión incluyendo dosis elevadas de citarabina.[29,30] Un ensayo aleatorio adicional del Groupe Ouest Est d'etude des Leucemies et Autres Maladies du Sang (GOELAMS) de trasplante de médula ósea autóloga versus quimioterapia de posremisión intensiva en adultos con LMA, usando médula ósea no purgada, tampoco mostró ninguna ventaja a recibir un trasplante de médula ósea autóloga en la primera remisión.[31] Algunos subconjuntos de LMA puedan beneficiarse específicamente de un trasplante de médula ósea autóloga en primera remisión. En un análisis retrospectivo de 999 pacientes con novo LMA que recibieron un trasplante de médula ósea alogénica o autóloga en primera remisión y cuyo análisis citogenético realizado en el momento del diagnóstico estaba disponible, los pacientes con citogenética de riesgo precario (anomalías en los cromosomas 5, 7, 11q o hipodiploidia) tuvieron resultados menos favorables después de un trasplante de médula ósea alogénica que los pacientes con cariotipos normales u otras anormalidades citogenéticas. La supervivencia libre de leucemia para los pacientes en los grupos de riesgo precario fue del 20% aproximadamente.[32][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Según un análisis de los subgrupos citogenéticos del estudio aleatorio de terapia posremisión realizado por el SWOG/ECOG (S-9034/E-3489) de terapia posremisión se indicó que en aquellos pacientes con citogenéticas desfavorables, el desplazamiento de médula ósea alogénica estuvo relacionado con un riesgo de muerte de mejoría relativo; mientras que en el grupo citogenético favorable, el desplazamiento autólogo fue superior. Estos informes fueron basados en análisis de pequeño subconjuntos de pacientes y no resultaron significativos estadísticamente.[33] Aunque se ha informado de la aparición de síndromes mielodisplásicos secundarios después de trasplantes de médula ósea autóloga, el desarrollo de nuevas anomalías citogenéticas clonales después de dichos trasplantes no pronostica necesariamente la aparición de síndromes mielodisplásicos secundarios o de LMA.[34][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Siempre que sea posible, los pacientes deberán ingresar en ensayos clínicos de gestión posremisión.

Debido a que el trasplante de médula ósea puede curar cerca de 30% de los pacientes que experimentan recidiva después de quimioterapia, algunos investigadores indicaron que el trasplante de médula ósea alogénica puede ser reservado para primeras recidivas tempranas o segundas remisiones completas sin comprometer el número de pacientes que en definitiva son curados;[35] sin embargo, la información clínica y citogenética pueden definir algunos subconjuntos de pacientes con pronósticos predecibles, mejores o peores, usando quimioterapia de posremisión.[36] Entre los factores de buen riesgo se encuentran t(8;21) inv(16) relacionado con LMA M4 con eosinofilia, y t(15;17) relacionado con LMA M3. Entre los factores de riesgo precario se encuentran la supresión de 5q y 7q, trisomía 8, t(6;9), t(9;22), y una historia de mielodisplasia o un trastorno hematológico antecedente. Los pacientes en el grupo de buen riesgo tienen una probabilidad de curación razonable con terapia de posremisión intensiva y puede ser razonable el postergar el trasplante en ese grupo hasta la primera recidiva temprana. No es muy probable que el grupo de riesgo precario sea curado con quimioterapia de posremisión; y el trasplante de médula ósea alogénica en primera remisión completa es una opción razonable para los pacientes con un hermano donante con HLA idéntico. Sin embargo, aun con el trasplante alogénico de células madres, el resultado para aquellos pacientes de alto riesgo es precario (cinco años de SSE de 8% a 30% para pacientes con leucemia relacionada con el tratamiento o mielodisplasia).[37] La eficacia del trasplante de células troncales autólogas en el grupo de riesgo precario no se ha notificado hasta la fecha pero es el sujeto de ensayos clínicos activos. Los pacientes con citogenéticas normales se encuentran en un grupo de riesgo intermedio; se deberá individualizar el manejo posterior a la remisión o, idealmente, se deberá manejar de acuerdo a un ensayo clínico.

La cinética rápida de injerto de las células progenitoras de la sangre periférica demostrada en ensayos de terapia con dosis elevadas para neoplasmas epiteliales ha llevado al interés en el uso alternativo de células progenitoras de sangre periférica autólogas y alogénicas como rescate para la terapia mieloablativa para el tratamiento de LMA. Un ensayo piloto del uso de trasplante autólogo con células progenitoras de sangre periférica no purgadas en primera remisión presentó una SSE a tres años con una tasa de 35%; no se proporcionaron factores de pronóstico detallados para estos pacientes.[21] Este resultado parece inferior a los mejores resultados de quimioterapia o trasplante de médula ósea autóloga e indica que el uso de células progenitoras de sangre periférica sea limitado a ensayos clínicos.

El trasplante alogénico de células madre, puede llevarse acabo utilizando células madre obtenidas de un cultivo de médula ósea o un cultivo de células progenitoras de sangre periférica. En un estudio aleatorio con 175 pacientes sometidos a trasplante de células madre alogénicas, ya sea con células madre de médula ósea o de sangre periférica, para una variedad de malignidades hematológicas que utilizan metotrexato y ciclosporina para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped, el uso de células progenitoras de sangre periférica llevó a injertos más tempranos (injerto neutrofílico mediano = 16 vs. 21 días, injerto de plaquetas mediana = 13 vs. 19 días).[38] El uso de células progenitoras de sangre periférica estuvo relacionado con una tendencia hacia el aumento de enfermedad de injerto contra huésped, pero comparable en cuanto a defunciones relacionadas con el trasplante. La tasa de recaída a dos años fue más baja en pacientes que recibieron células progenitoras de sangre periférica (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,49; 95% intervalo de confianza [IC], 0,24–1,00); sin embargo, la SG no aumentó de forma significativa el (CRI de muerte en dos años = 0,62; 95% intervalo de confianza, 0,38–1,02).[38]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult acute myeloid leukemia in remission. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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