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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

La leucemia mieloide aguda no tratada (LMA) en el adulto se define como leucemia recientemente diagnosticada sin tratamiento previo. El paciente presenta las siguientes características: médula ósea anormal con al menos 20% de blastos y signos y síntomas de la enfermedad, en general acompañados por un recuento anormal de glóbulos blancos y recuento diferencial de hematocritos, hemoglobina y plaquetas.

El régimen de dos fármacos de daunorrubicina administrada junto con citarabina dará lugar a una tasa de respuesta completa de aproximadamente 65%. Algunos médicos optan por agregar un tercer fármaco, la tioguanina, a este régimen, aunque existe poca constancia disponible para concluir que este régimen de tres fármacos sea una terapia mejor. Un estudio ha indicado que la adición de etopósido durante la terapia de inducción puede mejorar la duración de la respuesta.[1] La idarrubicina pareció ser más eficaz que la daunorrubicina, sobre todo en los adultos jóvenes, aunque las dosis de idarrubicina y daunorrubicina pueden no haber sido equivalentes.[2-5] No se ha informado de una diferencia importante entre daunorrubicina y mitoxantrona en cuanto a la supervivencia.[6]

Resulta polémico el papel de la citarabina en altas dosis durante la terapia de inducción. Ensayos aleatorios han mostrado una prolongación en la supervivencia libre de enfermedad [7,8] o ningún efecto [9,10] cuando se comparó a la quimioterapia de inducción basada en la citarabina en dosis convencionales. Análisis post-hoc de dos ensayos negativos, indicaron beneficios potenciales de la terapia intensificada en los subgrupos de pacientes con alto riesgo que no respondieron al tratamiento;[9,10] sin embargo, un análisis de un subgrupo de pacientes que presentaban anomalías citogenéticas complejas que fueron tratados en un ensayo multicéntrico aleatorio llevado acabo en Alemania, mostró una mejoría en el índice de remisión total (CR, por sus siglas en inglés) junto con una mejoría mínima en la supervivencia sin complicaciones (EFS, por sus siglas en inglés) (CR = 56% vs. 23%, P = 0,04; EFS media de un mes vs. dos meses, P = 0,04).[11][Grado de comprobación: 1iiDii].

LA LMA que surge de la mielodisplasia o secundaria a la quimioterapia citotóxica previa tiene una tasa de remisión más baja que la novo LMA. Un análisis retrospectivo de pacientes sometidos a trasplantes de médula ósea alogénica en dichos casos indicó que el índice de supervivencia a largo plazo de tales pacientes fue idéntico, independientemente de que el paciente hubiere recibido o no terapia de inducción a la remisión (la supervivencia libre de enfermedad fue de aproximadamente un 20%). Estos datos indican que los pacientes con este subconjunto de leucemia podrían ser tratados primariamente con trasplante de médula ósea alogénica, si su estatus de rendimiento total es adecuado, lo que potencialmente evitará al paciente la toxicidad que representa la quimioterapia de inducción.[12][Grado de comprobación: 3iiiDii].

Los adultos mayores que rehúsan la terapia intensiva de inducción a la remisión o que no se consideran idóneos para terapia de inducción a la remisión intensa, podrían beneficiarse de la citarabina en baja dosis, administrada dos veces por día durante 10 días en ciclos repetidos cada 4 a 6 semanas. La tasa de remisión completa utilizando este régimen fue de 18%, comparado con el 1% para pacientes tratados con hidroxiurea (P = 0,006).[13] La supervivencia con dosis bajas de citarabina fue mejor que con la hidroxiurea (OR = 0,60; 95% CI, 0.44–0,81; P = 0,009).[13][Grado de comprobación: 1iiA]

El apoyo terapéutico brindado durante el tratamiento de inducción de remisión deberá incluir de manera rutinaria, y cuando sea apropiado, transfusiones de glóbulos rojos y de plaquetas.[14,15] La terapia empírica antimicrobiana de amplio espectro es una necesidad absoluta en pacientes febriles que son profundamente neutropénicos.[16,17] La instrucción cuidadosa en higiene personal, cuidado dental y en reconocimiento de los primeros signos de infección es apropiada para todos los pacientes. Instalaciones complicadas de aislamiento (incluyendo aire filtrado, alimentos estériles y esterilización de la flora intestinal) no se indican en forma rutinaria pero pueden beneficiar a los pacientes de trasplantes.[18,19] La ablación rápida de la médula con consecuente regeneración temprana de la médula reduce la morbilidad y la mortalidad. Los antibióticos profilácticos orales pueden ser apropiados en pacientes con granulocitopenia prolongada y profunda (<100 mm³ durante dos semanas) que se esperaba, aunque se requiere llevar a cabo estudios adicionales.[20] La norfloxacina y la ciprofloxacina han mostrado disminuir la incidencia de infección gram-negativa y el tiempo a la primera fiebre en ensayos aleatorios. La combinación de ofloxacina y rifampina ha resultado superior a la norfloxacina al disminuir la incidencia de la infección granulocitopénica documentada.[21-23] Los cultivos seriados de vigilancia pueden ser útiles en tales pacientes para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes.

Se tendrá que prestar consideración especial a la terapia de inducción para la leucemia promielocítica aguda (LPA). La administración oral de tretinoína (ácido retinoíco trans total [ATRA, por sus siglas en inglés]; 45mg/mm²/día) puede inducir remisión en 70% a 90% de los pacientes con LMA M3 (ATRA no es eficaz en los pacientes con LMA que se asemeja a M3 morfológicamente pero no demuestra el t(15;17) o el reordenamiento típico del gen LPA-RAR-α).[24-30] ATRA induce diferenciación terminal de las células leucémicas, seguida de la restauración de hematopoyesis no clonal. La administración de ATRA conduce a la resolución rápida de coagulopatía en la mayoría de los pacientes, y la administración de heparina no es requerida en pacientes que están recibiendo ATRA. Sin embargo, los ensayos aleatorios no han mostrado una reducción en la morbilidad y mortalidad durante la inducción de ATRA al compararse con quimioterapia. La administración de ATRA puede conducir a hiperleucocitosis, al igual que a síndrome de insuficiencia respiratoria ahora conocido como síndrome de diferenciación. El reconocimiento pronto del síndrome y la administración intensiva de esteroides pueden prevenir insuficiencia respiratoria severa.[31] El manejo óptimo de la hiperleucocitosis inducida por ATRA no ha sido establecido; tampoco se ha establecido el manejo óptimo posterior a la remisión de los pacientes que reciben inducción de ATRA. Sin embargo, dos ensayos grandes de grupos de cooperación han demostrado una ventaja estadísticamente importante en supervivencia libre de recidiva y supervivencia general (SG) para los pacientes con LMA M3 que reciben ATRA en algún momento durante el manejo en contra de su leucemia.[32,33] Un ensayo aleatorio ha mostrado que la tasa de recidiva fue reducida en pacientes tratados concomitantemente con ATRA y quimioterapia en comparación con la inducción con ATRA seguido de quimioterapia administrada durante la remisión (riesgo relativo [RR] de remisión a dos años, 0,41, P = 0,04).[34][Grado de comprobación: 1iiDii] Este ensayo también mostró beneficios en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad ante la terapia de mantenimiento, que consistió en ya sea 6-mercaptopurina más metotrexato (RR de recaída = 0,41), ATRA intermitente (RR de recaída = 0,62), o una combinación de los tres medicamentos. El uso de la mercaptopurina-6 y metotrexato también produjo una mejoría en la SG (RR de recaída = 0,36 P = 0,005). Dos ensayos clínicos concurrentes, llevados a cabo en lugares distintos, uno en Italia y otro en España, utilizaron inducción a la antraciclina ATRA seguida de tres ciclos de terapia de posremisión y mantenimiento. La diferencia entre estos dos protocolos de mantenimiento consistió solamente en añadir fármacos no antracíclicos durante los ciclos de terapia de posremisión del estudio italiano; las dosis de antraciclina fueron idénticas en ambos ensayos. Podría decirse que la supervivencia libre de recaídas esencialmente idénticas en ambos ensayos, indican que los fármacos no antracíclicos (como la citarabina, el etopósido y la tiocuanina-6) podrían no contribuir de manera significativa en los resultados de los pacientes con leucemia promielocítica aguda, inducida con antraciclina ATRA plus.[35][Grado de comprobación: 3iiiDii]

En contraste, un ensayo asignó de manera aleatoria a pacientes de riesgo bajo (< 60 de edad, CGB < 10.000) para recibir ácido retinóico trans total (ATRA, por sus siglas en inglés) y daunorubicina como terapia de inducción, seguida de consolidación con daunorubicina y ATRA más mercaptopurine más meztrexato como terapia de mantenimiento.[36] Los pacientes fueron asignados al azar ya sea para recibir o no citarabina en los módulos de inducción y consolidación. El ensayo fue suspendido durante un análisis interino temprano luego de una aleatorización de 172 pacientes. El grupo de citarabina mostró una tasa de recaída a dos años superior (4,7% vs. a 15,9%, P = 0,011), SSC a dos años (93,3% vs. a 77,2%, P = 0,002), y una SG a dos años (97,9% vs. a 89,6%, P = 0,007).[36][Grado de comprobación: 3iiiA] El último estudio usó una plataforma de quimioterapia diferente que la utilizada por los grupos italianos y español, quienes notificaron que no se obtuvo beneficio con la citarabina.

La presencia del trascrito del gen LPA-RAR-α de fusión única (medida en la médula ósea por reacción en cadena de polimerasa) en los pacientes que logran remisión completa puede indicar a aquellos que tienen la posibilidad de recaer temprano.[37] Además, una revisión retrospectiva de ensayos aleatorios del Southwest Oncology Group ha indicado que la intensidad de la dosis de daunorrubicina administrada en quimioterapia de posremisión puede tener un impacto significativo en las tasas de remisión, supervivencia libre de enfermedad y SG en los pacientes con LMA M3.[38] La mayoría de los pacientes actualmente reciben ATRA en su terapia de inducción, y los que no, necesitan un manejo cuidadoso de la coagulopatía la cual es a menudo severa y por lo general se incrementa durante la quimioterapia citotóxica. Esta coagulopatía puede conducir a un sangrado intracraneal catastrófico, pero puede ser bien controlado con dosis bajas de infusión de heparina (en el entorno de coagulación) o con reemplazo intensivo de plaquetas y factores de coagulación.[39]

El seguimiento a largo plazo de 30 pacientes que tenían LMA en remisión por lo menos durante diez años ha demostrado una incidencia de 13% de neoplasias malignas secundarias. De 31 mujeres supervivientes a largo plazo de LMA o de leucemia linfoblástica aguda, menores de 40 años de edad, 26 recuperaron la menstruación normal al cabo de la terapia. En los 36 hijos con vida de estas supervivientes, se presentaron dos problemas congénitos.[40]

Opciones de tratamiento de terapia de inducción para remisión:

1. Uno de los siguientes regímenes equivalentes de quimioterapia de combinación:
   • Citarabina más daunorrubicina.[41,42]
   • Citarabina más idarrubicina.[2-5]
   • Citarabina más mitoxantrone.[43]
   • Citarabina de dosis intensiva con base en la terapia de inducción.[7,8]
   • Citarabina más daunorrubicina más tioguanina.[44]



2. Tratamiento para leucemia del sistema nervioso central, si está presente:
   • Citarabina o metotrexato intratecales.



3. Ensayos clínicos.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated adult acute myeloid leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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