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Ensayos clínicos en curso

Resulta crucial llevar a cabo una resección quirúrgica completa en aquellos pacientes con osteosarcoma localizado; sin embargo, por lo menos 80% de los pacientes tratados con cirugía sola presentarán enfermedad metastásica.[1,2] En ensayos clínicos aleatorios se ha establecido que la quimioterapia adyuvante es eficaz para prevenir la recaída o recidiva en pacientes con tumores primarios localizados resecables.[1,3] Informes anteriores indicaron que el osteosarcoma que surge luego de la radiación terapéutica tiene un pronóstico uniformemente deficiente. Una revisión retrospectiva de una sola institución notificó que los pacientes de osteosarcomas que surgen después de la radioterapia, tratados con quimioterapia multifármacos y resección quirúrgica, presentan un pronóstico similar al de los pacientes con osteosarcoma que surge de novo.[4]

Varios ensayos de una sola rama evaluaron la función de la quimioterapia administrada tanto en forma preoperatoria como posoperatoria. Algunos de estos ensayos evaluaron la necrosis del tumor primario después de la quimioterapia y usaron esta información para determinar la terapia subsiguiente.[5,6] Los protocolos de quimioterapia actualmente en uso incluyen combinaciones de los siguientes fármacos: dosis altas de metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatino, ifosfamida, etopósido y carboplatino.[6-16] En general, en estos ensayos la tasa de supervivencia sin recaída oscila entre 50% y 75%.[5,14] Un ensayo aleatorizado no encontró diferencia alguna en el tiempo de supervivencia entre dos fármacos administrados por un período breve y regímenes de varios fármacos, a pesar de que la supervivencia sin complicaciones (SSC) en ambas ramas fue de menos de 50%.[17] En un ensayo numeroso del Cooperative Osteosarcoma Study Group una dosis quimioterapéutica de alta intensidad no estuvo corelacionada con una mejoría en los resultados.[18]

De ser posible, todos los pacientes de osteosarcoma deberían someterse a resección quirúrgica del tumor primario. El tipo de cirugía necesaria para realizar una ablación completa del tumor primario depende de varios factores que deben evaluarse individualmente.[19] Cuando se piensa realizar un procedimiento para preservar un miembro (extirpación del tumor maligno óseo sin amputación y reemplazo de huesos o articulaciones con aloinjertos o prótesis), la biopsia debe hacerla el mismo cirujano que vaya a realizar la operación definitiva, ya que es crucial el lugar de la incisión. Aunque a menudo una biopsia con aguja puede confirmar el diagnóstico, la participación en algunos ensayos clínicos requiere la obtención de material para estudios biológicos que solo se puede obtener por medio de una biopsia abierta o múltiples biopsias de agujas. Se han evaluado procedimientos como la plastia de rotación y de preservación de un miembro, tanto por su resultado funcional como por su efecto en la supervivencia.[20] No hay diferencia en la supervivencia general (SG) entre los pacientes entre los pacientes tratados inicialmente con amputación y aquellos tratados con un procedimiento para preservar el miembro.[21] Un ensayo aleatorizado notó que no hay diferencia en la supervivencia sin enfermedad (SSE) entre la quimioterapia preoperatoria y una cirugía inmediata seguida de quimioterapia adyuvante.[22] Los procedimientos para la preservación de un miembro solo deben planificarse cuando la estadificación preoperatoria indica que es posible lograr márgenes quirúrgicos amplios. Una fractura patológica observada en el momento del diagnóstico o durante la quimioterapia preoperatoria no debe impedir la cirugía para preservar el miembro si se pueden obtener márgenes quirúrgicos amplios.[23] En una serie, los pacientes que se presentaron con una fractura patológica en el momento del diagnóstico tuvieron respuestas similares a aquellos sin fractura patológica en el momento del diagnóstico, mientras que en una segunda serie, una fractura patológica al momento del diagnóstico estuvo relacionada con un resultado peor en sentido general.[24,25] Si el examen patológico del espécimen quirúrgico muestra márgenes inadecuados, se debe considerar la amputación inmediata, especialmente si la necrosis histológica posterior a la quimioterapia preoperatoria fue deficiente.[21] En un estudio, los pacientes sometidos a un procedimiento para preservar un miembro que tuvieron una respuesta histológica deficiente y márgenes quirúrgicos próximos tuvieron una tasa alta de recidiva local.[26] Para los pacientes que reciben quimioterapia antes de la cirugía, el grado de necrosis tumoral observado después de la operación es un buen indicador de SSE, recidiva local y SG.[8,9,27] En dos estudios el aumento de la intensidad de la quimioterapia preoperatoria elevó la proporción de pacientes con buena respuesta histológica [28,29] pero no en otro.[30] Un consorcio europeo condujo un ensayo aleatorio amplio que comparó seis tandas de tratamiento con doxorrubicina y cisplatino cada dos y cada tres semanas. En la sexta semana, se llevó a cabo cirugía para ambos grupos. Aunque el grupo aleatorizado para recibir el tratamiento cada dos semanas tuvo una tasa de respuesta histológica buena más alta, no hubo diferencia en cuanto a la supervivencia.[29] Los resultados en ramas del estudio fueron inferiores a los logrados en otros estudios cooperativos amplios que usaron más de dos fármacos.[29]

El Children's Oncology Group (COG) llevó a cabo un ensayo aleatorizado prospectivo con niños y adultos jóvenes recientemente diagnosticados con osteosarcoma localizado. Todos los pacientes recibieron cisplatino, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato. La mitad de los pacientes fueron asignados al azar para recibir ifosfamida. En una segunda asignación al azar, la mitad de los pacientes fueron asignados a recibir el compuesto biológico muramil tripéptido fosfatidiletanolamina encapsulado en liposomas (L-MTP-PE, por sus siglas en inglés) comenzando después de la resección quirúrgica definitiva. Ni la adición de ifosfamida sola ni la de L-MTP-PE sola comparada con tres fármacos quimioterapéuticos estándar mejoró la SSC. La adición de ambos fármacos alcanzó la mejor SSC en este estudio, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa cuando se comparó con la respuesta a los tres fármacos quimioterapéuticos estándar solos.[16] Un estudio conjunto escandinavo italiano comparó la dosis estándar de ifosfamida (9 g/m²/tanda) con altas dosis de ifosfamida (15 g/m²/tanda). Todos los pacientes recibieron metotrexato, cisplatino, doxorrubicina e ifosfamida. Las dosis altas de ifosfamida no mejoraron la SSC pero se relacionaron con alta toxicidad renal y hematológica.[14]

Los pacientes con tumores primarios del fémur tienen una tasa de recidiva local más alta que los pacientes con tumores primarios de tibia/fíbula. Por tanto, no es de sorprender que los pacientes que se someten a amputación tienen tasas más bajas de recidiva local que los pacientes que se someten a procedimientos para preservar un miembro.[27] Por lo general, más de 80% de los pacientes con osteosarcomas en las extremidades pueden ser tratados con una operación para preservar el miembro y no necesitan amputación.[5] Aunque el resecado tumoral que preserva el miembro es la práctica actual para el control local en la mayoría de las instituciones pediátricas, hay muy pocos datos que indiquen que salvar el miembro inferior es substancialmente superior a la amputarlo en lo que se refiere a la calidad de vida del paciente.[31] Los pacientes con osteosarcoma pélvico pueden beneficiarse con radioterapia si los márgenes quirúrgicos son inadecuados.[32,33] Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Osteosarcoma de grado alto localizado y completamente resecable

• La mayoría de los pacientes recibe quimioterapia preoperatoria (neoadyuvante) seguida de cirugía de extirpación (amputación, preservación de la extremidad o plastia de rotación) [20] y quimioterapia adyuvante postoperatoria. La diferencia en la longitud de los miembros es uno de los mayores problemas potenciales en los niños más pequeños. Las opciones de tratamiento para estos niños incluyen prótesis extensibles, amputación y plastia de rotación.



• Quimioterapia preoperatoria (sistémica o intraarterial) seguida de cirugía de extirpación (amputación, preservación del miembro o plastia de rotación).[10,20,34] Después de la cirugía, se utiliza la necrosis tumoral para determinar el grado de respuesta a la quimioterapia inicial. Si la necrosis tumoral excede el índice establecido (90%–95%) se continúa con el régimen quimioterapéutico preoperatorio; sin embargo, si la necrosis es inferior, algunos grupos han utilizado regímenes alternativos que no se han investigado en estudios aleatorizados.[5,35]



• El resecado quirúrgico del tumor primario con márgenes adecuados es un componente esencial de la estrategia de curación para los pacientes de osteosarcoma localizado. La reconstrucción después de la cirugía se puede lograr con varias opciones que incluyen endoprótesis metálica, aloinjerto, injerto de hueso autónomo vascularizado y plastia de rotación. La elección de la reconstrucción quirúrgica óptima envuelve muchos factores, entre ellos, la ubicación y el tamaño del tumor primario, la capacidad de mantener el suministro neurovascular de las extremidades distales, la edad del paciente y el potencial de crecimiento adicional, además de la necesidad y el deseo que tenga el paciente y la familia con respecto a una función específica tal como poder participar en deportes. La cura del paciente constituye el objetivo primordial. Si una reconstrucción complicada demora o impide la necesidad de reanudar la quimioterapia sistémica, la preservación del miembro puede perjudicar la posibilidad de curación. Para algunos pacientes, la amputación sigue siendo la mejor opción para el manejo del tumor primario.



• En el caso de las lesiones que no se pueden extirpar, algunos datos de estudios retrospectivos no aleatorios indican que las dosis altas de radioterapia pueden mejorar el control local, especialmente en aquellos casos donde solo hay enfermedad residual microscópica o mínima.[32,33] Actualmente se están llevando a cabo estudios clínicos que usan un enfoque de fase II/III o que usan quimioterapia intensiva de combinación y radiación muy bien colimada y localizada de dosis altas.

Para aquellos pacientes de histiocitoma fibroso maligno (MFH) óseo , se recomienda una escisión local amplia independientemente del grado tumoral. La mayoría de los pacientes con MFH necesitarán quimioterapia preoperatoria para lograr una escisión local amplia.[36]

Los pacientes que contraen osteosarcoma después de recibir radioterapia deben someterse a quimioterapia y resección quirúrgica. Las respuestas de los pacientes con osteosarcoma inducido por radiación que reciben quimioterapia es similar al de los pacientes de osteosarcoma convencional de grado alto.[37] Los pacientes con el síndrome de Rothmund-Thomson y mutaciones genéticas RECQL4 que presentan osteosarcoma tienden a ser más jóvenes que los pacientes con osteosarcoma convencional; sin embargo, el comportamiento clínico es similar y debe tratarse de la misma forma.[38]

El COG, en colaboración con varios grupos europeos, ha abierto un ensayo en el que todos los pacientes reciben terapia preoperatoria con doxorrubicina, cisplatino y dosis altas de metotrexato. A continuación, se divide a los pacientes en los dos estratos siguientes sobre la base de la necrosis histológica en el tumor primario resecado.

• Respuesta histológica favorable (<10% de tumor viable): todos los pacientes reciben quimioterapia posoperatoria con los mismos fármacos administrados preoperatoriamente. Los pacientes se asignarán de forma aleatoria para recibir terapia adicional con interferón-α-2b pegilado.[39]



• Respuesta histológica estándar (10%–100% de tumor viable): los pacientes se asignarán de forma aleatoria para recibir quimioterapia posoperatoria con los mismos fármacos que los administrados preoperatoriamente más o menos tandas adicionales de ifosfamida/etopósido.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés localized osteosarcoma y localized childhood malignant fibrous histiocytoma of bone. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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