Apoyo y recursos

Clasificación FAB de la leucemia mieloide aguda infantil
Sistema de clasificación de la OMS
Evaluación histoquímica
Evaluación inmunofenotípica
Evaluación citogenética y anomalías moleculares
Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños
Clasificación diagnóstica de la leucemia mielomonocítica juvenil

Clasificación FAB de la leucemia mieloide aguda infantil

El primer sistema más comprehensivo de clasificación morfológica e histoquímica de la leucemia mieloide aguda (LMA) fue el desarrollado por el Grupo de Cooperación de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaña (FAB, por sus siglas en inglés).[1-5] Este sistema clasifica la LMA en los siguiente subtipos principales esencialmente basados en la morfología y detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:

• M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7]  [Nota: la LMA M0, también conocida como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en grado microscópico ligero, pero podría mostrar gránulos característicos mediante una microscopía electrónica. La LMA M0 se puede definir mediante la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD, por sus siglas en inglés) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en la ausencia de diferenciación linfoidea. La clasificación de M0 supone que los blastos leucémicos no muestran características morfológicas o histoquímicas de LMA o de leucemia linfoblástica aguda (LLA).]La LMA M0 parece estar relacionada con un pronóstico inferior en los pacientes que no tienen síndrome de Down.[8]



• M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima pero con la expresión de MPO que se detecta mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.



• M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.



• M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular. [Nota: la identificación de este subtipo es fundamental porque el riesgo de complicaciones hemorrágicas mortales antes o durante la inducción es elevado y el tratamiento apropiado es diferente que para otros subtipos de LMA.] (Para mayor información sobre opciones de tratamiento bajo evaluación clínica, consultar la sección de este sumario sobre la Leucemia promielocítica aguda.)



• M3v: LPA, variante microgranular. Citoplasma de promielocitos muestra una microgranularidad fina, y núcleos a menudo plegados. Las mismas implicaciones clínicas, citogenéticas y terapéuticas como FAB M3.



• M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).



• M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinofilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).



• M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
  • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).
  
  
  
  • M5b: LMoA con diferenciación.
  
  
  



• M6: leucemia eritroide aguda (LEA).



• M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA). [Nota: el diagnóstico del tipo M7 puede ser difícil sin el uso de citometría de flujo porque los blastos se confunden morfológicamente con linfoblastos. Habitualmente los blastos muestran ampollas citoplásmicas. La aspiración de la médula ósea se dificulta a causa de la mielofibrosis, y es útil realizar una biopsia de médula con tinción de reticulina.]

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Entre 50% y 60% de los niños con LMA se clasifican según los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca de 80% de los niños menores de 2 años con LMA tienen un subtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotóxica entre los niños con los diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. El subtipo M3 del FAB, es una excepción dado que en aproximadamente 70% a 80% de los niños con LMA se logra la remisión y la curación con ácido transretinoico más quimioterapia.

El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incorpora información clínica, morfológica (es decir, información sobre la clasificación FAB) inmunofenotípica, citogenética y molecular.[9-11]

Clasificación de la OMS para las leucemias mieloides agudas

1. LMA con anomalías genéticas recurrentes:
   1. LMA con t(8;21)(q22;q22); (LMA1[CBFA]/ETO).
   2. LMA con eosinofilos de médulas anormales.
      1. inv(16)(p13q22).
      2. t(16;16)(p13;q22) (CBFB/MYH11).
   3. Leucemia promielocítica aguda (LMA con t[15;17][q22;q12] (PML/RARA) y variantes (incluido como M3 en la clasificación FAB).
   4. LMA con anomalías 11q23 (MLL).



2. LMA con displasia de multilinaje (de novo o seguimiento de un síndrome mielodisplásico, la mayoría de los casos de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos en la transformación cae en la categoría más abajo).



3. LMA, relacionada con la terapia:
   1. LMA relacionada con un fármaco alquilante.
   2. LMA relacionada al inhibidor de la topoisomerasa II.



4. Leucemia aguda de linaje ambiguo:
   1. Leucemia aguda no diferenciada (los blastos leucémicos muestran señales mínimas o ninguna de las señales de expresiones morfológicas o de proteínas de maduración).
   
   
   
   2. Leucemia aguda bilineal (más de un linaje celular que muestra transformación leucémica).
   
   
   
   3. Leucemia aguda bifenotípica (una población única de blastos leucémicos tiene expresión simultánea de marcadores de expresión proteínica de linajes celulares hematopoyéticos diferentes).
   
   
   



5. LMA no categorizada de otra manera (incluyendo la morfología FAB basada en M0 a M2, y categorías de M4 a M7):
   1. LMA mínimamente diferenciada (FAB M0).
   2. LMA sin maduración (FAB M1).
   3. LMA con maduración (FAB M2).
   4. LMA (FAB M4).
   5. Leucemia monoblástica aguda y monocítica (FAB M5a y M5b respectivamente).
   6. Leucemia eritroide aguda (FAB M6).
      1. Eritroleucemia (FAB M6a).
      2. Leucemia eritroide pura (FAB M6b).
   7. Leucemia megacarioblástica aguda (FAB M7).
   8. Leucemia basofílica aguda.
   9. Panmielosis aguda con mielofibrosis.
   10. Sarcoma mieloide (granulocítico) sarcoma.

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar los dos tipos de leucemia aguda. Las tinciones histoquímicas especiales en especímenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Las tinciones empleadas más frecuentemente son la mieloperoxidasa, PAS, negro de Sudán (Sudan Black B) y esterasa. En casi todos los casos el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante). Este enfoque está siendo reemplazado por la inmunofenotipificación mediante el uso de la citometría de flujo.

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA, ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento de llevarse a cabo el diagnóstico inicial de la leucemia deben emplearse varios anticuerpos monoclonales específicos según el linaje que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bileneal (según se ha definido anteriormente) o bifenotípicas. La expresión de varias proteínas, llamadas designaciones de agrupamientos (CD, por sus siglas en inglés) considerados como relativamente específicos al linaje para la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIB/IIIA), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados al linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 están presentes en 10% a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20% a 40% de los casos de LMA.[12-14] La expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados a las células de LMA es relativamente frecuente pero carece de significado para el pronóstico.[12,13]

La inmunofenotipificación es útil también para ayudar a distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75% a 80% de las LMA pero rara vez lo hace en la LPA. Además, se ha observado que los casos de LPA en los cuales está presente el PML/RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13.[15] La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).[16]

En los niños con LMA deben realizarse análisis cromosómicos de la leucemia porque las anomalías cromosómicas son marcadores importantes de diagnóstico y de pronóstico.[17-19] Se han identificado anormalidades cromosómicas clonales en los blastos de cerca del 75% de los niños con LMA y son útiles en la definición de los subtipos con características particulares (por ejemplo, t[8;21] con M2, t[15;17] con M3, inv[16] con M4 Eo, anomalías 11q23 con M4 y M5, t[1;22] con M7). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor de trascripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) es interrumpido por cada una de estas anomalías.

Con las sondas moleculares y técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in situ [FISH, por sus siglas en inglés]) se pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo.[20] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética habitual. La presencia del cromosoma Filadelfia en los niños con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se ha transformado en una LMA y en lugar de una LMA de novo. También se están usando métodos moleculares para identificar mutaciones genéticas recidivantes en adultos y en niños con LMA, y como se describe a continuación, algunas de estas mutaciones recidivantes parecen tener importancia pronóstica.

Las anomalías citogenéticas y moleculares recidivantes comprenden:

• LMA con t(8;21): en leucemias con t(8;21), el gen de la LMA1 (RUNX1, CBFA2) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen ETO en el cromosoma 8. El desplazamiento de t(8;21) se relaciona con el subtipo M2 según FAB y con los sarcomas granulocíticos.[21,22] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos con otros tipos de LMA.[17,23] La mayoría de los estudios recientes describen un mejor resultado para los niños con LMA con t(8;21) que el resultado medio para todos los niños con LMA.[17,24-26]



• LMA con inv(16): en las leucemias con inv(16), el gen de la CBFβ en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. El desplazamiento de inv(16) se relaciona con el subtipo M4E0 de FAB.[27] Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los adultos como para los niños con LMA.[17,24-26]



• LMA con t(15;17): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciantes del ácido transretinoico. El desplazamiento t(15;17) resulta en la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor alfa del ácido retinoico y la LPM.[28] Otros desplazamientos mucho menos comunes del receptor alfa del ácido retinoico pueden producir LPA también (por ejemplo, t[11;17] con el gen PLZF.[29] La identificación de casos con la t(11;17) es importante por su sensibilidad disminuida al ácido transretinoico.[28,29]



• LMA con reordenamientos del gen MLL: los desplazamientos de las bandas cromosómicas 11q23 con el gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina,[30] se relacionan con diferenciación monocítica (M4 y M5 de FAB). El resultado en los pacientes con LMA de novo y el reordenamiento del gen MLL por lo general se informa que es similar al de otros pacientes con LMA.[17,31] Sin embargo, el gen MLL puede participar en desplazamientos con parejas de muchas fusiones diferentes, y que una pareja de fusión específica podría influir en el pronóstico. Por ejemplo, muchos informes han descrito pronósticos más favorables de casos con t(9;11) en los cuales el gen MLL está fusionado con el gen AF9.[17,32-34]

  Se ha informado que el desplazamiento t(10;11) define un grupo de riesgo especialmente alto a la recidiva en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).[17,35] Algunos casos con el desplazamiento t(10;11) presentan fusión del gen MLL con el gen AF10(MLLT10) en el cromosoma 10, y la mayoría de estos casos tienen el subtipo M5 de FAB.[36] La LMA con t(10;11) también puede presentar fusión del gen CALM en el cromosoma 11 con el gen AF10.[37] Sobre la base del número limitado de casos notificados, el pronóstico es precario para los casos con t(10;11) independientemente de la fusión de genes.[38]




• Anomalías con los cromosomas 3, 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que se relacionan con el cromosoma 7 (monosomia 7, cromosoma 5 (monosomia 5 y del[5q]) y el brazo largo del cromosoma 3 (inv[3][q21q26] o t[3;3][q21q26]).[17,23] Estos subgrupos citogenéticos tienen también pronóstico precario en niños con LMA, si bien las anomalías del brazo extenso de los cromosomas 3 y 5 son sumamente inusuales en pacientes pediátricos.[23,39,40] En el pasado, los pacientes con del(7q) también se consideraron estar en alto riesgo de fracaso ante el tratamiento. Sin embargo, informes más recientes indican que los resultados tanto en adultos como en niños con del(7q) son comparables con las de otro pacientes de LMA. La presencia del del(7q) no descarta la importancia pronóstica de características citogenéticas favorables [p.ej., inv(16), t(8;21)].[17,41,42]



• LMA con t(1;22): el desplazamiento t(1;22) (p13;q13) se limita a la leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) y se presenta en un tercio de los casos de LMCA en niños.[43-45] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se manifiestan en lactantes y el desplazamiento es inusual en niños con síndrome de Down que padecen LCMA.[43,45] En leucemias con t(1;22), el gen OTT (RBM15) en el cromosoma 1 está fusionado con el gen MAL (MLK1) en el cromosoma 22.[46,47] También se ha informado sobre casos con transcripciones de fusión OTT/MAL detectable en la ausencia de t(1;22).[45] En el número bajo notificado de niños, la presencia de la t(1;22) parece relacionarse con pronóstico precario, si bien se han observado supervivencias prolongadas con tratamientos intensivos.[45,48]



• LMA con mutaciones de FLT3: la presencia de la mutación con duplicación en tándem interna (DTI) de FLT3 parece relacionarse con pronóstico precario en adultos con LMA,[49] en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alta.[50,51] Las mutaciones DTI de FLT3 se presentan también en casos de LMA pediátrica,[52-55] y como en los adultos, las mutaciones DTI del FLT3 aparentemente, tienen pronóstico precario en niños con LMA.[52-56] La frecuencia de las mutaciones DTI de FLT3 en niños parece ser inferior a la observada en adultos, especialmente para los niños menores de 10 años de edad, en quienes 5% al 10% de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos).[54,55] Se han identificado también las mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en niños con LMA,[50,54,57] si bien no se ha definido claramente la importancia clínica de estas mutaciones. Las mutaciones DTI de FLT3 y mutaciones puntuales se manifiestan en 30% a 40% de los niños y de los adultos con LPA.[53,58-60] La presencia de la mutación DTI de FLT3 se relaciona claramente con la variante microgranular (M3v) del LPA y con la hiperleucocitosis.[53,60] Aún no se ha establecido si las mutaciones de FLT3 entrañan un pronóstico más precario en pacientes con LPA tratados con terapia moderna que incluye ácido transretinoico total.[58,59]



• Mutaciones RAS y receptores de la cinasa de tirosina (p.ej., c-KIT): Aún cuando las mutaciones en ras se ha identificado en aproximadamente 25% de los pacientes con LMA, el significado pronóstico no se ha mostrado claramente.[61,62] Las mutaciones en c-KIT se presentan en menos del 5% de la LMA, pero en hasta un 10% a 40% de la LMA con anomalías en el factor de unión central.[63,64] La presencia de mutaciones activantes c-KIT en adultos con este subgrupo de LMA, parece estar relacionada con un pronóstico más precario en comparación con la LMA de factor de unión central sin mutaciones c-KIT.[64-66] No resulta clara la importancia pronóstica de las mutaciones c-KIT que se presentan en la LMA pediátrica con factor de unión central.[63,67,68]



• Mutaciones del GATA1: las mutaciones del GATA1 ocurren en la mayoría, sino en todos, los niños con síndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria (EMT) o LMCA.[69-72] Las mutaciones del GATA1 no se observan en niños que no padecen el síndrome de Down con LMCA y tampoco en niños con síndrome de Down y otros tipos de leucemia.[71,72] GATA1 es un factor de trascripción necesario para el crecimiento normal de las células eritroides, los megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[73] Las mutaciones GATA1 confieren un aumento en la sensibilidad a la citarabina al desregular la expresión de citidina deaminasa, posiblemente proporcionando una explicación para el resultado superior de niños con el síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que contienen citarabina.[74]



• Mutaciones nucleofosmina (NPM1): la NPM1 (por sus siglas en inglés), es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, a la vez que sirve de chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. Los métodos inmunohistoquímicos se pueden usar a fin de identificar de manera precisa a pacientes con mutaciones NPM1 mediante demostración de la localización citoplásmica de NPM.[75] Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear están relacionadas principalmente con un subconjunto de la LMA con un cariotipo normal, ausencia de la expresión CD34,[76] y un mejor pronóstico en ausencia de las mutaciones DTI-FLT3 en adultos y adultos jóvenes.[76-81] Los estudios preliminares con niños con LMA indican una tasa menor de presentación de esta mutación en los niños cuando estos se comparan con los adultos que presentan una citogenética normal.[76-79,82-84] Se ha informado que las mutaciones NPM1 se presentan en 8% de los pacientes pediátricos con LMA y están relacionadas con un pronóstico favorable en los pacientes con LMA caracterizada por un cariotipo normal.[85] La presencia de las mutaciones NPM1 en esta población pediátrica no parecieron descartar el pronóstico precario que implicaba el tener una mutación FLT3-DTI.[85]



• Mutaciones CEBPA: las mutaciones en el CCAAT/Enhancer Binding Protein Alpha gene (CEBPA) se presenta en un subconjunto de adultos y niños con LMA citogenéticamente normal. Entre los adultos menores de 60 años, aproximadamente 15% de los casos de LMA citogenéticamente normales, presentan mutación CEBPA.[80,86] Los resultados entre adultos con LMA, con mutaciones CEBPA, parecen ser relativamente favorables y similares al de los pacientes con leucemias con factor de unión central.[80,86] La importancia pronóstica de las mutaciones CEBPA en los niños con LMA, se encuentra bajo evaluación.



• Mutaciones WT1: el WT1 una trascripción genética reguladora de la proteína en dedo de zinc, se encuentra mutada en aproximadamente 10% de los casos de LMA en adultos citogenéticamente normales.[87,88] La mutación WT1 fue un predictor independiente de la peor tasa de supervivencia sin enfermedad y supervivencia en general entre los adultos con LMA. La importancia pronóstica de la mutación WT1 en los niños, está bajo evaluación.[89]

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no se aplica íntegramente a los niños.[90,91] En adultos los SMD se dividen en varias categorías diferentes según la presencia de mielodisplasia, tipos de citopenia, anomalías cromosómicas específicas y el porcentaje de mieloblastos.[91-94]

La OMS ha desarrollado un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos. Los principales cambios de la OMS incluyen:

• Los casos con 20% a 29% de blastos deberían llamarse LMA, eliminando así la anemia resistente con exceso de blastos en la transformación (AREB-T).



• AREB se divide ahora en AREB-1 (5%–9% médula ósea de blastos) y AREB-2 (10%–19% de blastos de la médula ósea).



• La displasia multilinaje se destacará bajo anemia resistente con sideroblastos anillados (ARSA) o anemia resistente (AR).



• La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) y la leucemia mielomonocítica proliferativa crónica (LMPC) se colocarán bajo SMD/TMP (trastornos mieloproliferativos).



• El SMD inclasificable incluirá mielofibrosis grave.



• El SMD relacionado con del(5q) aislado será una categoría separada.



• Monocitosis (≤13.000 monocitos) se incorporará bajo los otros subtipos en lugar de una categoría separada.

La ARSA es poco frecuente en niños mientras que la AR y la AREB son más comunes. El nuevo esquema de clasificación de la OMS, incorpora un subgrupo inédito que incluye la LMMJ, (antes conocida como leucemia mieloide crónica juvenil), LMMC, y la LMC negativa al cromosoma Filadelfia (Ph). Las características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características mielodisplásticas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos [96-98] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). Un subgrupo de niños menores de 4 años con mielodisplasia al momento del diagnóstico tenía monosomía 7. Para este subconjunto de niños, su enfermedad está mejor clasificada como un subtipo de la LMMJ. El Sistema internacional de puntaje del pronóstico (IPSS, por sus siglas en inglés) se utiliza para determinar el riesgo de evolución a LMA y el resultado en pacientes adultos con SMD. Cuando este sistema fue aplicado a niños con MDA o LMMJ, solo un recuento de blastos menos de 5% y recuento plaquetario más de 100 x 10⁹/L estuvieron relacionados con una mejor supervivencia en SMD, y un recuento plaquetario de más de 40 x 10⁹/L predijo un mejor resultado en los casos de LMMJ.[99] Estos resultados indican que la SMD y LMMJ en niños podrían ser trastornos significativamente diferentes que los SMD de tipo adulto. Sin embargo, los niños mayores con monosomía 7 y SMD de alto grado se comportan más como adultos con SMD y se clasifican mejor de esta manera y deben ser tratados con trasplante alogénico HSCT, por sus siglas en inglés.[100,101] El grupo de riesgo o grado de SMD se define acorde a las pautas del IPSS.[102] Un enfoque pediátrico hacia la clasificación de la OMS de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas se publicó en 2003; sin embargo, la utilidad de esta clasificación tiene aún que ser evaluada en la práctica clínica.[11] Una comparación retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema de categoría, citología y citogenéticas y una adaptación pediátrica de la OMS para SMD/EMP, ha mostrado que los últimos dos sistemas son mejores al clasificar de manera eficaz la SMD en la niñez que el sistema más general de la OMS.[103] Se debe llevar a cabo un estudio para determinar de manera definitiva el esquema de clasificación óptima para SMD/EMP en la niñez.[11]

La LMMJ, es una leucemia inusual a la cual corresponde menos de 1% de los casos de leucemia en la infancia.[96] La LMMJ se manifiesta a edad temprana, en promedio un año de edad y es más frecuente en los niños (la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 2,5:1). Las características clínicas comunes en el momento del diagnóstico son hepatoesplenomegalia (97%), linfadenopatía (76%), palidez (64%), fiebre (54%) y erupción cutánea (36%).[104] En niños que presentan los signos y síntomas clínicos sugestivos de LMMJ se requiere lo siguiente para el diagnóstico definitivo:[105]

Características distintivas de las células de la LMMJ incluyen la hipersensibilidad in vitro al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) y señal activada de ras secundarios a las mutaciones en varios componentes de esta vía.[106-108] Mientras que la mayoría de los niños con LMMJ no tienen anomalías citogenéticas detectables, una minoría muestra pérdida del cromosoma 7 en las células de la médula ósea.[97,104,109,110]

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