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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio I se define mediante el siguiente grupo de estadificación clínica:

• T1, N0, M0
• T2, N0, M0

La cirugía es el tratamiento de elección para pacientes con CPCNP en estadio I. Al considerar los beneficios de dicho tratamiento es crítico realizar una evaluación cuidadosa preoperatoria de la condición médica general del paciente, especialmente de su reserva pulmonar. La mortalidad postoperatoria inmediata está relacionada con la edad del paciente, pero se puede esperar que haya de un 3% de mortalidad a un 5% de mortalidad con lobectomía.[1] Los pacientes con deficiencia de la función pulmonar pueden ser considerados para resección segmental o de cuña del tumor primario. El Grupo de Estudios del Cáncer de Pulmón realizó un estudio aleatorio (LCSG-821) para comparar la lobectomía con la resección limitada en pacientes con cáncer de pulmón en estadio I. Los resultados de este estudio mostraron una reducción en recidiva local para los pacientes tratados con lobectomía en comparación con los que se tratan con escisión limitada, pero el resultado no mostró diferencias significativas en la supervivencia general (SG).[2] Se ha informado de resultados similares provenientes de una comparación no aleatoria de segmentectomía anatómica y lobectomía.[3] Se notó una ventaja de supervivencia con lobectomía para pacientes con tumores más de 3 cm, pero no para aquellos con tumores menos de 3 cm; sin embargo, la tasa de recidiva local y regional fue significativamente menor después de la lobectomía, sin importar el tamaño del tumor primario.

Otro estudio de pacientes en estadio I mostró que aquellos tratados con resecciones segmental o en cuña tuvieron una tasa de recidiva local de 50% (es decir, 31 recidivas en 62 pacientes) a pesar de haber tenido resecciones completas.[4] La prueba de ejercicio puede ayudar en la selección de pacientes con deficiencia de la función pulmonar que pueden tolerar la resección pulmonar.[5] La disponibilidad de resección toracoscópica de cuña auxiliada con video permite resecciones limitadas en pacientes con función pulmonar precaria que generalmente no son candidatos para una lobectomía.[6]

Los pacientes inoperables con enfermedad en estadio I y con reserva pulmonar suficiente pueden ser candidatos para radioterapia con intención curativa. En un informe de pacientes mayores de 70 años que tenían lesiones resecables menor de 4 cm, pero quienes eran médicamente inoperables o que rehusaron la cirugía, la supervivencia a cinco años después de la radiación con intención curativa fue comparable a un grupo histórico de control de pacientes de edad similar que se sometieron a cirugía con intención curativa.[7] En las dos serie retrospectivas de radioterapia más grandes, los pacientes inoperables tratados con radioterapia definitiva lograron tasas de supervivencia a cinco años de 10% y 27%.[8,9] En ambas series se encontró que los pacientes con tumores T1, N0 tuvieron mejores resultados y con tasas de supervivencia a cinco años de 60% y 32% en este subgrupo.

La radioterapia primaria deberá consistir de aproximadamente 60 Gy aplicados con equipo de megavoltaje al plano medio del volumen conocido del tumor empleando fraccionamiento convencional. Frecuentemente, se emplea una dosis de refuerzo al campo de cono invertido del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, es necesaria una planificación cuidadosa del tratamiento con definición precisa del volumen proyectado y evitar las estructuras normales críticas en lo posible. Esto requiere el uso de un simulador.

Muchos pacientes tratados quirúrgicamente subsecuentemente desarrollan metástasis regionales o distantes.[4] Dichos pacientes son candidatos para el ingreso a ensayos clínicos que evalúan el tratamiento adyuvante con quimioterapia o radioterapia después de la cirugía. Un metanálisis de nueve ensayos clínicos aleatorios que evaluaban la radiación postoperatoria contra la cirugía sola, mostró una reducción del 7% en la SG con radiación adyuvante en los pacientes con enfermedad en estadio I o estadio II.[10][Grado de comprobación: 1iiA] Se necesitan mas análisis para determinar si estos resultados pueden ser potencialmente modificados con mejoras en la tecnología, mejores definiciones de los volúmenes deseados y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

Los pacientes con enfermedad en estadio IB podrían beneficiarse de quimioterapia adyuvante de combinación con base en el platino según se evidencia en los ensayos INT-JBR-10 y el CALGB-9633.[11-15] Un metanálisis de ensayos clínicos quimioterapéuticos adyuvantes un coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) de muerte de 0,87 para pacientes tratados con quimioterapia basada en cisplatino;[16] sin embargo, este resultado no fue estadísticamente significativo. Se ha informado de cuatro estudios grandes aleatorios y un metanálisis adicional que evaluaba los beneficios de la quimioterapia de combinación adyuvante con cisplatino. Tres de estos ensayos y el metanálisis han mostrado que la quimioterapia adyuvante basada en el cisplatino mejora la SG en pacientes seleccionados de CPCNP.

En el ensayo mayor, el International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), 1.867 pacientes con CPCNP resecada en estadio I, estadio II, o estadio III, fueron asignados de forma aleatoria para recibir quimioterapia de combinación con cisplatino, o seguimiento.[12] Los pacientes asignados a quimioterapia tuvieron una supervivencia significativamente más alta que los asignados a observación (supervivencia a cinco años, 44,5% vs. 40,4%; CRI de muerte = 0,86; 95% intervalo de confianza [IC], 0,76–0,98; P < 0,03).[12][Grado de comprobación: 1iiA] Siete pacientes (0,8%) murieron a consecuencia de los efectos tóxicos de la quimioterapia.

En el segundo ensayo, 482 pacientes con CPCNP completamente resecado en estadio I (T2, N0) o estadio II (excluyendo T3, N0) fueron agrupados de manera aleatoria para recibir cuatro ciclos de vinolrebina y cisplatino u observación.[11] La SG fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron quimioterapia (mediana de 94 meses vs. 73 meses; CRI = 0,69; P = 0,011).[11][Grado de comprobación: 1iiA] Dos pacientes murieron a causa de los efectos tóxicos relacionados con el fármaco.

En el tercer ensayo, 344 pacientes con NSCL en estadio IB (T2, N0, M0) fueron aleatorizados para recibir cuatro ciclos de paclitaxel y carboplatino u observación.[13] No se informó de muertes relacionadas con la toxicidad de la quimioterapia. El coeficiente de riesgo instantáneo de muerte fue significativamente más bajo entre los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante (CRI = 0,62; 95% IC, 0,41–0,95; P = 0,028).[13][Grado de comprobación: 1iiA] La SG a 4 años fue de 71% (95% IC, 62%–81%) en el grupo de quimioterapia y 59% (95% CI, 50%–69%) en el grupo de observación.

En el cuarto ensayo del proyecto Adyuvant Lung Project Italy (ALPI), 1.209 pacientes con CPCNP en estadio I, estadio II, o estadio IIIA fueron asignados de manera aleatoria para recibir mitomicina C, vindesina y cisplatino cada tres semanas o ningún tratamiento después de un resecado completo.[14][Grado de comprobación: 1iiA] Después de un tiempo de seguimiento promedio de 64,5 meses, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de pacientes en cuanto a SG (CRI = 0,96; 95% IC, 0,81–1,13; P = 0,589) o supervivencia sin evolución (CRI = 0,89; 95% IC, 0,76–1,03; P = 0,128).

El metanálisis con base en la literatura sobre los ensayos clínicos aleatorios identificó 11 ensayos clínicos conducidos con un total de 5.716 pacientes. Este análisis incluye los ensayos IALT y ALPI mencionados más arriba. En este análisis, los estimados de CRI indicaron que la quimioterapia adyuvante rindió una ventaja en cuanto a la supervivencia sobre la cirugía sola (CRI = 0,872; 95% IC, 0,805-0,944; P = 0,001). En un subconjunto de análisis, tanto la quimioterapia basada en el cisplatino (CRI = 0,891; 95% IC, 0,815–0,975; P = 0,012) y la terapia con los fármacos únicos tegafur y uracilo (UFT) (CRI = 0,799; 95% IC, 0,668–0,957; P = 0,015) en los que se encontró que dieron como beneficio una supervivencia significativa.[15,17]

En resumen, la preponderancia de pruebas indica que la quimioterapia con cisplatino adyuvante provee una ventaja significativa en cuanto a la supervivencia en los pacientes con CPCNP resecado. Aún no se ha determinado la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia así como los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante en los pacientes con CPCNP resecable.

Un número significativo de pacientes que se curaron del cáncer de pulmón relacionado con el hábito de fumar, podrían desarrollar un segundo cáncer. En un ensayo clínico donde se estudió a un grupo de 907 pacientes con tumores en estadio T1, N0 resecados, la tasa fue de 1,8% al año de cánceres segundos no pulmonares y de 1,6% al año de nuevos cánceres pulmonares.[18] Otros han informado de riesgos aún más elevados de segundos tumores en supervivientes a largo plazo, incluyendo tasas del 10% para segundos cánceres pulmonares y 20% para todos los segundos cánceres.[4] Un ensayo clínico aleatorio de vitamina A versus observación de pacientes resecados en estadio I mostró una tendencia a disminuir los segundos cánceres primarios en el grupo de vitamina A y ninguna diferencia en las tasas generales SG.[19] Sin embargo, un estudio aleatorio grande con beta-caroteno y suplementos de retinol utilizados en la prevención primaria de cáncer de pulmón, mostró un aumento de la mortalidad y de la incidencia de cáncer.[20][Grado de comprobación: 1iA]

Un ensayo clínico intergrupal evaluó la función de la isotretinoína en la quimioprevención de cánceres secundarios en pacientes con CPCNP en estadio I resecado. En el ensayo, 1.116 pacientes fueron asignados al azar para recibir isotretinoína retinoide (30 mg por día) por un periodo de tres años o un placebo.[21][Grado de comprobación: 1iiA] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre la Prevención del cáncer del pulmón disponible en inglés solamente.) Después de una mediana de seguimiento de 3,5 años, no se encontró ninguna diferencia entre los grupos al tiempo que tomó en desarrollarse la enfermedad de segundos tumores primarios, recidiva de la enfermedad o supervivencia.

Opciones de tratamiento:

1. Lobectomía o resección segmental, de cuña o de manga según sea apropiado.



2. Radioterapia con intención curativa (para pacientes con tumores potencialmente resecables que tengan contraindicación médica para la cirugía).



3. Quimioterapia adyuvante después de resección.



4. Ensayos clínicos de quimioprevención adyuvante según se evidencia en el ensayo ECOG-5597.



5. Terapia endoscópica fotodinámica (bajo evaluación clínica en pacientes con tumores T1, N0, M0 altamente seleccionados).[22]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I non-small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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3. Warren WH, Faber LP: Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. Five-year survival and patterns of intrathoracic recurrence. J Thorac Cardiovasc Surg 107 (4): 1087-93; discussion 1093-4, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
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