Apoyo y recursos

Metástasis del hígado
Tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio IV
Quimioterapia multifármaco de primera línea
La adición de bevacizumab a la quimioterapia multifármaco
Quimioterapia de segunda y tercera línea
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer del colon en estadio IV denota enfermedad metastásica distante. El tratamiento para el cáncer de colon recidivante depende de los sitios de enfermedad recurrente que se manifiesten en el examen físico o en los estudios radiográficos o ambos. Además de los procedimientos radiográficos de norma, la radioinmunocentelleografía puede agregar información clínica que influya en la selección del tratamiento.[1] Estos enfoques, sin embargo, no han producido mejoras en los resultados a largo plazo como la supervivencia.

Opciones de tratamiento:

1. Resección quirúrgica del cáncer local recidivante.
2. Resección quirúrgica y anastomosis o derivación de las lesiones primarias obstructoras o sangrantes, en casos metastásicos seleccionados.
3. Resección de metástasis del hígado en pacientes metastásicos seleccionados (la tasa de curación a los cinco años para resección de metástasis solitarias o en combinación excede el 20%) o ablación en pacientes seleccionados.[2-11]
4. Resección de metástasis aisladas pulmonares u ováricas en pacientes seleccionados.[12]
5. Radioterapia paliativa.
6. Quimioterapia paliativa.
7. Participación en ensayos clínicos que evalúan nuevos fármacos y terapia biológica.
8. Participación en ensayos clínicos que comparan varios regímenes de quimioterapia o de terapia biológica, solas o en combinación.

Se le diagnosticarán metástasis hepáticas a cerca de 50% de los pacientes con cáncer del colon, ya sea en el momento de la presentación inicial o como resultado de la recidiva de la enfermedad. Aunque solo una proporción pequeña de los pacientes con metástasis hepáticas son aptos para someterse a resección quirúrgica, los avances en las técnicas de ablación del tumor y en la administración de quimioterapia regional y sistémica ofrecen varias opciones de tratamiento.

Para los pacientes con metástasis hepática que se considere resecable (fundándose en el número limitado de lesiones, ubicación intrahepática de las lesiones, carencia de complicación vascular mayor, ausencia de enfermedad extrahepática o enfermedad extrahepática limitada, y suficiente reserva hepática funcional), un margen negativo de resección ha dado como resultado tasas de supervivencia a los cinco años de 25% a 40% en la mayoría de los estudios no aleatorios.[5,7,13-16] Los avances en técnicas quirúrgicas y en imaginología preoperatoria han permitido mejorar la selección de pacientes aptos para la resección.

Los pacientes con metástasis hepáticas que se consideren irresecables, ocasionalmente se convertirán en idóneos para someterse a una resección si responden bien a la quimioterapia. Estos pacientes tienen una tasa de supervivencia a cinco años, similar a los pacientes que inicialmente tuvieron enfermedad resecable.[17] La ablación por radiofrecuencia ha surgido como una técnica segura (2% de morbilidad mayor y tasas de mortalidad de <1%) que puede ofrecer control tumoral a largo plazo.[18-24] La ablación con radiofrecuencia y crioquirúrgica [25-27] siguen siendo opciones para los pacientes con tumores irresecables y para pacientes que no son idóneos para resecado hepático.

Otras técnicas ablativas locales que se han utilizado para tratar las metástasis del hígado comprenden embolización y radioterapia intersticial.[28,29] Los pacientes con metástasis pulmonares limitadas y los pacientes con ambas metástasis, pulmonares y hepáticas, también pueden ser aptos para someterse a resección quirúrgica, la que ofrece una supervivencia posible a los cinco años en pacientes bien seleccionados.[12,30,31]

La función que pueda jugar la quimioterapia adyuvante después de una resección potencialmente curativa de metástasis del hígado es incierta. Se mostró en un ensayo de floxuridina arterial hepática más fluorouracilo (5-FU) sistémico más leucovorina que estos fármacos dan como resultado una mejora de la supervivencia global y la supervivencia sin enfermedad a los dos años (86% frente a 72%, P = 0,03), pero no se mostró ninguna diferencia de estadísticamente significativa en la supervivencia mediana, comparada con el tratamiento a base de 5-FU sistémico solo.[32][Grado de comprobación: 1iiA] Un segundo ensayo asignó de forma aleatoria, antes de la operación, a 109 pacientes que tenían entre una y tres metástasis hepáticas colorrectales potencialmente resecables ya sea a no recibir más terapia o a tratamiento posoperatorio con floxuridina arterial hepática más 5-FU sistémico.[33] De los pacientes así asignados, 27% resultaron no ser aptos para someterse a la cirugía, dejando nada más que 75 pacientes que pudieron evaluarse en cuanto a recidiva y supervivencia. Aunque se redujo la recidiva hepática, no se observó diferencia significativa ni en la supervivencia mediana ni a cuatro años. Es necesario realizar más estudios para evaluar este enfoque del tratamiento y para determinar si la quimioterapia de combinación más eficaz por sí sola puede ofrecer resultados similares en comparación con la terapia intraarterial hepática más tratamiento sistémico.

La quimioterapia intraarterial hepática con floxuridina para las metástasis del hígado ha producido mayores tasas de respuesta global pero no mejoría constante en la supervivencia cuando se compara con la quimioterapia sistémica.[2,34-38] La polémica en cuanto a la eficacia de la quimioterapia regional ha llevado a la iniciación de un amplio ensayo multicéntrico en fase III (CLB-9481) de infusión arterial hepática versus quimioterapia sistémica. El uso de la combinación de quimioterapia intraarterial con radioterapia hepática, especialmente utilizando la radiación focal de las lesiones metastásicas, se encuentra bajo evaluación.[39] Varios estudios muestran efectos tóxicos locales con la terapia hepática de infusión, incluso anomalías de la función hepática y esclerosis biliar mortal.

Combinaciones de fármacos descritas en esta sección:

• El régimen Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie (AIO) o régimen alemán AIO (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (100 mg/m²⁾ administrado como infusión de 2 horas en el primer día; leucovorina (500 mg/m²) administrada como infusión de 2 horas en el primer día; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de 5-FU (2.000 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 24 horas semanalmente 4 veces al año (52 semanas).



• El régimen CAPOX:
  • Capecitabina (1.000 mg/m²) dos veces por día los días 1 a 14, más oxaliplatino (70 mg/m²) los días 1 y 8 cada tres semanas.



• El régimen Douillard (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (180 mg/m²) en infusión de dos horas en el primer día; leucovorina (200 mg/m²) en infusión de dos horas en el día 1 y el día 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de 5-FU (400 mg/m²) y después 5-FU (600 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 22 horas, en el día 1 y el día 2, cada dos semanas.



• El régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
  • Oxaliplatino (85 mg/m²) en infusión de dos horas el primer día; leucovorina (200 mg/m²) en infusión de dos horas el día 1 y el día 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de 5-FU (400 mg/m²) y después 5-FU (600 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 22 horas en el día 1 y el día 2 cada dos semanas.



• El régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
  • Oxaliplatino (85–100 mg/m²) en infusión de dos horas el primer día; leucovorina (400 mg/m²) en infusión de dos horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de 5-FU (400 mg/m²) el primer día y después 5-FU (2.400–3.000 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 46 horas cada dos semanas.



• El régimen FOLFIRI (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (180 mg/m²⁾ en infusión de dos horas el primer día; leucovorina (400 mg/m²) en infusión de dos horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de 5-FU (400 mg/m²) administrado el primer día y después 5-FU (2.400–3.000 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 46 horas cada dos semanas.



• Régimen FUFOX:
  • Oxaliplatino (50 mg/m²) más leucovorian (500 mg/m²) más 5-FU (2.000 mg/m²) en infusión continúa de 22 horas los días 1, 8, 22, y 29 cada 36 días.



• Régimen FUOX:
  • Infusión continúa de 5-FU (2.250 mg/m²) durante 48 horas los días 1, 8, 15, 22, 29 y 36, más oxaliplatino (85 mg/m²) los días 1, 15 y 29 cada seis semanas.



• Régimen IFL (o Saltz) (irinotecán, 5-FU y leucovorina):
  • Irinotecán (125 mg/m²), bolo IV de 5-FU (500 mg/m²) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m²) administrado semanalmente durante cuatro de seis semanas.



• Régimen XELOX:
  • Capecitabina oral (1.000 mg/m²) dos veces por día por 14 días, más oxaliplatino (130 mg/m²) el día 1 cada tres semanas.

El tratamiento de los pacientes con cáncer del colon avanzado o recidivante depende de la ubicación de la enfermedad. Para los pacientes con enfermedad recidivante local o metastásica del hígado solamente o del pulmón solamente, la resección quirúrgica, si es posible, es el único tratamiento potencialmente curativo. En los pacientes con metástasis hepática que se considera resecable (es decir, con base en el número limitado de lesiones, ubicación intrahepática de la lesión, ausencia de compromiso vascular mayor, enfermedad extrahepática ausente o limitada y una reserva hepática funcional suficiente), el resecado de márgenes negativos ha resultado en tasas de supervivencia a cinco años de 25% a 40% en estudios no aleatorios (NCCTG-934653).[40-44][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La mejoría en las técnicas quirúrgicas y los avances en la imaginología preoperatoria han mejorado la selección de pacientes para el resecado. Además, estudios múltiples con quimioterapia multifármacos han mostrado que los pacientes con enfermedad metastásica aislada en el hígado, que tradicionalmente se consideraría irresecable, puede en algunas ocasiones ser resecable luego de administrarse quimioterapia.[17]

En la actualidad, hay siete fármacos activos aprobados para pacientes con cáncer colorrectal metastásico: 5-FU, capecitabina, irinotecán, oxaliplatino, bevacizumab, cetuximab y panitumumab. Cuando el 5-FU era el único fármaco quimioterapéutico activo, los ensayos clínicos de quimioterapia en pacientes con enfermedad local avanzada, irresecable o metastásica mostraron respuestas parciales y una mayor prolongación de tiempo hasta la evolución de la enfermedad (PTE),[45,46] así como mejor supervivencia y calidad de vida en los pacientes que recibían quimioterapia comparada con la mejor atención complementaria.[47-49] En varios ensayos se analizó la actividad y los efectos tóxicos de varios regímenes de 5-FU y leucovorina usando diferentes dosis y horarios de administración y se hallaron resultados básicamente iguales con una mediana de supervivencia en el rango de 12 meses.[50] Antes del advenimiento de la quimioterapia multifármacos, dos estudios aleatorios mostraron que la capecitabina estaba relacionada con una eficacia equivalente cuando se comparó con el régimen de la Clínica Mayo de 5-FU-leucovorina.[51,52][Grado de comprobación: 1iiA]

Tres estudios aleatorios han mostrado mejoras en las tasas de respuesta, supervivencia sin evolución (SSE) y SG cuando el irinotecán o el oxaliplatino se combina con 5-FU-fuleucovorina.[53-55] El estudio del intergrupal N9741 luego comparó el IFL con el FOLFOX4 en el tratamiento de primera línea con pacientes de cáncer colorrectal metastásico. Los pacientes asignados al FOLFOX4 tuvieron una mejoría en la SSE (mediana, 6,9 meses vs. 8,7 meses, P = 0,014; CRI = 0,74; 95% intervalo de confianza [IC], 0,61–0,89) y SG (15,0 meses frente a 19,5 meses, P = 0,001; CRI = 0,66; 95% IC, 0,54–0,82) comparado con pacientes asignados de forma aleatoria al IFL.[Grado de comprobación: 1iiA] Subsiguientemente, dos estudios compararon FOLFOX con FOLFIRI y se permitió que los pacientes pasaran a la terapia de primera línea una vez que mostraron evolución, respectivamente.[56,57][Grado de comprobación: 1iiDiii] La SSE y la SG fueron idénticas entre los grupos de tratamiento en ambos estudios. Desde la publicación de estos estudios, el uso de ya sea FOLFOX o FOLFIRI se le considera aceptable en el tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

El ensayo Bolus, Infusional, o Capecitabina con Camptosar-Celecoxib (BICC-C) evaluó varios regímenes distintos basados en irinotecán en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no había sido tratado previamente: FOLFIRI, mIFL y capecitabina/irinotecán (CAPIRI).[58] El estudio asignó aleatoriamente a 430 pacientes y se canceló temprano debido a la acumulación deficiente. Los pacientes que recibieron FOLFIRI tuvieron mejor SSE que los pacientes que recibieron mIFL (7,6 m frente a 5,9 m, P = 0,004) o CAPIRI (7,6 m frente a 5,8 m, P = 0,015). Los pacientes que recibieron a CAPIRI tuvieron las tasas más elevadas de grado 3 o más altas de náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y síndrome de mano-pie. Después de que se aprobó el bevacizumab, se enmendó el ensayo BICC-C y se asignó aleatoriamente a otros 117 pacientes para recibir FOLFIRI/bevacizumab o mIFL/bevacizumab. Aunque el criterio principal de valoración, la SSE no fue significativamente diferente; los pacientes que recibieron FOLFIRI/bevacizumab tuvieron una SG significativamente mejor (todavía no alcanzado con una mediana de seguimiento de 22,6 m frente a 19,2 m, P = 0,007). Cuando se usa un régimen basado en el irinotecán como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, se prefiere FOLFIRI.[58][Grado de comprobación: 1iiDiii] (Consultar el sumario del PDQ sobre Náusea y vómito y para mayor información sobre la diarrea y la deshidratación, consultar el sumario Complicaciones gastrointestinales.)

En ensayos aleatorios de fase III se abordó la equivalencia de sustituir 5-FU en infusión con FUOX oral. En dos estudios de fase III se evaluó el régimen FUOX frente al CAPOX.[59,60] El AIO Colorectal Study Group asignó aleatoriamente a 474 ya sea a FUFOX o a CAPOX. La mediana de SSE fue de 7,1 m para el grupo tratado con CAPOX y de 8,0 m para el grupo tratado con FUFOX (CR = 1,17; 95% IC, 0,96–1,43, P = 0,117) y CR estuvo en el rango preespecificado para la no inferioridad. El Spanish Cooperative Group asignó aleatoriamente a 348 pacientes al régimen CAPOX o al régimen FUOX.[59] El PTE fue de 8,9 meses frente a 9,5 meses (P = 0,153) y alcanzó el rango previamente especificado para la no inferioridad.[59][Grado de comprobación: 1iiDiii] Cuando se utiliza un régimen basado en el oxaliplatino como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, un régimen de CAPOX no es inferior a un régimen de FUOX.

Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían sido tratados anteriormente, fueron asignados de forma aleatoria a ya sea IFL o IFL con bevacizumab.[61] Los pacientes asignados de forma aleatoria a IFL con bevacizumab tuvieron una SSE significativamente mejor (10,6 meses en el grupo al que se administró IFL con bevacizumab en comparación con 6,2 meses en el grupo al que se le administró IFL y placebo; CRI de evolución de la enfermedad = 0,54; P < 0,001) y SG (20,3 meses en el grupo al que se le administró IFL y bevacizumab en comparación con 15,6 meses en el grupo que se le administró IFL y un placebo, correspondiendo a un CRI de muerte = 0,66; P < 0,001).[61] Investigadores del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) asignaron de manera aleatoria a los pacientes que evolucionaron con leucovorina 5-FU e irinotecán a ya sea a FOLFOX o FOLFOX con bevacizumab. Los datos preliminares mostraron que los pacientes que se asignaron de manera aleatoria a FOLFOX y bevacizumab tuvieron una mejoría estadísticamente significativa en cuanto a la SSE (7,4 vs. 5,5 meses; P = 0,003) y SG (12,5 frente a 10,7 meses; P = 0,002).[62][Grado de comprobación: 1iiA] Fundamentado en estos dos estudios, el bevacizumab se puede, razonablemente, añadir a ya sea el FOLFIRI o el FOLFOX en pacientes sometidos a tratamiento de primera línea por cáncer colorrectal metastásico.

La quimioterapia de segunda línea con irinotecán en pacientes tratados con leucovorina y 5-FU como terapia de primera línea, mostró una mejoría en la SG cuando se les comparó con 5-FU en infusión o tratamiento de apoyo.[63-66] De forma similar, un ensayo en fase III asignó de forma aleatoria a pacientes que evolucionaron bajo el irinotecán y 5-FU leucovorina, ya sea 5-FU en infusión, oxaliplatino o FOLFOX4. La mediana del tiempo hasta la evolución (TTP, por sus siglas en inglés) fue de 4,6 meses con el FOLFOX4 frente a 2,7 meses con la LV5FU2 (prueba de registro de rango estratificado de dos lados, P < 0,001).[67][Grado de comprobación: 1iiDiii]

El erbitux es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés). Se llevó a cabo un estudio aleatorio en fase II con los pacientes que mostraron evolución bajo regímenes que contenían irinotecán, ya sea con erbitux o irinotecán con erbitux. La mediana de TTP en los pacientes que recibieron erbitux fue de 1,5 meses y la mediana de TTP para pacientes que recibieron irinotecán con erbitux fue de 4,2 meses.[68][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Fundamentándose en este estudio, el erbitux fue aprobado para su uso en pacientes con cáncer colorrectal metastásico resistente al 5-FU e irinotecán.

El panitumumab es un anticuerpo totalmente humanizado contra el EGFR. En un ensayo en fase III el cual no ha sido publicado, los pacientes con cáncer colorrectal resistente a la quimioterapia, fueron asignados de forma aleatoria al panitumumab o al mejor tratamiento de apoyo. Los pacientes que recibieron panitumumab tuvieron una mejor SG. A pesar de la naturaleza preliminar de este estudio, la FDA aprobó el panitumubab para su uso en pacientes con cáncer colorrectal metastásico resistente a la quimioterapia.[69]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV colon cancer y recurrent colon cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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