Apoyo y recursos

Propósito de este sumario del PDQ
Información general
Clasificación celular
Información sobre los estadios

Definiciones TNM Agrupación por estadios del AJCC Sistema de estadificación de Jewett

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Complicaciones quirúrgicas Complicaciones de la radioterapia         Complicaciones de la crioterapia Complicaciones de la terapia hormonal

Cáncer de la próstata en estadio I

Ensayos clínicos en curso

Cáncer de próstata en estadio II

Ensayos clínicos en curso

Cáncer de próstata en estadio III

Ensayos clínicos en curso

Cáncer de próstata en estadio IV

Ensayos clínicos en curso

Cáncer recidivante de la próstata

Ensayos clínicos en curso

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Modificaciones a este sumario (10/31/2008)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento del cáncer de la próstata. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa regularmente este sumario y lo actualiza según sea necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Factores pronósticos.
• Variables diagnósticas.
• Clasificación celular.
• Estadificación.
• Opciones de tratamiento por estadio del cáncer.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el médico que atiende a los pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionados con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario, están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadístico que sustentan el uso de una intervención específica o enfoque. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica.” Estas clasificaciones no deben utilizarse como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés, y también en una versión para pacientes escrito en lenguaje menos técnico.

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Información general

Nota: el PDQ también pone a su disposición sumarios adicionales en inglés, que contienen información por separado sobre la Prevención del cáncer de la próstata y los Exámenes para la detección del cáncer de la próstata.

Nota: estimado del número nuevo de casos y de defunciones a causa del cáncer de la próstata en los Estados Unidos en 2008:[1]

• Nuevos casos: 186.320.
• Mortalidad: 28.660.

Nota: algunas citas en esta sección son seguidas por grados de comprobación científica. El consejo editorial de PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a que juzgue la solidez de la prueba junto al informe de los resultados de la estrategia terapéutica. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El carcinoma de próstata es predominantemente un tumor que se presenta en hombres mayores, frecuentemente responde a tratamiento aun cuando está generalizado y puede curarse cuando está localizado. La tasa de crecimiento tumoral varía de muy lenta a moderadamente rápida y algunos pacientes tienen una supervivencia prolongada incluso después de que el cáncer ha hecho metástasis a sitios distantes, como al hueso. Puesto que la edad media para el diagnóstico es de 72 años, muchos pacientes, especialmente aquellos con tumor localizado, pueden morir de otras enfermedades sin jamás haber padecido ninguna incapacidad significativa proveniente de su cáncer. El enfoque al tratamiento está influido por la edad y los problemas médicos coexistentes. Los efectos secundarios de las diversas formas de tratamiento se deberán tomar en cuenta al seleccionar el control apropiado. A pesar de la alta incidencia de cáncer de la próstata, todavía existe controversia en cuanto al significado de los exámenes de detección, la evaluación más apropiada para su clasificación en estadios y el tratamiento óptimo para cada estadio de la enfermedad.[2]

Una característica que dificulta cualquier análisis de supervivencia después del tratamiento de cáncer de la próstata y la comparación de las diversas estrategias de tratamiento es que existen pruebas de un aumento en el diagnóstico de tumores no letales a medida que los métodos de diagnóstico han mejorado con el tiempo. Las comparaciones no aleatorias de tratamientos pueden por lo tanto ser confundidas no sólo por factores de selección de pacientes, sino también por factores de tiempo. Por ejemplo, un estudio basado en la población en Suecia mostró que durante el período de 1960 y finales de los años 80, previó al uso del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) para escrutinio, las tasas relativas de supervivencia a largo plazo después del diagnóstico de cáncer de la próstata mejoraron sustancialmente a medida que se introdujeron métodos de diagnóstico más sensibles. Esto ocurrió a pesar de la utilización de la conducta expectante o el tratamiento hormonal paliativo como las estrategias de tratamiento más comunes para el cáncer de la próstata localizado durante toda esa era (<150 prostatectomías radicales por año fueron realizadas en Suecia durante finales de los años 80). Los investigadores estimaron que si todos los cánceres diagnosticados entre 1960 y 1964 eran de la variedad letal, entonces por lo menos 33% de los cánceres diagnosticados entre 1980 y 1984 eran de la variedad no letal.[3][Grado de comprobación: 3iB] Con la llegada de escrutinio de PSA, la capacidad de diagnosticar cánceres de la próstata no letales puede aumentar. Otro asunto que complica la comparación de resultados entre series no concurrentes de pacientes, es la posibilidad de cambios de criterio para el diagnóstico histológico del cáncer de la próstata.[4] Este fenómeno crea un artefacto estadístico que podría crear un falso sentido de logro terapéutico y podría también conducir a una terapia más intensiva. Por ejemplo, las biopsias de la próstata que se tomaron en un cohorte de 1.858 hombres diagnosticados con cáncer de la próstata de 1990 a 1992, volvieron a leerse entre 2002 y 2004.[5,6] Los puntajes contemporáneos de Gleason fueron 0,85 puntos más altos (95% intervalo de confianza [IC], 0,79–0,91; P < 0,001) que las mismas placas que se leyeron entre 1990 y 1992. Como resultado, el puntaje de Gleason que estandarizó la mortalidad por cáncer de la próstata en estos hombres mejoró por artefacto estadístico de 2,08 a 1,50 muertes por cada 100 personas-año, una disminución de 28% aun cuando los resultados generales no cambiaron.

Aún resulta polémico el hecho de evaluar a hombres asintomáticos para cáncer de la próstata con examen digital del recto (DRE, por sus siglas en inglés), PSA, o ecografía.[7,8] El suero PSA y la ecografía transrectal son más sensibles y aumentarán el resultado del diagnóstico de cáncer de la próstata cuando se usen en combinación con un examen del recto sin embargo, estos métodos de tamizaje también están relacionados con altas tasas de resultados positivos-falsos y pueden identificar algunos tumores que no amenazarán la salud del paciente.[9-11] Este asunto se complica aún más debido a la morbilidad relacionada al tratamiento y al proceso valuador de dichos tumores, y también el costo considerable, mucho más que el de un examen del recto de rutina. Además, debido a que un alto porcentaje de tumores identificados por el PSA solo se han diseminado fuera de la próstata, los exámenes de detección con PSA podrían no mejorar la expectativa de vida. En cualquier caso, el clínico que usa PSA para la detección del cáncer de la próstata debe estar consciente que no hay un estándar uniforme; si un laboratorio cambia a un equipo de prueba diferente, ensayos en serie podrían dar valores no equivalentes a PSA.[12] Además, el límite superior del rango normal de PSA y por tanto el umbral apropiado para realizar la biopsia, no está bien definido.[13] El Instituto Nacional del Cáncer está patrocinando un ensayo con varios centros (PLCO-1) que examina la importancia que tiene la detección temprana en la disminución de la mortalidad. (Para mayor información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre los Exámenes para la detección del cáncer de la próstata).

La supervivencia del paciente con carcinoma de la próstata está relacionada con la extensión del tumor. Cuando el cáncer se limita a la glándula prostática, se puede anticipar una supervivencia promedio de más de 5 años. Generalmente, los pacientes con cáncer local avanzado no son curables, y una fracción substancial de ellos morirá a causa del tumor, aunque el promedio de supervivencia puede ser de hasta 5 años. Si el cáncer de la próstata se ha propagado a órganos distantes, la terapia actual no lo curará. La supervivencia promedio es ordinariamente de 1 a 3 años, y la mayoría de tales pacientes morirá de cáncer de la próstata. Sin embargo, aun en este grupo de pacientes, se pueden observar cursos clínicos indoloros que duran muchos años.

Otros factores que afectan el pronóstico de pacientes con cáncer de la próstata, que pueden ser útiles al tomar decisiones terapéuticas, incluyen el grado histológico del tumor, la edad del paciente, otras enfermedades médicas, y la concentración del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés).[14-18] Los tumores precariamente diferenciados tienen más probabilidades de haberse diseminado al momento del diagnóstico, y están relacionados con un pronóstico más precario. Para pacientes tratados con radioterapia, la combinación de tumor en estadio clínico, el marcador Gleason y el índice de pretratamiento PSA se pueden utilizar para dar estimados más precisos acerca del riesgo de recaída.[19][Grado de comprobación: 3iDii] En la mayoría de los estudios, la citometría de flujo ha mostrado que la ploidía nuclear de ADN es un indicador independiente de pronóstico para la evolución y para la supervivencia con causa específica en pacientes con cáncer de la próstata en estadios patológicos III y IV sin metástasis (estadios Jewett C y D1). Los tumores diploides tienen un resultado más favorable que los tumores tetraploides o aneuploides. El uso de las técnicas de citometría de flujo y análisis de histogramas, para determinar el pronóstico, requerirán estandarización.[20-23]

Con frecuencia, se considera que los cambios en las tasas basales de PSA son marcadores tumorales de evolución. Aún cuando un marcador tumoral o característica, se encuentre invariablemente relacionado con un riesgo alto de evolución de cáncer de la próstata o defunción, este podría ser un predictor precario y por tanto de poca utilidad al tomar una decisión terapéutica. Por ejemplo, el PSA basal y la tasa de cambios en el PSA se relacionó con una metástasis subsiguiente o muerte por cáncer de la próstata en un cohorte con 267 hombres con cáncer de la próstata clínicamente localizado a los que se le manejó mediante conducta expectante en el brazo de control de un ensayo aleatorizado, en el que se comparó la prostatectomía radical con la conducta expectante. [24,25] Sin embargo, la precisión de clasificar a los hombres en grupos cuyos cánceres permanecieron inactivos versus aquellos que evolucionaron, fue precaria en todas las etapas de PSA o tasa de cambio en el PSA en las que fueron examinados.

Se han desarrollado varios nomogramas para predecir los resultados antes de [26-29] o después de [30,31] una prostactectomía radical con intensión de curar. Los nomogramas preoperatorios se basan en la estadificación clínica, PSA, el puntaje de Gleason y el número de biopsias centrales de próstatas positivas o negativas. Los nomogramas posoperatorios añaden hallazgos patológicos como invasión capsular, márgenes quirúrgicos, invasión de la vesícula seminal e implicación de ganglios linfáticos. Sin embargo, los nomogramas fueron desarrollados en centros académicos y podrían no resultar tan precisos cuando se generalizan y se aplican en hospitales no académicos, en donde se da tratamiento a la mayoría de los pacientes.[32,33] Además, los nomogramas utilizan resultados (intermedios) no sanitarios, como un aumento en el PSA o hallazgos quirúrgicos patológicos y criterios de valoración subjetivos tales como la percepción personal del médico sobre si se necesita terapia adicional. Más aun, los nomogramas también podrían verse afectados por los cambios suscitados en los métodos de diagnóstico o por las terapias neoadyuvantes.[27]

El tratamiento definitivo generalmente se considera para hombres más jóvenes con cáncer de la próstata y sin enfermedades médicas concomitantes graves, ya que los hombres más jóvenes tienen una mayor probabilidad de morir de cáncer de la próstata que hombres de mayor edad u hombres con enfermedades médicas graves concomitantes. Los aumentos de fosfatasa ácida sérica están relacionados con un pronóstico precario tanto en la enfermedad localizada como en la diseminada. El antígeno prostático específico, PSA, un marcador específico del órgano con gran sensibilidad y una especificidad extremadamente alta para el tejido de la próstata, se utiliza con frecuencia como un marcador tumoral.[16,17,34-39] Después de la prostatectomía radical, cantidades apreciables de PSA identifican al paciente que tiene un elevado riesgo de fracasar en el tratamiento local o enfermedad metastásica;[36] sin embargo, una proporción substancial de pacientes con cantidades apreciables de PSA o en aumento después de cirugía, puede permanecer clínicamente libre de síntomas por largo tiempo.[40] Por lo tanto, la prueba de fracaso bioquímico que se base sólo en un PSA elevado o que está elevándose lentamente no puede ser suficiente para alterar el tratamiento. Por ejemplo, en un análisis retrospectivo con cerca de 2.000 hombres que fueron sometidos a prostatectomía radical con intención curativa y al que se le dio un seguimiento promedio de 5,3 años, 315 hombres (15%) mostraron un PSA anormal 0,2 ng/ml o más, lo cual se estima como prueba de recidiva bioquímica. De estos 315 hombres, 103 de ellos (34%) desarrollaron constancia clínica de recidiva. El tiempo promedio en el que desarrollaron metástasis clínica después de la recidiva bioquímica fue de 8 años. Después que estos hombres desarrollaron enfermedad metastásica, el tiempo promedio de defunción fue de 5 años adicionales.[41]

Después de una radioterapia con intención curativa, un PSA en aumento o persistentemente elevado podría ser un factor de pronóstico de recidiva de enfermedad clínica; sin embargo informes de una serie de casos han usado una diversidad de definiciones para el fracaso del PSA. La American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Concensus Panel ha desarrollado un criterio.[42,43] Por tanto es difícil basar las decisiones sobre instituir terapia adicional en el fracaso bioquímico. No se conoce la implicación de las varias definiciones de "fracaso de PSA" para la supervivencia en general (SG) y tal como en las series quirúrgicas, muchas recaídas bioquímicas (el incremento del PSA en si) podría no manifestarse en los pacientes tratados con radioterapia.[44,45]

El uso de los criterios indirectos de valoración en la toma de una decisión clínica, resulta polémico. Datos preliminares de cohortes retrospectivos con 8,669 pacientes con cáncer de la próstata localizado, clínicamente tratados ya sea con prostatectomía radical o radioterapia, indicaron que un postratamiento corto de tiempo doble con PSA (<3 meses en este estudio) satisface algunos criterios como el criterio indirecto de valorización en la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad del cáncer de la próstata después de una cirugía o radioterapia.[46] De la misma forma, un análisis retrospectivo ha mostrado que la declinación del PSA en un 20% a 40% (pero no 50%) al cabo de tres meses y 30% o más a los dos meses después del inicio de la quimioterapia para el cáncer de próstata hormonodependiente, satisfizo varios criterios en cuanto a la SG, de los criterios indirectos de valoración.[47] Dichas observaciones se deben confirmar de forma independiente mediante un diseño de estudio y pudiera no aplicar a los pacientes que se tratan con terapia hormonal. Además, no existen criterios estandarizados de valorización o valor divisorio estandarizado para la adecuación de los criterios indirectos de valoración, ni siquiera en los ensayos clínicos.[48]

Después de terapia hormonal, la reducción del PSA a cantidades no apreciables, proporciona información referente a la duración del estado sin evolución;[16] sin embargo, las disminuciones de PSA menos de 80% pueden no ser muy indicadoras.[16] Sin embargo, debido a que la misma expresión de PSA está bajo control hormonal, la terapia para limitar el andrógeno puede disminuir la concentración del suero de PSA independientemente de la respuesta del tumor. Por lo tanto, los médicos no pueden confiar únicamente en la concentración de PSA para controlar la respuesta del paciente a la terapia hormonal; ellos deben seguir también criterios clínicos.[49]

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Clasificación celular

Más del 95% de los cánceres primarios de la próstata son adenocarcinomas y este tópico se limita a pacientes con este diagnóstico. En general, el grado de diferenciación tumoral y la anormalidad del comportamiento histológico de crecimiento están directamente relacionados con la probabilidad de metástasis y con la muerte. Debido a la variabilidad marcada de diferenciación tumoral de un campo microscópico a otro, muchos patólogos informarán del rango de diferenciación entre las células malignas que están presentes en una biopsia (grado de Gleason).[1,2]

La biopsia por aspiración de la próstata (en general se realiza de manera transrectal) ha demostrado tener una exactitud diagnóstica igual que la biopsia tradicional de aspiración central cuando el citopatólogo tiene experiencia en esta técnica y si logra un espécimen adecuado para el análisis.[3] La biopsia por aspiración es menos dolorosa que la biopsia central y por lo tanto puede realizarse en pacientes ambulatorios y a intervalos periódicos durante el seguimiento controlado. Existe polémica en cuanto a si es tan confiable para propósitos de clasificación, especialmente en el rango de clasificación aparente en campos diferentes.[4] Actualmente, muchos urólogos usan una pistola bióptica, esta biopsia es relativamente indolora y se hace guiada por ecografía. El riesgo de complicaciones con esta técnica es bajo. Puede usarse un procedimiento transperineal guiado por ecografía en aquellos pacientes que podrían tener un riesgo mayor de complicaciones por medio de un procedimiento transrectal.[5] En una serie de 670 hombres que se sometieron a biopsia con aguja de calibre 18, la tasa de complicación fue del 2%, con solamente cuatro pacientes que requirieron hospitalización.[6]

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4. Algaba F, Epstein JI, Aldape HC, et al.: Assessment of prostate carcinoma in core needle biopsy--definition of minimal criteria for the diagnosis of cancer in biopsy material. Cancer 78 (2): 376-81, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Webb JA, Shanmuganathan K, McLean A: Complications of ultrasound-guided transperineal prostate biopsy. A prospective study. Br J Urol 72 (5 Pt 2): 775-7, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Desmond PM, Clark J, Thompson IM, et al.: Morbidity with contemporary prostate biopsy. J Urol 150 (5 Pt 1): 1425-6, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   

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Información sobre los estadios

La detección de enfermedad metastásica asintomática en cáncer de la próstata se ve afectada enormemente por los exámenes de clasificación realizados. Actualmente, las gammagrafías óseas son las pruebas disponibles más ampliamente usadas para determinar metástasis óseas, la cual es el sitio más común de propagación tumoral distante. La imagen de resonancia magnética (IRM) es más sensible que la gammagrafía ósea pero no es práctica en la evaluación de todo el esqueleto. Algunas pruebas indican que las concentraciones del antígeno prostático específico sérico (PSA) podrían ser capaces de predecir los resultados de la serie radionúclida del hueso en pacientes recientemente diagnosticados. En una serie, solamente 2 de 852 pacientes (0,23%) con un PSA menos de 20 μg/L tuvieron un rastreo óseo positivo en ausencia de dolor óseo.[1] En otra serie de 265 pacientes con cáncer de la próstata, 0 de 23 pacientes con un PSA de menos de 4 μg/L tuvieron un rastreo óseo positivo, y 2 de 114 con un PSA de menos de 10 μg/L tuvieron un rastreo óseo positivo.[2] El pronóstico es más precario en pacientes con complicación de ganglios linfáticos pélvicos.

Se puede discutir si se debe someter a todos los pacientes a una disección de ganglios linfáticos pélvicos (PLND, por sus siglas en inglés), pero el estado ganglionar es tomado como un asunto de curso, en pacientes que se someten a una prostatectomía radical retropúbica. En pacientes que han tenido una prostatectomía radical perineal en quienes el valor PSA menos de 20, y el grado de Gleason es bajo, existen indicios que señalan que un PLND es probablemente innecesario, especialmente en pacientes cuyo tumor no era palpable pero que fue detectado mediante ecografía.[3,4] Un PLND es aún el método más preciso de evaluar metástasis a los ganglios pélvicos y una PLND laparoscópica ha mostrado que evalúa con precisión los ganglios pélvicos tan eficazmente como un procedimiento abierto.[5] Se está evaluando la función exacta del PLND en el diagnóstico y tratamiento subsiguiente, aunque ya se ha determinado que el tiempo de hospitalización después de una PLND laparoscópica es más corto que después de un procedimiento abierto. El factor determinante para decidir si cualquier tipo de PLND está indicado es si la terapia definitiva puede ser alterada. De la misma forma, la biopsia preoperatoria de la vesícula seminal puede ser útil en pacientes con ganglios palpables quienes están siendo tomados en cuenta para prostatectomía radical (al menos que tengan un grado de Gleason bajo), ya que la complicación de la vesícula seminal podría afectar la selección de la terapia primaria y predice metástasis a ganglios linfáticos pélvicos.[6]

En pacientes con cáncer de la próstata clínicamente localizado (estadio I o estadio II), el grado patológico de Gleason y los valores enzimáticos de fosfatasa ácida prostática sérica (aun dentro de los rangos normales) anticipan la probabilidad de penetración capsular, invasión de vesículas seminales o compromiso de los ganglios linfáticos regionales.[3] El análisis de una serie de 166 pacientes con cáncer de la próstata en estadio clínico I y estadio II sometidos a prostatectomía radical reveló una relación entre el grado Gleason de la biopsia y el riesgo de metástasis ganglionar linfática encontrada por cirugía. Los riesgos de metástasis ganglionares para pacientes agrupados de acuerdo a sus grados de Gleason de las biopsias fue de 2%, 13%, y 23% para los grados de Gleason de 5, 6, y 8, respectivamente.[7]

Una ecografía transrectal (TRUS, por sus siglas en inglés) puede facilitar el diagnóstico al dirigir la biopsia de aguja; sin embargo, la ecografía depende del operador y no se fija por el tamaño de los ganglios linfáticos. Además, un estudio multiinstitucional con TRUS preoperatorio en hombres con cáncer de la próstata clínicamente localizado que se pensó calificarían para una prostatectomía, mostró que TRUS no fue mejor que el examen rectal digital en predecir la extensión del tumor extracapsular o el envolvimiento de las vesículas seminales.[8] La tomografía computarizada (CT, por sus siglas en inglés) puede detectar los ganglios excesivamente agrandados pero define mal las características intraprostáticas;[9] por lo tanto, no es confiable en la clasificación de enfermedad ganglionar pélvica si se compara con la clasificación quirúrgica.[10] Aunque IRM ha sido usado para detectar extensión extracapsular de cáncer de la próstata, un valor predictivo positivo de 70% y considerable variación entre observadores, son problemas que hacen incierto su uso rutinario para clasificación.[11] Sin embargo, la ecografía y el IRM pueden reducir la subclasificación clínica y así mejorar la selección de pacientes para terapia local. Datos preliminares con el IRM endorrectal en espiral para imágenes de la próstata informan de la más alta sensibilidad y especificidad para la identificación de enfermedad limitada al órgano y extracapsular.[3,12,13] IRM es un instrumento inadecuado para evaluar la enfermedad ganglionar.

Es común el usar dos sistemas para la clasificación del cáncer de la próstata. El Sistema Jewett (estadios de la A hasta la D) fue descrito en 1975 y desde entonces ha sido modificado.[14] En 1997, el Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés) y la International Union Against Cancer adoptaron un sistema sobre tumor, ganglios y metástasis (TNM) revisado que emplea las mismas categorías amplias de clasificación T como el sistema Jewett pero incluye subcategorías del estadio T, como un estadio para describir a pacientes diagnosticados por medio de evaluación de PSA. Este sistema revisado de TNM es clínicamente útil y estratifica de manera más precisa a pacientes recientemente diagnosticados. En 2002, el AJCC revisó más a fondo el sistema de clasificación de TNM.[15] Ambos sistemas de clasificación se muestran más adelante y ambos se usan en este documento que aborda las opciones de tratamiento. Se ha publicado una revisión detallada sobre las polémicas de clasificación del cáncer de la próstata.[16]

Tumor primario (T)

• TX: Tumor primario no puede ser evaluado



• T0: No hay prueba de tumor primario



• T1: Tumor clínicamente no aparente, no palpable ni visible mediante imágenes
  • T1a: Descubrimiento histológico incidental del tumor en menos del 5% del tejido resecado
  • T1b: Descubrimiento histológico incidental del tumor en más del 5% del tejido resecado
  • T1c: Tumor identificado por biopsia de aguja (por ejemplo, a causa de PSA elevada)



• T2: Tumor confinado dentro de la próstata*
  • T2a: El tumor afecta 50% de un lóbulo o menos
  • T2b: El tumor afecta más del 50% de un lóbulo pero no ambos lóbulos
  • T2c: El tumor afecta ambos lóbulos



• T3: El tumor se extiende a través de la cápsula prostática**
  • T3a: Extensión extracapsular (unilateral o bilateral)
  • T3b: El tumor invade la(s) vesícula(s) seminal(es)



• T4: El tumor está fijo o invade estructuras adyacentes distintas a las vesículas seminales: el cuello de la vejiga, el esfínter externo, el recto, los músculos elevadores o la pared de la pelvis

* [Nota: el tumor que se encuentra en uno o ambos lóbulos mediante biopsia con aguja, pero que no es palpable o confiablemente visible por imágenes de resonancia magnética es clasificado como T1c.]

** [Nota: invasión al ápice prostático o a (pero no más allá) la cápsula prostática no está clasificada como T3, pero si como T2.]

Ganglios linfáticos regionales (N)

• Los ganglios linfáticos regionales son los ganglios de la pelvis misma, que esencialmente son los ganglios pélvicos debajo de la bifurcación de las arterias ilíacas comunes. Incluyen los siguientes grupos (la lateralidad no afecta la clasificación N): pélvico (sin especificar [NOS, por sus siglas en inglés]), hipogástrico, obturador, ilíaco (por ejemplo, interno, externo o NOS) y sacro (lateral, presacra, l promontorio [por ejemplo, Gerota], o NOS). Los ganglios linfáticos distantes están fuera de los confines de la pelvis verdadera. Ellos pueden visualizarse con imágenes usando ecografía, TC, IRM, o linfangiografía e incluyen: ganglios aórticos (paraaórticos, periaórticoso lumbares), ilíaco común, inguinal (profunda), inguinal superficial (femoral), supraclavicular, cervical, escaleno y retroperitoneal (NOS). A pesar que la adenopatía se puede visualizar ocasionalmente debido a un cambio de estadificación relacionado con el tamizaje de PSA, se va a encontrar que muy pocos pacientes van a presentar una enfermedad nodal, de manera que los resultados falso-positivos y falso-negativos son comunes cuando se utilizan las pruebas de imágenes. En lugar de las imágenes, generalmente se utilizan cuadros de riesgo para determinar el riesgo de un paciente en particular de presentar implicación de nódulos. La implicación de ganglios linfáticos distantes se clasifica como M1a.
  • NX: Ganglios linfáticos regionales no fueron evaluados
  • N0: No existe metástasis ganglionar linfática regional
  • N1: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) regional(es)

Metástasis a distancia (M) *

• MX: Metástasis a distancia que no puede ser evaluada (no evaluada por modalidad alguna)
• M0: No hay metástasis a distancia
• M1: Metástasis a distancia
  • M1a: Ganglio(s) linfático(s) no regional(es)
  • M1b: Hueso(s)
  • M1c: Otro(s) sitio(s) con enfermedad ósea o sin esta

* [Nota: cuando más de un lugar de metástasis está presente se usa la categoría más adelantada (pM1c).]

Grado histopatológico (G)

• GX: El grado no puede evaluarse
• G1: Bien diferenciado (anaplasia leve) (puntaje de Gleason 2–4)
• G2: Diferenciado moderadamente (anaplasia moderada) (puntaje de Gleason 5–6)
• G3–4: Diferenciado precariamente o no diferenciado (anaplasia marcada) (puntaje de Gleason 7–10)

Estadio I

• T1a, N0, M0, G1

Estadio II

• T1a, N0, M0, G2–4
• T1b, N0, M0, cualquier G
• T1c, N0, M0, cualquier G
• T1, N0, M0, cualquier G
• T2, N0, M0, cualquier G

Estadio III

• T3, N0, M0, cualquier G

Estadio IV

• T4, N0, M0, cualquier G
• Cualquier T, N1, M0, cualquier G
• Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier G

Estadio A

Estadio A es el tumor que no puede detectarse clínicamente y que se limita a la glándula prostática y se presenta como un resultado incidental en la cirugía prostática.

• Subestadio A1: el tumor está bien diferenciado con complicación focal, y por lo general no se trata
• Subestadio A2: el tumor está moderadamente o mal diferenciado o complica múltiples focos en la glándula

Estadio B

El estadio B es un tumor confinado a la glándula prostática.

• Subestadio B0: tumor no palpable y detectado por PSA [17]
• Subestadio B1: un sólo ganglio en un lóbulo de la próstata
• Subestadio B2: complicación más extensa de un lóbulo o complicación de ambos lóbulos

Estadio C

El estadio C es un tumor clínicamente localizado en el área periprostática pero que se extiende a través de la cápsula prostática; pueden estar afectadas las vesículas seminales.

• Subestadio C1: extensión clínica extracapsular
• Subestadio C2: tumor extracapsular que produce obstrucción de la salida de la vejiga u obstrucción de la uretra

Estadio D

El estadio D corresponde a enfermedad metastásica.

• Subestadio D0: enfermedad clínicamente localizada (solamente en la próstata) pero con títulos persistentemente elevados del suero enzimático de fosfatasa ácida
• Subestadio D1: solamente los ganglios linfáticos regionales
• Subestadio D2: ganglios linfáticos distantes y metástasis ósea u órganos viscerales
• Subestadio D3: los pacientes con cáncer de la próstata en subestadio D2 que han recaído después de adecuada terapia endocrina

Bibliografía

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14. Jewett HJ: The present status of radical prostatectomy for stages A and B prostatic cancer. Urol Clin North Am 2 (1): 105-24, 1975.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Prostate. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 309-316. 
    
    
16. Montie JE: Staging of prostate cancer: current TNM classification and future prospects for prognostic factors. Cancer 75 (7 Suppl): 1814-1818, 1995. 
    
    
17. Bostwick DG, Myers RP, Oesterling JE: Staging of prostate cancer. Semin Surg Oncol 10 (1): 60-72, 1994 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Nota: algunas citas en esta sección son seguidas por grados de comprobación científica. El consejo editorial de PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a que juzgue la solidez de la prueba junto al informe de los resultados de la estrategia terapéutica. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El tratamiento puntero del cáncer de la próstata proporciona una supervivencia prolongada sin enfermedad para muchos pacientes con enfermedad localizada, pero es escasamente curativo en pacientes con tumor local extenso. Aún cuando el cáncer aparece localizado clínicamente en la glándula prostática, una fracción substancial de pacientes desarrollará propagación tumoral después de recibir terapia local con cirugía o radioterapia. Este desarrollo es el resultado de la alta incidencia de subclasificación clínica aun con la utilización de técnicas actuales de diagnóstico. El tumor metastásico actualmente no es curable.

Generalmente, la cirugía se reserva para pacientes con buena salud que han elegido intervención quirúrgica.[1-3] Los tumores de estos pacientes deberán estar limitados a la glándula prostática (estadios I y II). La prostatectomía puede realizarse por vía perineal o retropúbica. El enfoque perineal requiere una incisión separada para la disección de ganglios linfáticos. La linfadenectomía laparoscópica es técnicamente posible y puede lograrse con mucha menos morbilidad del paciente.[4] En el caso de tumores pequeños, bien diferenciados, la incidencia de ganglios pélvicos positivos es menos del 20% y se puede omitir la disección de ganglios pélvicos.[5] En el caso de tumores más grandes, menos diferenciados, es más importante efectuar la disección de ganglios pélvicos. El valor de la disección de ganglios pélvicos (por ejemplo, cirugía abierta o laparoscópica) no es terapéutico, pero evita a los pacientes con ganglios positivos la morbilidad de la prostatectomía. Generalmente, no se realiza una prostatectomía radical si la evaluación de las muestras congeladas de los ganglios pélvicos revelan metástasis; dichos pacientes deben ser considerados para que ingresen en ensayos clínicos existentes o que reciban radioterapia para controlar los síntomas locales. El papel de la terapia hormonal preoperatoria (neoadyuvante) no ha sido establecido.[6,7]

Después de prostatectomía radical, la evaluación patológica estratifica la extensión del tumor en enfermedad limitada al órgano, limitada al espécimen y con un margen positivo. La incidencia de recidiva aumenta cuando el tumor no está confinado al espécimen (extracapsular) o los márgenes no son positivos.[8-10] No se tiene información sobre el resultado de los pacientes con márgenes quirúrgicos positivos. Los pacientes con enfermedad extraprostática, son idóneos para los ensayos clínicos (RTOG-9601). Estos ensayos incluyen evaluación de administración postoperatoria de radiación, fármacos citotóxicos y tratamiento hormonal usando agonistas de la hormona libradora de hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés) o antiandrógenos.

La criocirugía es una técnica quirúrgica en desarrollo que consiste en la destrucción de las células de cáncer en la próstata por medio de un congelamiento intermitente del tejido de la próstata seguido por descongelamiento.[11][Grado de comprobación: 3iiiC][12,13][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La criocirugía está menos afianzada que la prostatectomía y sus resultados a largo plazo no están tan bien determinados como los de la prostatectomía o la radioterapia. Efectos tóxicos incluyen daño a la vejiga, problemas con la orina, impotencia sexual y daño al recto. La impotencia es común. La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer después de un seguimiento de 5 años han sido diferentes según el centro informante y las series son pequeñas en comparación con las de cirugía y radioterapia.[12,13]

Los pacientes idóneos para radioterapia definitiva deben tener un diagnóstico patológico confirmado de cáncer que se limita clínicamente a la próstata o tejidos circundantes (estadios I, II y III). Estos pacientes deberán tener una tomografía computarizada, que sea negativa de metástasis, pero no se requieren la laparotomía para clasificación ni la disección de ganglios linfáticos. La radioterapia profiláctica a los ganglios linfáticos que no estén clínica o patológicamente comprometidos, no parecen mejorar la supervivencia general (OS, por sus siglas en inglés), o la supervivencia específica del cáncer de la próstata RTOG-7706).[14][Grado de comprobación: 1iiA] Además, los pacientes que no son considerados médicamente idóneos para la prostatectomía radical pueden ser tratados con una tasa baja en complicaciones si se da atención cuidadosa a la técnica de la administración.[15] Los resultados a largo plazo con la radioterapia dependen del estadio. Una revisión retrospectiva de 999 pacientes tratados con radioterapia de megavoltaje mostró tasas de supervivencia de causa específica significativamente diferentes a los 10 años por etapas T: T1 (79%), T2 (66%), T3 (55%) y T4 (22%).[16] Una concentración inicial del antígeno prostático específico sérico mayor de 15 ng/mL es un indicador de falla probable con radioterapia convencional.[17] Varios estudios aleatorios han mostrado una mejoría en la exención de la recidiva bioquímica (basada en el PSA) con dosis más altas de radioterapia (78 Gy–79 Gy) en comparación con las dosis convencionales (68 Gy–70 Gy).[18-20][Grado de comprobación: 1iiDiii] Las dosis más altas se administraron mediante el uso de técnicas conformales. Ninguno de los estudios mostró un beneficio de supervivencia específica de casos a las dosis más altas; sin embargo, un estudio en curso a través del Grupo Oncológico de Radioterapia estará impulsando por una SG.

La braquiterapia intersticial ha sido empleada en varios centros generalmente para pacientes con tumores T1 y T2. Los pacientes son seleccionados acorde a características favorables, que incluyen un puntaje Gleason bajo, concentraciones de PSA bajos, y tumores en estadio T1-2. Se necesita más información y estudios para definir mejor los efectos de la braquiterapia moderna intersticial en el control de las enfermedades y la calidad de vida y determinar la contribución de una selección favorable de pacientes a los resultados.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI. (Nota: la información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

Los pacientes asintomáticos de edad avanzada o con enfermedad concomitante podrían requerir la consideración de una conducta expectante sin tratamiento activo inmediato.[22,23] Un estudio basado en la población con 15 años de seguimiento (tiempo promedio de observación = 12,5 años) reveló una excelente supervivencia sin ningún tratamiento en pacientes con tumores bien o moderadamente bien diferenciados clínicamente limitados a la próstata, independientemente de la edad del paciente.[8] Ninguno de estos pacientes fueron detectados mediante el examen de detección PSA, ya que este no se encontraba disponible al momento. A este cohorte de pacientes se le dio seguimiento por un promedio de 21 años después del diagnóstico inicial.[24] El riesgo de evolución y fallecimiento a causa del cáncer de la próstata se mantuvo a través del período de seguimiento. Al finalizar el seguimiento, 91% del cohorte habían muerto; 16% a causa del cáncer de la próstata. Un segundo estudio, más pequeño, basado en la población de 94 pacientes con cáncer de la próstata clínicamente localizado controlado con una estrategia de conducta expectante dio resultados muy similares a los 4–9 años de seguimiento.[25] En una serie seleccionada de 50 pacientes en estadio C, 48 de los cuales tuvieron tumores bien o moderadamente bien diferenciados, las tasas específicas de supervivencia para el cáncer de la próstata a 5 y 9 años fue del 88% y 70%, respectivamente.[9]

También se ha informado en los Estados Unidos sobre el seguimiento a largo plazo de un cohorte basado en la población con 767 hombres con cáncer de la próstata clínicamente localizado, diagnosticados en la fase pre PSA y manejados mediante ya sea la conducta expectante o el retiro del andrógeno.[26][Grado de comprobación: 3iiiA] Después de un seguimiento de 20 años, la mortalidad específica a causa del cáncer era de 6 por 1.000 años-personas en hombres con puntaje de Gleason de 2 a 4. Los hombres con puntaje de Gleason de 8 a 10, sin embargo, tuvieron una mortalidad específica ligada al cáncer de próstata de 121 por 1.000 años-personas y los hombres con puntaje de Gleason de 5 a 7 tuvieron una mortalidad por cáncer de la próstata intermedia (por ejemplo, 12, 30 y 65 muertes por 1.000 años-persona en los puntajes de Gleason 5, 6 y 7, respectivamente).

Desde el principio de la década de los 80, ha habido un aumento dramático en las tasas de prostatectomía radical en los Estados Unidos entre hombres en las edades de 65–79 (5,75 incremento de 1984 a 1990). Hay una amplia variación geográfica en estas tasas.[27] Se ha llevado a cabo una revisión estructurada de la literatura de 144 artículos en un intento de comparar las tres estrategias principales de tratamiento para cáncer de la próstata clínicamente localizado:[28]

• Prostatectomía radical.
• Radioterapia definitiva.
• Conducta expectante.

Los autores concluyeron que informes deficientes y factores de selección dentro de las series, obstaculizaron la eficacia de una comparación válida de las tres estrategias de tratamiento. En otra revisión de la literatura de una serie de casos de pacientes con enfermedad palpable clínicamente localizada, los autores encontraron que las tasas de supervivencia a 10 años, en el cáncer prostático específico, fueron mejores en las series de prostatectomía radical (cerca del 93%), peores en las series de radioterapia (cerca del 75%), e intermedias con tratamiento diferido (cerca del 85%).[29] Puesto que es muy poco probable que la radioterapia empeore la supervivencia específicamente relacionada con la enfermedad, la explicación más probable es que los factores de selección afectan la elección del tratamiento. Tales factores de selección hacen imprecisas las comparaciones de estrategias terapéuticas.[30] Un análisis retrospectivo de los resultados con hombres demostró una tasa de supervivencia específica de la enfermedad a 10 años del 94% para los tumores de 2 a 4 del grado Gleason y de un 75% para los tumores entre 5 y 7 en la escala de Gleason;[31] esto es similar a un estudio previo que utilizó la base de datos del Surveillance, Epidemiology and End Results, con una tasa de supervivencia de 93% y 77%, respectivamente.[32]

Un estudio aleatorio que compara la prostatectomía radical con la conducta expectante en hombres con enfermedad en estadio temprano en la fase de detección pre PSA (estadios clínicos T1b, T1c, o T2) demostró una diferencia apreciable desde el punto de vista estadístico en cuanto a la OS a 10 años.[33][Grado de comprobación: 1iiA] (Consulte la sección sobre el estadio II y tratamiento a continuación para obtener detalles adicionales.) Después de 10 años, la diferencia en cuanto a la OS fue de aproximadamente 73% versus 68%; diferencia absoluta 5,0%; riesgo relativo de muerte 0,74 (intervalo de confianza de 95%; 0,56–0,99). Este beneficio estuvo restringido a los hombres menores de 65 años al momento de la cirugía (P = .01 en un análisis planificado de subconjunto del efecto de la edad en la eficacia del tratamiento).[34] No se han informado los resultados de un estudio aleatorio en curso, llamado Intervención de próstata versus estudio de observación (PIVOT, por sus siglas en inglés) en los Estados Unidos (VA-CSP-407) que compara la prostatectomía radical con conducta expectante no se han notificado. PIVOT utiliza la mortalidad general como su criterio de valorización primario. (Consultar la sección de este sumario sobre el Cáncer de próstata en estadio II del tratamiento de cáncer de próstata, para mayor información.)

La crioterapia también se encuentra bajo evaluación para el tratamiento del cáncer de la próstata localizado. Las pruebas existentes sobre su eficacia e inocuidad son limitadas en comparación con las terapias locales comúnmente usadas y la técnica está evolucionando con la intención de reducir la toxicidad local y el daño tisular normal (ver más abajo). La calidad de las pruebas sobre su eficacia es baja, en la actualidad se encuentra limitada a serie de casos de tamaño relativamente pequeño, seguimiento breve y resultados indirectos de eficacia.[35]

Las complicaciones de una prostatectomía radical pueden incluir incontinencia urinaria, estrechez uretral, impotencia y morbilidad relacionada con la anestesia general y con un procedimiento quirúrgico principal. Un análisis de los archivos de Medicare donde se informa de 101,604 prostatectomía radicales llevadas a cabo entre 1991 y 1994 mostró una tasa de mortalidad operativa de 30 días del 0,5%, una tasa de rehospitalización del 4,5%, y una tasa de complicaciones graves del 28,6%; durante el período de estudio, estas tasas disminuyeron en 30%, 8% y 12%, respectivamente.[36] En los hospitales donde las prostatectomías realizadas eran menores en cantidad, se observó que la tasa de mortalidad postoperatoria en los 30 días subsiguientes fue más alta, las complicaciones postquirúrgicas fueron más graves, la estadía en el hospital fue mayor y la tasa de rehospitalización fue también más alta, cuando se le comparó con aquellos hospitales en los que se llevaban a cabo mayor número de prostatectomías. Las tasas de mortalidad y morbilidad aumentan con la edad.[27,37] La comorbilidad, sobre todo la enfermedad vascular subyacente y un historial de apoplejías, constituyen una porción del aumento en la mortalidad en 30 días relacionada con la edad. En un cohorte de hombres con cáncer de la próstata que se sometieron a prostatectomía radical en la ciudad de Ontario de 1990 a 1999, a los hombres de 75 años, sin comorbilidad se les predijo una mortalidad a 30 días de 0,74%.[37] Las tasas de complicación a 30 días también dependieron más de la comorbilidad que de la edad (por ejemplo, cerca de 5% vs. 40% con 0 vs. 4 o más trastornos comórbidos subyacentes).

En una serie grande de casos de hombres a quienes se les practicó la técnica anatómica (preservación de nervios) de prostatectomía radical, aproximadamente 6% de los hombres requirieron el uso de almohadillas para incontinencia urinaria, pero una proporción adicional desconocida de hombres tuvieron goteo urinario ocasional. Cerca del 40%–65% de los hombres que eran sexualmente potentes antes de la cirugía retuvieron la potencia adecuada para penetración vaginal y coito sexual.[38] La preservación de la potencia con esta técnica depende del estadio del tumor y de la edad del paciente, pero la operación probablemente induce por lo menos un déficit parcial en casi todos los pacientes.[38]

Una encuesta nacional de pacientes con Medicare que se sometieron a prostatectomía radical de 1988 a 1990 reportaron más morbilidad que en la serie de casos.[39] En esa encuesta, más del 30% de los hombres reportó necesitar almohadillas o presillas para las fugas urinaria y 63% de todos los pacientes informó tener problemas de fuga urinaria. Cerca del 60% de los hombres informó no tener erecciones desde la cirugía; cerca del 90% de los hombres no tuvieron suficiente erección para coito sexual durante el mes previo a la encuesta. Cerca del 28% de los pacientes reportó tratamiento de seguimiento para cáncer con radioterapia o terapia hormonal en los cuatro años después de su prostatectomía.

En un cohorte longitudinal basado en la población, (Estudio de resultados del cáncer de próstata) de 901 hombres entre 55 a 74 años de edad quienes se sometieron a prostatectomía radical reciente debido a cáncer de la próstata, 15,4% de los hombres presentaron ya sea incontinencia urinaria frecuente o carencia de control urinario a los 5 años de la cirugía y 20,4% de los participantes en el estudio utilizaron paños absorbentes para mantenerse secos.[40] En cuanto a la incapacidad de obtener una erección suficiente para completar el coito, se informó de un 79,3% de los hombres. Las razones de las diferencias de los resultados entre la encuestas basadas en la población y las serie de casos anteriores podrían incluir:

• Diferencia de edad entre poblaciones.
• Pericia quirúrgica en los centros principales que rindieron un informe.
• Factores de selección.
• Parcialización hacia la publicación de la serie favorable.
• Diversos métodos de recabar información de los pacientes.

Series de casos de 93,459 y 89 hombres que se habían sometido a prostatectomía radical por cirujanos experimentados mostraron tasas similarmente elevadas de impotencia como en la encuesta nacional de Medicare cuando los hombres fueron interrogados cuidadosamente acerca de la potencia sexual, aunque los hombres en la serie de casos eran más jóvenes en término medio que los de la encuesta de Medicare.[41-43] En una de las series de casos se utilizó el mismo cuestionario que en la encuesta de Medicare.[41] La tasa de incontinencia urinaria en esa encuesta fue también similar al de la encuesta de Medicare.

Una encuesta con carácter cruzado de pacientes con cáncer de la próstata que fueron tratados en un ambiente de cuidado controlado por prostatectomía radical, radioterapia, o conducta expectante mostró una disfunción sexual urinaria substancial en el grupo de prostatectomía.[44] Los resultados informados por los pacientes fueron consistentes con los de la encuesta nacional de Medicare. Además, aunque el poder estadístico fue limitado, las diferencias en la disfunción sexual y urinaria entre hombres que tuvieron prostatectomía radical estándar o preservación de nervios no fueron estadísticamente significativas. Este asunto, requiere más estudio.

La prostatectomía radical podría también causar incontinencia fecal, y la incidencia varía dependiendo del método quirúrgico.[45] En una encuesta nacional con un muestreo de 907 hombres que habían sido sometidos a prostatectomía radical al menos un año antes de la encuesta, un 32% de los hombres que habían sido sometidos a una prostatectomía perineal preservadora del nervio radical y 17% de los que fueron sometidos a prostatectomía radical retropúbica, informaron haber tenido accidentes de incontinencia fecal. Diez por ciento y 4% de los que respondieron informaron de accidentes de incontinencia fecal moderado y grandes, respectivamente. Menos del 15% de los hombres con incontinencia fecal han informado a su médico o proveedor de servicios médicos de este trastorno.

La radioterapia definitiva de haz externo (EBRT, por sus siglas en inglés) puede dar lugar a cistitis aguda, proctitis y a veces enteritis.[1,43,46-48] Generalmente, estas enfermedades son reversibles pero pueden ser crónicas y rara vez requieren intervención quirúrgica. La potencia, a corto plazo, se preserva con radioterapia en la mayoría de los casos, pero puede disminuir con el transcurso del tiempo.[48] Una encuesta de sección cruzada de pacientes con cáncer de la próstata que habían sido tratados en un ambiente de cuidado controlado por prostatectomía radical, radiación, o conducta expectante mostró una substancial disfunción sexual y urinaria en el grupo de radioterapia.[44]

La morbilidad se puede reducir mediante el empleo de técnicas sofisticadas de radioterapia, como el uso de aceleradores lineales y simulación cuidadosa así como planificación del tratamiento.[49] Los efectos secundarios de la radiación conformal tridimensional versus radioterapia convencional usando dosis similares (dosis total de 60–64 Gy) ha sido comparada en estudios aleatorios no ciegos.[50][Grado de comprobación: 1iiC] No hubo diferencia en la morbilidad aguda y los efectos secundarios lo suficientemente severos como para requerir hospitalización, no fueron muy frecuentes con el uso de ambas técnicas; sin embargo, la incidencia cumulativa de proctitis leve o severa fue más leve en el grupo conformal que en el de terapia estándar (37% vs. 56%; P = 0,004). Los síntomas urinarios fueron similares en ambos grupos, como también lo fue el control del tumor local y las tasas de OS con seguimiento a 5 años.

La radioterapia puede aplicarse después de una disección de ganglio linfático extraperitoneal sin un aumento de las complicaciones si se presta atención cuidadosa a la técnica de radiación. El campo de tratamiento no deberá incluir los ganglios pélvicos resecados. La resección transuretral previa de la próstata (TURP, por sus siglas en inglés) aumenta el riesgo de constricción por encima de la observada con la radioterapia sola, pero si la radioterapia se retrasa de 4 a 6 semanas después de dicha resección, el riesgo de constricción puede reducirse al mínimo.[51-53] Aunque el TURP de pretratamiento para aliviar los síntomas de obstrucción ha sido relacionado con diseminación del tumor; sin embargo, el análisis multivariado en casos clasificados patológicamente, indica que esto se debe a un pronóstico subyacente peor, que el de los casos que requieren TURP, más que al procedimiento en si mismo.[54]

Un estudio basado en la población de recipientes de Medicare que han recibido radioterapia como tratamiento primario para el cáncer de la próstata, (similar en diseño a la encuesta descrita anteriormente de pacientes de Medicare que se sometieron a la prostatectomía radical) [39] se ha presentado, mostrando apreciables diferencias en los perfiles mórbidos del postratamiento entre la cirugía y la radioterapia.[55] Aunque los hombres que se sometieron a la radioterapia eran mayores en el momento de la terapia inicial, tenían menos probabilidad de decir que necesitaban almohadillas o presillas para controlar la fuga urinaria (7% vs. más de 30%). Una proporción mayor de los pacientes tratados con radioterapia antes de la cirugía declaró que habían podido tener una erección suficiente para el coito sexual en el mes antes de la encuesta (hombres <70 años, 33% de los que habían recibido radioterapia vs. 11% de los que se sometieron solo a la cirugía; hombres ≥70 años de edad, 27% de los que habían recibido radioterapia vs. 12% de los que solo tuvieron cirugía). Sin embargo, los hombres que recibieron radioterapia tenían más probabilidad de informar sobre problemas con las funciones intestinales, especialmente movimientos frecuentes de los intestinos (10% vs. 3%). Al igual que en la encuesta de los pacientes quirúrgicos, alrededor de 24% de los pacientes que se sometieron a la radioterapia dijeron que recibieron tratamiento subsiguiente adicional para un cáncer persistente o recidivante conocido o sospechado en un plazo de 3 años después de la terapia primaria.

El citrato de sildenafilo puede ser eficaz en el tratamiento de la disfunción sexual después de la administración de radioterapia en algunos hombres. En un estudio de diseño transversal aleatorio controlado con placebo de (RTOG-0215) 60 hombres que se habían sometido a radioterapia para el tratamiento del cáncer de la próstata localizado clínicamente y quienes notificaron disfunción eréctil al cabo de la radioterapia, 55% notificó coito sexual satisfactorio después de la administración de sildenafilo en comparación con 18% después de la administración del placebo (P <0,001).[56][Grado de comprobación: 1iC]

Un cohorte prospectivo comunitario de hombres entre 55 y 74 años de edad que fueron tratados con prostatectomía radical (N = 1156) o EBRT (N = 435) intentó comparar las complicaciones agudas y graves de las dos estrategias de tratamiento después de hacer ajustes en las diferencias iniciales de las características del paciente y su salud en general.[57] En cuanto a la morbilidad relacionada con el tratamiento agudo, la prostatectomía radical estuvo relacionada con altas tasas de complicaciones cardiopulmonares (5,5% vs. 1,9%) y la necesidad de tratamiento de las estructuras urinarias (17,4% vs. 7,2%). La radioterapia estuvo relacionada con una proctitis rectal más aguda (18,7% vs. 1,6%). Con relación a la morbilidad crónica relacionada con el tratamiento, la prostatectomía radical estuvo relacionada con una mayor incontinencia urinaria (9,6% vs. 3,5%) e impotencia (80% vs. 62%). La radioterapia estuvo ligeramente relacionada con una mayor disminución de las funciones intestinales.

La impotencia resulta común en la serie de caso de las que se tiene informes, oscilando entre alrededor de 47% a 100%. Otras complicaciones mayores incluyen incontinencia, desprendimiento de la uretra, fístula urinaria o estenosis y obstrucción del cuello de la vejiga.[35]

Varias estrategias hormonales diferentes pueden beneficiar a los hombres en diversas estadios de cáncer de la próstata. Estos enfoques son la orquiectomía bilateral, la terapia con estrógenos, agonistas de LHRH, antiandrógenos, ketoconazol y aminoglutetimida.

Entre los beneficios de la orquiectomía bilateral tenemos la facilidad del procedimiento, el que no se requiere que el paciente siga instrucciones de medicación, su prontitud en bajar las concentraciones de testosterona y su bajo costo. Sus desventajas son los efectos psicológicos, pérdida de la libido, impotencia, osteoporosis, rubor y sofocos.[58]

Los estrógenos en una dosis de 3 mg/día de dietilestilbestrol lograrán índices de castración de testosterona. Similar a la orquiectomía, los estrógenos pueden causar pérdida de la libido e impotencia. La ginecomastia se puede prevenir por medio de dosis baja a las mamas. Los estrógenos se usan rara vez en la actualidad a causa del riesgo de efectos secundarios graves como el infarto del miocardio, accidente cerebrovascular y embolia pulmonar.

Los agonistas LHRH como la leuprolida, goserelina y buserelina bajarán la testosterona a índices de castración. Similares a la orquiectomía y a los estrógenos, los agonistas LHRH causan la impotencia, sofocos, ruboración y pérdida de la libido. Las reacciones de exacerbación del tumor pueden ocurrir transitoriamente pero se pueden prevenir con antiandrógenos o con estrógenos a corto plazo a dosis baja por varias semanas.

La flutamida, antiandrógeno puro, puede causar diarrea, sensibilidad de las mamas y náusea. Informes de casos dan cuenta de toxicidad mortal y no mortal del hígado.[59] La bicalutamida puede causar náusea y sensibilidad de las mamas, ruboración, pérdida de la libido e impotencia.[60] El antiandrógeno esteroide acetato de megestrol suprime parcialmente la producción de andrógeno y no se usa generalmente como terapia inicial.

El uso de ketoconazol a largo plazo puede resultar en impotencia, prurito, cambios en las uñas e insuficiencia suprarenal. La aminoglutetimida comúnmente causa sedación y erupciones de la piel. Una encuesta nacional entre hombres hecha por Medicare, en la que estos habían sido sometidos a prostatectomía radical para el cáncer de próstata, mostró una disminución en los siete puntos relacionados con las medidas concernientes a la calidad de vida relacionada con la salud (impacto del cáncer y su tratamiento, preocupaciones en cuanto a la imagen corporal, salud mental, salud en general, actividad, preocupaciones concernientes al cáncer y la muerte, y la energía) entre los hombres que han recibido terapia para la disminución del andrógeno (ya sea médica o quirúrgicamente inducido) versus aquellos que no.[61][Grado de comprobación: 3iC] Se requieren estudios adicionales que evalúen los efectos de varias terapias hormonales en la calidad de vida.[62]

La privación de la terapia de andrógeno también podría ocasionar osteoporosis y fracturas óseas. En una muestra basada en una población de 50,613 pacientes de Medicare con 66 años o más de edad, a los que se les dio seguimiento por un promedio de 5,1 años, los hombres que se trataron ya sea con una gonadoliberina (GnRH) u orquiectomía, tuvieron una tasa de fractura ósea de 19,4% comparado con 12,6% en hombres que no habían recibido terapia de privación hormonal. El efecto fue similar en los hombres independientemente de que tuvieran enfermedad metastásica ósea.[63] Un reducido estudio, no ciego, de seguimiento breve, indica que el bisfosfonato pamidronato puede prevenir la pérdida ósea en aquellos hombres que reciben un agonista GnRH para el cáncer de la próstata.[64] Cuarenta y siete pacientes con cáncer de la próstata (41 de ellos evaluables) con cáncer de la próstata local avanzado, pero sin metástasis ósea conocida, fueron asignados de forma aleatoria para recibir mensualmente 3 depo leuprolide con pamidronato o sin este (60 mg intravenoso). No se informó de fractura ósea en ninguno de los grupos. La sustitución de objetivos y la evaluación no ciega de estos, hace difícil el establecer con certeza, si el uso de pamidronato prevendría la ocurrencia de fracturas.[64][Grado de comprobación: 1iiDiii]

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62. Kirschenbaum A: Management of hormonal treatment effects. Cancer 75 (7 Suppl): 1983-1986, 1995. 
    
    
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Cáncer de la próstata en estadio I

Nota: algunas citas en esta sección son seguidas por grados de comprobación científica. El consejo editorial de PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a que juzgue la solidez de la prueba junto al informe de los resultados de la estrategia terapéutica. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de la próstata en estadio I se define mediante los siguientes sistemas de estadificación:

• El sistema de Clasificación TNM del Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés): T1a, N0, M0, G1 (puntaje de Gleason 2–4).
• Sistema de estadificación de Jewett: estadio A1.

 [Nota: las versiones anteriores del sistema de estadificación del AJCC describió un grado del tumor como bien diferenciado, pero ya no se utiliza este término. G1 es el equivalente de bien diferenciado.]

La frecuencia del cáncer de la próstata clínicamente silencioso, no metastásico que puede encontrarse en el momento de la autopsia aumenta enormemente con la edad, y puede afectar hasta el 50% a 60% de los hombres de 90 años de edad y más. Sin duda, el descubrimiento incidental de estos cánceres ocultos al momento de cirugía prostática que se lleva a cabo por otras razones representa una supervivencia similar de hombres con cáncer de la próstata en estadio I comparado con la población masculina normal, ajustado por edad. Muchos cánceres en estadio I están bien diferenciados y afectan la glándula sólo de manera focal (T1a, N0, M0), y la mayoría no requiere tratamiento con excepción de un seguimiento cuidadoso.[1]

En un análisis retrospectivo conjunto, 828 hombres con cáncer de la próstata fueron atendidos con terapia inicial conservadora con terapia hormonal subsiguiente administrada al tiempo de la evolución sintomática de la enfermedad. Este estudio mostró que los pacientes con tumores de grado I o grado II experimentaron una supervivencia específica a la enfermedad del 87% a 10 años y que su SG se acercó aproximadamente a la supervivencia esperada entre hombres de edades similares en la población general.[2]

Sin embargo, en pacientes más jóvenes (50 a 60 años de edad) en los que se espera una supervivencia mayor, se debe sopesar el tratamiento como opción.[3] La prostatectomía radical, la radioterapia de haz externo (EBRT) y la implantación intersticial de radioisótopos y la conducta expectante, aparentemente producen tasas similares de supervivencia en series selectas no controladas. La decisión sobre si dar tratamiento, debe hacerse en el contexto de la edad del paciente, enfermedades médicas relacionadas y los deseos personales del paciente.[3]

La bicalutamida no ha mostrado mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer, es un ensayo internacional, numeroso, aleatorio, controlado con placebo que comparó la bicalutamida (150 mg oral por día) más tratamiento estándar (prostactectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solamente, en aquellos hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0, NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[4] Menos de 2% de los 8, 113 hombres tuvieron enfermedad nodal conocida. Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en cuanto a la SG entre la bicalutamida y los grupos de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [criterio de riesgo instantáneo = 0,99, 95% intervalo de confianza, 0,91–1,09; P = 0,89]).[4][Grado de comprobación: 1iA]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Conducta expectante sin tratamiento adicional inmediato en pacientes seleccionados.[2,3,5,6]



2. Prostatectomía radical generalmente con linfadenectomía pélvica (con la técnica que preserva el nervio y que está designada a preservar la potencia, o sin esta).[7-9] La prostatectomía radical puede ser difícil después de una resección transuretral de la próstata (TURP). Puede considerarse radioterapia postoperatoria para los pacientes que se encuentran que tienen penetración capsular o invasión de vesículas seminales por el tumor al momento de efectuar la prostatectomía o que tienen una cantidad apreciable de antígeno prostático específico (PSA) más de 3 semanas después de la cirugía.[10-15] Debido a que la duración de seguimiento en estudios disponibles es aún relativamente corta, el valor de la radioterapia postoperatoria está por determinarse; sin embargo, la radioterapia postoperatoria reduce la recidiva local.[16] Es necesario efectuar una planificación cuidadosa del tratamiento para evitar la morbilidad.[10-15] Están llevándose a cabo ensayos clínicos.



3. EBRT.[17-21] La radioterapia definitiva debe retrasarse 4–6 semanas después de la TURP para reducir la incidencia de estrechez.[22]



4. La implantación intersticial de radioisótopos (es decir yodo I-125, paladio, e iridio) hecha a través de una técnica transperineal ya sea con ecografía o tomografía computarizada (CT) se está llevando a cabo en pacientes con tumores T1 o T2a seleccionados cuidadosamente. Los resultados a corto plazo en estos pacientes son similares a aquellos de la prostatectomía radical o la EBRT.[23-25][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Una ventaja es que el implante es efectuado como cirugía externa. Se ha informado que la tasa de mantenimiento de la potencia sexual con los implantes intersticiales ha sido de 86% a 92%,[23,25] lo cual se compara con la tasa de 10% a 40% de la prostatectomía radical y 40% a 60% con la EBRT; no obstante, los síntomas del tracto urinario como la frecuencia, la urgencia y en un grado menor la retención urinaria, han sido observados en la mayoría de los pacientes, pero estos ceden con el tiempo. También podrían verse úlceras rectales. En una serie de dos años se observaron tasas de complicaciones genitourinarias de grado 2 del 10% y un riesgo del 12% de úlceras del recto. Este riesgo disminuyó proporcionalmente a medida que se modificó la técnica de implante y con la experiencia del técnico.[23] Es necesario dar seguimiento a estos pacientes a largo plazo para poder medir la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento.

   La implantación retropúbica a pulso con yodo I-125 apenas se hace porque ha sido relacionada con un aumento en las complicaciones y en la tasa de fracaso local.[26,27]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

1. Ecografía enfocada de alta intensidad.[28]
2. Otros ensayos clínicos.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I prostate cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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22. Seymore CH, el-Mahdi AM, Schellhammer PF: The effect of prior transurethral resection of the prostate on post radiation urethral strictures and bladder neck contractures. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (9): 1597-600, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
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26. Kuban DA, el-Mahdi AM, Schellhammer PF: I-125 interstitial implantation for prostate cancer. What have we learned 10 years later? Cancer 63 (12): 2415-20, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Fuks Z, Leibel SA, Wallner KE, et al.: The effect of local control on metastatic dissemination in carcinoma of the prostate: long-term results in patients treated with 125I implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (3): 537-47, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Thüroff S, Chaussy C, Vallancien G, et al.: High-intensity focused ultrasound and localized prostate cancer: efficacy results from the European multicentric study. J Endourol 17 (8): 673-7, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Cáncer de próstata en estadio II

Nota: algunas citas en esta sección son seguidas por grados de comprobación científica. El consejo editorial de PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a que juzgue la solidez de la prueba junto al informe de los resultados de la estrategia terapéutica. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de la próstata en estadio II se define mediante los siguientes sistemas de estadificación:

• El sistema de Clasificación TNM del Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés):
  • T1a, N0, M0, G2–4.
  • T1b, N0, M0, cualquier G.
  • T1c, N0, M0, cualquier G.
  • T1 (no se ha especificado más a fondo), N0, M0, cualquier G.
  • T2, N0, M0, cualquier G.
• Sistema de estadificación de Jewett: estadio A2 o B1 o B2.

 [Nota: las versiones anteriores del sistema de estadificación del AJCC describió un grado del tumor como moderadamente diferenciado, mal diferenciado, o no diferenciado, pero ya no se utilizan estos términos. G2 es el equivalente de moderadamente diferenciado y G3–4 es el equivalente de mal diferenciado y no diferenciado.]

Información sobre tratamiento para pacientes en los que la enfermedad tiene las siguientes clasificaciones TNM:

• T1a, N0, M0, G2–4.
• T1b, N0, M0, cualquier G.
• T1c, N0, M0, cualquier G.
• T1 (no se ha especificado más a fondo), N0, M0, cualquier G.
• T2, N0, M0, G1–2.

Se informó sobre un estudio en el cual 695 hombres con cánceres de la próstata bien diferenciados o moderadamente bien diferenciados recientemente diagnosticados en estadios clínicos T1b, T1c, o T2 fueron asignados de forma aleatoria para recibir una prostatectomía radical en lugar de conducta expectante.[1] A diferencia de los pacientes con cáncer de la próstata en los Estados Unidos, la mayoría de los hombres en este estudio habían sido diagnosticados clínicamente, en lugar de a través del tamizaje. En un seguimiento medio de 6,2 años, la mortalidad específica en los casos de cáncer de la próstata fue 4,6% en el grupo con prostatectomía del estudio en comparación con 8,9% en el grupo de conducta expectante (P = 0,02);[1][Grado de comprobación: 1iiB] no obstante, la mortalidad general en los dos grupos fue similar (P = 0,31).[1][Grado de comprobación: 1iiA] Después de 10 años, la diferencia en cuanto a la OS fue de aproximadamente 73% versus 68%; diferencia absoluta 5,0%; riesgo relativo de muerte 0,74 (intervalo de confianza [IC] de 95%; 0,56 a 0,99). Este beneficio estuvo restringido a los hombres menores de 65 años al momento de la cirugía (P = 0,01 en un análisis planificado de subconjunto del efecto de la edad en la eficacia del tratamiento).[2] Se llevó adelante un subestudio sobre la calidad de vida de 326 de los hombres en el estudio aleatorio.[3] Los hombres completaron cuestionarios en un promedio de aproximadamente 4 años después del ingreso al estudio. Las diferencias principales en cuanto a los síntomas entre los dos grupos fueron en la función sexual y la función urinaria. En los grupos de cirugía y de conducta expectante, 80% en comparación con 45% de los hombres que respondieron al cuestionario expresaron que casi nunca o nunca tuvieron erecciones suficientemente robustas para el coito sexual. Cuarenta y nueve por ciento de los hombres en el grupo de prostatectomía tuvo pérdidas urinarias al menos una vez por semana, 43% utilizaba elementos protectores periódicamente y 14% utilizaba pañales o bolsas urinarias en comparación con 21%, 10% y 1%, respectivamente, en el grupo de conducta expectante; no obstante, los hombres en el grupo de conducta expectante presentaron síntomas más obstructivos (por ejemplo, síntomas graves según el Índice Norteamericano de Síntomas Urológicos de 7% en el grupo de conducta expectante en comparación con 10% en el grupo de prostatectomía y síntomas moderados 42% en comparación con 24%).[3][Grado de comprobación: 1iiC]

Un ensayo aleatorio previo que comparó la prostatectomía radical en el momento del diagnóstico a la conducta expectante (observación cautelosa con terapia cuando resulte necesario) en cánceres en estadio I y II, no mostró una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia;[4] sin embargo, el ensayo con 95 pacientes no fue lo suficiente grande para excluir una pequeña pero médicamente significativa diferencia en la OS, ni tampoco incluyó información para medir el tiempo hasta la evolución supervivencia específica del cáncer y la calidad de vida.

Con frecuencia, se considera que los cambios en las tasas basales de PSA son marcadores tumorales de evolución. Aún cuando un marcador tumoral o característica, se encuentre invariablemente relacionado con un riesgo alto de evolución de cáncer de próstata o defunción, este podría ser un predictor precario y por tanto de poca utilidad al tomar una decisión terapéutica. Por ejemplo, el PSA basal y la tasa de cambios en el PSA se relacionó con una metástasis subsiguiente o muerte por cáncer de próstata en un cohorte con 267 hombres con cáncer de la próstata clínicamente localizado a los que se le manejó mediante conducta expectante en el brazo de control de un ensayo aleatorizado, en el que se comparó la prostatectomía radical con la conducta expectante. [5,6] Sin embargo, la precisión de clasificar a los hombres en grupos cuyos cánceres permanecieron inactivos versus aquellos que evolucionaron, fue precaria en todas las etapas de PSA o tasa de cambio en el PSA en las que fueron examinados.

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos a fin de reducir este riesgo. Sin embargo, un ensayo aleatorizado controlado mediante placebo (MRC-PRO4) con un régimen a 5 años de bisfosfonato clodronato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no incidió de forma favorable ni en el tiempo en que se desarrolló metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[7][Grado de comprobación: 1iA]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Prostatectomía radical generalmente con linfadenectomía pélvica (con la técnica para la extirpación del nervio diseñada para conservar la potencia sexual o sin esta).[8-10] La prostatectomía radical puede ser difícil después de una resección transuretal de la próstata (TURP). Puede considerarse la radioterapia posoperatoria para pacientes que se determina tienen penetración capsular o invasión vesicular seminal por parte de tumores al momento de la prostatectomía o presentan una cantidad apreciable de antígenos prostáticos específicos (PSA) más de 3 semanas después de la cirugía.[11-16] Dado que la duración del seguimiento en los estudios disponibles es aún relativamente breve, el valor de la radioterapia posoperatoria resta aún por determinarse. No obstante, la radioterapia posoperatoria reduce la recidiva local.[17] Es necesaria la planificación minuciosa del tratamiento a fin de evitar la morbilidad.[11-16] Los estudios clínicos están en curso.



2. Conducta expectante del paciente, sin tratamiento inmediato adicional en pacientes seleccionados.[4,18]



3. Radioterapia de haz externo (EBRT).[19-23] La radioterapia profiláctica a los ganglios linfáticos de la pelvis que no están clínica o patológicamente comprometidos, no parecen mejorar la OS o la supervivencia específica al cáncer de la próstata (RTOG-7706).[24][Grado de comprobación: 1iiA] A pesar de que el ensayo 9413 del Grupo Oncológico Radioterapéutico (RTOG-9413) mostró un aumento en la supervivencia sin evolución de la enfermedad a los 4 años en pacientes con un riesgo de implicación de los ganglios linfáticos estimado en un 15% que recibieron pélvica total en comparación con la radioterapia sola a la próstata, la OS y las tasas de fracaso del PSA, no fueron significativamente diferentes.[25,26][Grado de comprobación: 1iiDiii] Debe postergarse la radioterapia definitiva de 4 a 6 semanas después de la TURP para reducir la incidencia de estrechez.[27]



4. La EBRT junto con la terapia para supresión androgénica.[28,29] La radioterapia conformal de tercera dimensión (3D-CRT, por sus siglas en inglés) (70 Gy) comparada con la terapia para supresión androgénica con versus, sin un total de 6 meses de terapia de supresión del andrógeno ([AST]: combinación de la hormona luteinizante-hormona de liberación [LHRH] más flutamida) se ha comparado en un ensayo aleatorio de hombres con cáncer clínico en estadios I o II que tienen un riesgo elevado de evolución de la enfermedad (por ejemplo, PSA ≥10 mg/ml o una puntuación de Gleason ≥7).[30] Durante el ensayo, se asignaron 206 pacientes al azar y se les dio seguimiento por un promedio de 4,5 años. La tasa de OS estimada a 5 años en el grupo que recibió radiación solamente fue 78% (95% IC, 68%–88%) comparado con 88% (95% CI, 80%–95%) en el grupo que recibió radiación más AST (P = 0,04).[30][Grado de comprobación: 1iiA 

   La bicalutamida no ha mostrado mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer, es un ensayo internacional, numeroso, aleatorio, controlado con placebo que comparó la bicalutamida (150 mg oral por día) más tratamiento estándar (prostactectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solamente, en aquellos hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0/NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[31] Menos de 2% de los 8,113 hombres tuvieron enfermedad nodal conocida. Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en cuanto a la SG entre la bicalutamida y los grupos de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [criterio de riesgo instantáneo = 0.99, 95% intervalo de confianza, 0,91–1,09; P = 0,89]).[31][Grado de comprobación: 1iA]




5. La implantación intersticial de radioisótopos (es decir yodo I-125, paladio e iridio) llevado a cabo mediante técnica transperineal ya sea con ecografía o guía por tomografía computarizada (CT) en pacientes cuidadosamente seleccionados con tumores T1 o T2a. El resultado a corto plazo en estos pacientes son similares a aquellos de la prostatectomía radical o EBRT.[32-34][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Una ventaja es que el implante se administra mediante cirugía en la oficina del cirujano. La tasa de preservación de la potencia sexual con los implantes intersticiales varían de un 86% a 92%,[32,34] comparada con la tasa de 10% a 40% con la prostatectomía radical o la tasa de 40% a 60% con la EBRT; sin embargo, en la mayoría de los pacientes se observa frecuencia urinaria, urgencia y menos común, retención urinaria, pero estas tienden a subsanar con el tiempo. En algunos casos podría observarse también ulceración rectal. En una serie, se observó una tasa de complicación de 10% en 2 años actuaria genitourinaria de grado 2 y se vio un riesgo de ulceración rectal del 12%. Este riesgo disminuyó según aumentaba la experiencia del cirujano y la modificación de la técnica de implante.[32] Es necesario dar seguimiento a estos pacientes a largo plazo para poder medir la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento.

   Las implantaciones retropúbicas a pulso con yodo I-125, se han relacionado a un incremento en el fracaso local y la tasa de complicación [35,36] y hoy en día se observa raramente.




6. Otros ensayos clínicos.

La información de tratamiento para pacientes en los que la enfermedad tiene las siguientes clasificaciones:

• El sistema de Clasificación TNM del AJCC TNM: T2, N0, M0, cualquier G.
• Sistema de estadificación de Jewett: A2 o B1 o B2.

La prostatectomía radical, EBRT e implantación intersticial externa de radioisótopos se usan en el tratamiento de cáncer de la próstata en estadio II, aparentemente con efectos terapéuticos similares. La prostatectomía radical y la radioterapia parecen producir tasas similares de supervivencia con hasta 10 años de seguimiento. Para pacientes bien seleccionados, la prostatectomía radical puede lograr una supervivencia de 15 años comparable a una población de edad correspondiente sin cáncer de la próstata.[18] Desafortunadamente, existe una falta de ensayos aleatorios comparativos de estos métodos de tratamiento con un prolongado seguimiento. A los pacientes con un único ganglio pequeño de cáncer palpable (T2a, N0, M0) les va mejor que a los pacientes en quienes la enfermedad es multiganglionar o que afecta los dos lóbulos de la glándula (T2c, N0, M0). A los pacientes en los que se comprueba que están libres de metástasis ganglionar por medio de una linfadenectomía pélvica les va mejor que a los pacientes en quienes no se realiza este procedimiento de clasificación; sin embargo, esto se debe a la selección de pacientes que tienen un pronóstico más favorable. Se deberán tener en cuenta los efectos secundarios de las diversas formas de terapia incluyendo impotencia, incontinencia y lesión intestinal para determinar el tipo de tratamiento emplear.

En un análisis conjunto retrospectivo, 828 hombres con cáncer de la próstata clínicamente localizado, fueron tratados con terapia inicial conservadora y subsiguientemente, con terapia hormonal administrada al tiempo de la evolución sintomática de la enfermedad. Este estudio mostró que los pacientes con tumores de grados 1 o grado 2 experimentaron una supervivencia específica de enfermedad del 87% a los 10 años y que su OS se aproximó muy cerca a la supervivencia esperada entre hombres de edades similares en la población general.[18] La decisión de dar tratamiento debe tomarse en el contexto de la edad del paciente, las enfermedades médicas relacionadas, y los deseos personales del paciente.

La función que desempeña la terapia hormonal adyuvante en los pacientes con enfermedad local avanzada, ha sido analizado por la Agencia para la Política del Cuidado e Investigación de la Salud (AHCPR, por sus siglas en inglés) (ahora llamada Agency for Healthcare Research and Quality). La mayoría de los pacientes tienen enfermedad más avanzada, pero los pacientes con tumores masivos T2b a T2c fueron incluidos en el grupo de estudio que revaluaba el papel de la terapia hormonal adyuvante en pacientes con enfermedad local avanzada. Las pruebas de los ensayos clínicos aleatorios, en los que se ha comparado la radioterapia versus radiación con supresión prolongada del andrógeno ya han sido publicados. El metaanálisis encontró una diferencia en la tasa de OS a 5 años que favorecía a la radioterapia más supresión continua del andrógeno (agonista LHRH u orquiectomía) en comparación a la radioterapia sola (CRI = 0,631; 95% IC; 0,479–0,831).[37][Grado de comprobación: 1iiA]

De la misma forma, un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados, en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o no adyuvante) con el diferido (LHRH agonista o antiandrógenos) en pacientes de cáncer de la próstata avanzado, bien hayan sido tratados mediante prostatectomía, radioterapia o conducta expectante, los pacientes presentaron una mejoría en cuanto a la mortalidad en general (RR = 0,86; 95% CI, 0,82–0,91).[38][Grado de comprobación: 1iiA]

La bicalutamida no ha mostrado mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa EPC, es un ensayo internacional, numeroso, aleatorio, controlado con placebo que comparó la bicalutamida (150 mg oral por día) más tratamiento estándar (prostactectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solamente, en aquellos hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0/NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[31] Menos de 2% de los 8,113 hombres tuvieron enfermedad nodal conocida. Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en cuanto a la SG entre la bicalutamida y los grupos de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [criterio de riesgo instantáneo = 0,99, 95% intervalo de confianza, 0,91–1,09; P = 0,89]).[31][Grado de comprobación: 1iA]

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos a fin de reducir este riesgo. Sin embargo, un ensayo aleatorizado controlado mediante placebo (MRC-PRO4) con un régimen a 5 años de bisfosfonato clodronato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no incidió de forma favorable ni en el tiempo en que se desarrolló metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[7][Grado de comprobación: 1iA]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Prostatectomía radical generalmente con linfadenectomía pélvica.[8,9,39,40] Si lo permite la extensión tumoral, la disección anatómica que preserva los nervios necesarios para la erección podría evitar la impotencia postoperatoria en algunos pacientes.[10,39] Ya que en casi 40% a 50% de los hombres con enfermedad clínica limitada al órgano, se observa extensión patológica más allá de la cápsula prostática o márgenes quirúrgicos (es decir, enfermedad en estadio III patológico), se ha estudiado la función que desempeña la radioterapia adyuvante posprostatectomía. En un estudio aleatorio con 425 hombres con enfermedad patológica T3, N0, M0, la EBRT posquirúgica (60 Gy–64 Gy a la fosa pélvica, más de 30–32 fracciones) se comparó con la observación.[41] El criterio de valoración principal era la supervivencia sin metástasis, un criterio de valoración que podría estar afectado por una serie de controles de PSA y por la preparación de la metástasis resultante ante un aumento del PSA. Esto pudo incidir en el sesgo del criterio de valoración principal en favor de la radioterapia, la cual estuvo relacionada con una tasa menor de aumento del PSA. Sin embargo, la supervivencia sin metástasis no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos del estudio (P = 0,06). Después de una mediana de seguimiento de 10,6 años, la mediana de supervivencia fue de 14,7 años en el grupo bajo radioterapia versus 13,8 años en el grupo de observación (P = 0,16).[41][Grado de comprobación: 1iiA] Aún cuando las tasas de supervivencia no fueron estadísticamente diferentes, las tasas de complicaciones fueron substancialmente más altas en el grupo bajo radioterapia: las complicaciones en general fueron de 23,8% versus 11,9%, las complicaciones rectales fueron 3,3% versus 0%, y la estenosis uretral fue 17,8% versus 9,5%, respectivamente. La radioterapia posoperatoria sí reduce la recidiva local.[17] El papel de la terapia hormonal preoperatoria (neoadyuvante) no ha sido establecido.[42,43] También los cambios morfológicos inducidos por la ablación del andrógeno neoadyuvante, podrían complicar la evaluación de los márgenes quirúrgicos y el compromiso capsular.[44]



2. EBRT.[19-23,45] La radioterapia profiláctica a los ganglios linfáticos de la pelvis que no están clínica o patológicamente comprometidos, no parecen mejorar la OS o la supervivencia específica al cáncer de la próstata.[24][Grado de comprobación: 1iiA] Debe postergarse la radioterapia definitiva de 4 a 6 semanas después de la TURP para reducir la incidencia de estrechez.[27] Se debería tomar en consideración el uso de terapia hormonal adyuvante en aquellos pacientes que presentan tumores abultados T2b a T2c.[37]



3. EBRT más terapia de supresión de andrógeno.[28,29]



4. Conducta expectante sin tratamiento adicional inmediato (en pacientes seleccionados).[4,18]



5. La implantación intersticial de radioisótopos (es decir, yodo I-125, paladio e iridio) hecha a través de una técnica transperineal ya sea con ecografía o CT se está llevando a cabo en pacientes con tumores T1 o T2a seleccionados cuidadosamente. Los resultados a corto plazo en estos pacientes que han sido cuidadosamente seleccionados son similares a aquellos de la prostatectomía radical o la EBRT.[32-34][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Una ventaja es que el implante es efectuado como cirugía externa. Se ha informado que la tasa de mantenimiento de la potencia sexual con los implantes intersticiales ha sido de 86% a 92%,[32,46] lo cual se compara con la tasa de 10–40% de la prostatectomía radical y 40 a 60% con la EBRT; sin embargo, los síntomas del tracto urinario como frecuencia, urgencia y en un menor grado la retención urinaria, han sido observados en la mayoría de los pacientes, pero estos ceden con el tiempo. También se han visto úlceras rectales. En una serie de dos años se observó una tasa de complicaciones genitourinarias de grado 2 del 10% y un riesgo del 12% de úlceras del recto. Este riesgo disminuyó proporcionalmente a medida que se modificó la técnica de implante y con la experiencia del técnico.[32] Es necesario dar seguimiento a estos pacientes a largo plazo para poder medir la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento.

   La implantación retropúbica a pulso con yodo I-125 apenas se hace porque ha sido relacionada con un aumento en las complicaciones y en la tasa de fracaso local.[35,36] Es muy raro que se haga hoy en día.




6. La EBRT, diseñada para disminuir la exposición de tejidos normales usando métodos como planificación de tratamiento conformado de 3-D basado en CT está en evaluación clínica.[47]



7. La criocirugía percutánea guiada por ecografía está en evaluación clínica.

   Criocirugía es una técnica quirúrgica en desarrollo que consiste en la destrucción de las células de cáncer en la próstata por medio de un congelamiento intermitente del tejido de la próstata seguido por descongelamiento.[48][[Grado de comprobación: 3iiiC]][49,50][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La criocirugía está menos establecida que la prostatectomía y sus resultados a largo plazo no están tan bien determinados como los de la prostatectomía o la radioterapia. Efectos tóxicos graves incluyen daño a la vejiga, problemas con la orina, impotencia sexual y daño al recto. La técnica de criocirugía está en evolución. La impotencia es un común en la criocirugía. La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer después de un seguimiento de 5 años han sido diferentes según el centro que rinda el informe y las series son pequeñas en comparación con las de cirugía y la radioterapia.[49,50]




8. Otros ensayos clínicos, que incluyen ensayos de terapia hormonal neoadyuvante seguida de prostatectomía radical.[51,52]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II prostate cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Cáncer de próstata en estadio III

Nota: algunas citas en esta sección son seguidas por grados de comprobación científica. El consejo editorial de PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a que juzgue la solidez de la prueba junto al informe de los resultados de la estrategia terapéutica. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

El cáncer de la próstata en estadio III se define mediante los siguientes sistemas de estadificación:

• El sistema de Clasificación TNM del Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer: T3, N0, M0, cualquier G.
• Sistema de estadificación de Jewett: estadio C.

Se utilizan la radioterapia de haz externo (EBRT), la implantación intersticial de radioisótopos y la prostatectomía radical.[1] Los resultados de la prostatectomía radical en pacientes en estadio III son enormemente inferiores a los resultados que obtienen los pacientes con cáncer en estadio II. La implantación intersticial de radioisótopos es técnicamente difícil en tumores grandes. La EBRT que usa acelerador lineal es el tratamiento más apropiado para la mayoría de los pacientes con cáncer de la próstata en estadio III y series grandes respaldan su éxito en lograr el control de la enfermedad local y supervivencia sin enfermedad.[2,3] El pronóstico se ve enormemente afectado cuando se hace una evaluación de los ganglios linfáticos regionales y se comprueba que no están implicados. Se deben tener en cuenta los síntomas del paciente relacionados con el cáncer, la edad y las enfermedades médicas coexistentes antes de decidirse por un plan terapéutico. En una serie de 372 pacientes tratados con radioterapia y seguidos por 20 años, el 47% murió eventualmente de cáncer de la próstata, pero un 44% murió de enfermedades intercurrentes sin constancia de cáncer de la próstata.[3]

La terapia hormonal debería tenerse en cuenta conjuntamente con la radioterapia, especialmente en hombres que no tienen comorbilidades moderadas o graves de forma subyacente.[4,5] Varios estudios han investigado su utilidad en pacientes con enfermedad local avanzada. En un ensayo aleatorio realizado por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG, por sus siglas en inglés) (RTOG-8531), los pacientes con enfermedad T3, N0, o con cualquier enfermedad T, N1, M0 recibieron terapia de radiación pélvica o prostática y después fueron divididos de forma aleatoria para recibir goserelina adyuvante de inmediato o para ser observados y recibir una administración de goserelina al momento de la recaída. En los pacientes asignados a recibir la goserelina adyuvante, el medicamento fue iniciado la última semana del curso de radioterapia y continuado indefinidamente o hasta que hubieran señales de evolución. La proporción de supervivencia global en 10 años de la población completa de 945 pacientes 49% en el grupo adyuvante versus 39% en el de observación, P = 0,002. También hubo una mejoría en 10 años de la tasa de fracaso local (23% vs. 38%, P < 0,001)[6][Grado de comprobación: 1iiA]

Un estudio similar fue llevado a cabo por la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC, por sus siglas en inglés). Los pacientes con enfermedad T1, T2 (grado 3 de la Organización Mundial de la Salud), N0–NX o T3, T4, N0 fueron asignados de manera aleatoria para recibir radioterapia pélvica/prostática o radiación idéntica y goserelina adyuvante (con ciproterona acetato durante 1 mes) comenzando con la radioterapia y continuando durante 3 años. Los 401 pacientes que estaban disponibles para el análisis fueron seguidos durante un período mediano de 66 meses. Los estimados Kaplan-Meier de (SG) a los 5 años fueron de 78% para el grupo que recibió goserelina adyuvante y de 62% para el grupo de radiación sola (P <0,0002). De la misma manera, la supervivencia sin enfermedad a los 5 años (74% vs. 40%, P <0,0001) y el control local (98% vs. 84%, P < 0,001) favorecieron al grupo adyuvante.[7][Grado de comprobación: 1iiA, 1iiDii] Dos estudios en menor escala, compuestos por 78 y 91 pacientes cada uno, han mostrado resultados similares.[8,9]

La función que desempeña la terapia hormonal adyuvante en los pacientes con enfermedad local avanzada, ha sido analizado por la Agencia para la Política del Cuidado e Investigación de la Salud (AHCPR, por sus siglas en inglés) (ahora llamada Agency for Healthcare Research and Quality). La mayoría de los pacientes tuvieron enfermedad más avanzada, pero los pacientes con tumores masivos T2b fueron incluidos en el grupo de estudio. Ya se evaluaron las pruebas recopiladas en los ensayos clínicos aleatorios, en los que se ha comparado la radioterapia versus radioterapia con supresión prolongada del andrógeno. (Con una hormona luteinizante-hormona de liberación agonista [LHRH] u orquiectomía.) El metaanálisis encontró una diferencia en la tasa de OS a 5 años que favorecía a la radioterapia más supresión continua del andrógeno en comparación con la radioterapia sola (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,631; 95% intervalo de confianza CI, 0,479–0,831).[10][Grado de comprobación: 1iiA]

Además, el RTOG realizó un estudio (RTOG-8610) en pacientes con enfermedad local masiva (T2b,T2c, T3, o T4), con compromiso ganglionar por debajo de la cadena ilíaca común o sin este: se evaluó 456 hombres y se asignaron al azar para recibir radioterapia sola o radioterapia con ablación de andrógenos la cual comenzó 8 semanas antes de la radioterapia y continuó durante 16 semanas.[11] A los diez años, la OS no tuvo una diferencia estadísticamente significativa; sin embargo, la mortalidad específica a la enfermedad (23% vs. 36%) y la supervivencia sin enfermedad (11% vs. 3%) favorecieron al grupo que recibió el régimen combinado.[12][Grado de comprobación: 1iiA] Este ensayo solo evaluó la terapia hormonal a corto plazo, no la terapia hormonal a largo plazo como la de los estudios analizados por la AHCPR. Un análisis del subconjunto de esta prueba y RTOG 85-31 con 575 pacientes con enfermedad T3 N0 M0 concluyó que las hormonas a largo plazo en comparación con las hormonas a corto plazo resultaron en supervivencia bioquímica mejorada sin manifestación de enfermedad y supervivencia específica a la causa.[13]

De la misma forma, un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados, en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o no adyuvante) con el diferido (LHRH agonista o antiandrógenos) en pacientes de cáncer de la próstata avanzado, bien hayan sido tratados mediante prostatectomía, radioterapia o conducta expectante, los pacientes presentaron una mejoría en cuanto a la mortalidad en general (RR=.86; 95% CI, .82–0.91). [14][Grado de comprobación: 1iiA]

La bicalutamida no ha mostrado mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer (EPC, por sus siglas en inglés), es un ensayo internacional, numeroso, aleatorio, controlado con placebo que comparó la bicalutamida (150 mg oral por día) más tratamiento estándar (prostactectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solamente, en aquellos hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0, NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[15] Menos de 2% de los 8,113 hombres tuvieron enfermedad nodal conocida. Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en cuanto a la SG entre la bicalutamida y los grupos de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [criterio de riesgo instantáneo = 0,99, 95% intervalo de confianza, 0,91–1,09; P = 0,89]).[15][Grado de comprobación: 1iA]

En aquellos pacientes que no son idóneos para someterse a una prostatectomía o radioterapia, o quienes no quieren someterse a las mismas, se ha llevado acabo una comparación entre la hormonoterapia inmediata y el tratamiento diferido (por ejemplo, conducta expectante con hormonoterapia en el momento de la evolución). Los resultados iniciales de un estudio al azar de tratamiento inmediato de hormonas (orquiectomía o análoga de la LHRH) versus el tratamiento aplazado en hombres con cáncer de la próstata local avanzada o cáncer metastásico asintomáticos mostró una mejor OS y supervivencia especifica del cáncer de la próstata con el tratamiento inmediato. Esto por consiguiente perdió el significado estadístico según se registró de forma abstracta.[16] La incidencia de fracturas patológicas, compresión de la espina dorsal y obstrucción de la uretra fueron también bajos en el tratamiento inmediato.[17][Grado de comprobación: 1iiA] En otro ensayo, 197 hombres con cáncer de la próstata en estadio III o IV se asignaron al azar para recibir orquiectomía bilateral al momento del diagnóstico o al momento de la evolución sintomática (o al momento de nuevas metástasis que fueron consideradas con capacidad de causar síntomas). No se ha observado ninguna diferencia estadísticamente significativa en la OS durante el período de seguimiento de 12 años.[18][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo de EORTC (EORTC-30891) con 985 pacientes recién diagnosticados con cáncer de próstata en estadio T0–4 N0–2 M0, y una mediana de edad de 73 años, estos fueron asignados de forma aleatoria para someterse a privación de andrógeno de forma inmediata o durante la evolución sintomática de la enfermedad.[19] El estudio estuvo diseñado para demostrar la ausencia de inferioridad del tratamiento diferido en comparación con el tratamiento inmediato en relación con la SG. Con una mediana de seguimiento de 7,8 años, aproximadamente el 50% de los pacientes en el grupo diferido habían sido sometidos a privación de andrógeno. La mediana de SG en el grupo de tratamiento inmediato fue de 7,4 años y en el grupo de tratamiento diferido fue de 6,5 años lo cual correspondió con un CRI de 1,25 (95% CI, 1,05–1,48), lo cual no logró satisfacer el criterio de ausencia de inferioridad.[19][Grado de comprobación: 1iiA]

También se ha evaluado la monoterapia antiandrógena en hombres con cáncer de la próstata localmente avanzado como una alternativa a la castración. En un estudio de equivalencia, aleatorio con 460 hombres con enfermedad localmente avanzada (T3 y T4), aquellos que se trataron con castración tuvieron una OS media de 70 meses, mientras que aquellos tratados con bicalutamida (150 mg/día) tuvieron una OS media de 63,5 meses CRI = 1,05; 95% CI, 0,81–1,36); dichos resultados no lograron cumplir con los criterios que se especificaron en un principio en cuanto a la equivalencia.[20][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos a fin de reducir este riesgo. Sin embargo, un ensayo aleatorizado controlado mediante placebo (MRC-PRO4) con un régimen a 5 años de bisfosfonato clodronato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no incidió de forma favorable ni en el tiempo en que se desarrolló metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[21][Grado de comprobación: 1iA]

Opciones de tratamiento estándar:

1. EBRT.[2,3,22-24] Se debe tomar en consideración la terapia hormonal (agonista LHRH u orquiectomía) además de la EBRT.[4,5,10,12,25,26] A pesar de que el RTOG 9413 mostró un aumento en la supervivencia sin evolución de la enfermedad a los 4 años en pacientes con un riesgo de implicación de los ganglios linfáticos estimado en un 15% que recibieron radioterapia pélvica total en comparación con la radioterapia sola a la próstata, la SG y las tasas de fracaso del antígeno específico de la próstata (PSA), no fueron significativamente diferentes.[27,28][Grado de comprobación: 1iiDiii] La radioterapia definitiva debe ser demorada de 4 a 6 semanas después de la resección transuretral para reducir la incidencia de estructura.[29] Está bajo evaluación clínica una radioterapia diseñada para disminuir la exposición del tejido normal mediante el uso de métodos tales como la tomografía de tercera dimensión computarizada, basada en un plan de tratamiento.[30]



2. Manipulación hormonal (orquiectomía o agonista LHRH).[17][Grado de comprobación: 1iiA]



3. Prostatectomía radical generalmente con linfadenectomía pélvica (pacientes altamente seleccionados).[31] Ya que en casi 40% a 50% de los hombres con enfermedad clínica limitada al órgano, se observa extensión patológica más allá de la cápsula prostática o márgenes quirúrgicos (es decir, enfermedad en estadio III patológico), se ha estudiado la función que desempeña la radioterapia adyuvante posprostatectomía. En un estudio aleatorio con 425 hombres con enfermedad patológica T3, N0, M0, la EBRT posquirúgica (60 Gy–64 Gy a la fosa pélvica, más de 30–32 fracciones) se comparó con la observación.[32] El criterio de valoración principal era la supervivencia sin metástasis, un criterio de valoración que podría estar afectado por una serie de controles de PSA y por la preparación de la metástasis resultante ante un aumento del PSA. Esto pudo incidir en el sesgo del criterio de valoración principal en favor de la radioterapia, la cual estuvo relacionada con una tasa menor de aumento del PSA. Sin embargo, la supervivencia sin metástasis no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos del estudio (P = 0,06). Después de una mediana de seguimiento de 10,6 años, la mediana de supervivencia fue de 14,7 años en el grupo bajo radioterapia versus 13,8 años en el grupo de observación (P = 0,16).[32][Grado de comprobación: 1iiA] Aún cuando las tasas de supervivencia no fueron estadísticamente diferentes, las tasas de complicaciones fueron substancialmente más altas en el grupo bajo radioterapia: las complicaciones en general fueron de 23,8% versus 11,9%, las complicaciones rectales fueron 3,3% versus 0%, y la estenosis uretral fue 17,8% versus 9,5%, respectivamente. El rol de la terapia hormonal (neoadyuvante) preoperatoria, no ha sido establecido.[33,34] También los cambios morfológicos inducidos por las ablaciones andrógenas neoadyuvantes podrían aún complicar la evaluación de los márgenes quirúrgicos y el compromiso capsular.[35]



4. Conducta expectante sin tratamiento adicional inmediato.[36]

Tratamiento sintomático:

Ya que muchos de los pacientes en estadio III tienen síntomas urinarios, el control de los síntomas es una consideración importante del tratamiento. A menudo esto puede lograrse por medio de radioterapia, de cirugía radical, resección transuretral de la próstata o por manipulación hormonal.

1. Radioterapia.[2,3,22,23] El EBRT diseñado para disminuir la exposición del tejido normal usando métodos tales como la TC tridimensional el tratamiento de ajuste planificado está bajo evaluación clínica.



2. Manipulaciones hormonales usadas eficazmente como terapia inicial para cáncer de la próstata:
   1. Orquiectomía.
   2. Leuprolida u otros agonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante (goserelina) en preparaciones diarias o de depósito. (Estos fármacos pueden estar relacionados con el reactivación del tumor.)
   3. Estrógeno (dietilestilbestrol [DES] ya no está disponible en los Estados Unidos).
   4. Antiandrógeno no esteroide (por ejemplo, flutamida, nilutamida, y bicalutamida) o antiandrógeno esteroide (acetato de ciproterona).

   Un metaanálisis de ensayos aleatorios en los que se compararon varias monoterapias hormonales en hombres con cáncer de la próstata en estadios III o IV (predominantemente estadio IV) llegó a las siguientes conclusiones:[37][Grado de comprobación: 1iiA]

   • La OS a los dos años con el uso de cualquier LHRH agonista es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (cociente de riesgos instantáneos = 1,26; 95% CI; 0,92–1,39);
   • Las tasas de supervivencia a dos años son similares o peores con el uso de antiandrógenos no esteroides comparados con la orquiectomía (CRI = 1,22; 95% CI = 0,99-1,50);
   • Retiros del tratamiento como substituto de efectos secundarios adversos, se presentaron con menos frecuencia con los agonistas LHRH (0%–4%) que con los antiandrógenos no esteroides (4%–10%).

   Cuando se usa como terapia primaria en pacientes con cáncer de próstata en estadio lll o lV, la supresión de andrógeno con terapia hormonal por lo general se administra de forma continua hasta que la enfermedad avanza. Sin embargo, algunos investigadores han propuesto la supresión intermitente de andrógeno como estrategia para obtener la máxima citoreducción tumoral, seguido de un período sin terapia para permitir la repoblación tumoral con células sensibles a la hormona. En teoría, la estrategia podría proveer respuesta hormonal del tumor por un tiempo más prolongado. Sin embargo, una revisión sistemática de los cinco ensayos aleatorios que se ocuparon del asunto, no encontraron datos confiables sobre la eficacia relativa de la supresión androgénica intermitente versus continua en la SG, supervivencia específica relacionada con el cáncer de próstata, evolución de la enfermedad o la calidad de vida.[38][Grado de comprobación: 1iiA] De los cinco ensayos, todos fueron pequeños y tuvieron un seguimiento corto. Por tanto, la terapia intermitente permanece bajo observación, al pendiente de más análisis de los resultados de los ensayos clínicos como el ensayo CAN NCIC PR7 y el ensayo SWOG 9346.




3. Cirugía paliativa (resección transuretral).



4. La implantación intersticial combinada con la EBRT se está usando en pacientes con grado de tumor T3, pero aún existe poca información.[39]



5. Ensayos clínicos que usan formas alternativas de radioterapia. Un ensayo aleatorio del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) informó de un mejor control local y supervivencia con radioterapia de haz mixto (neutrón/fotón), comparado con radioterapia estándar de fotón.[40] Un estudio subsiguiente aleatorio del mismo grupo comparó la radioterapia rápida de neutrón a la radioterapia estándar con fotón. El control regional local se mejoró con el tratamiento de neutrón pero no se vio diferencia en la OS, aunque el seguimiento fue más corto en este ensayo. Se observó una disminución de complicaciones con el uso de un colimador de hojas múltiples.[41] La radioterapia con rayo de protones también está en investigación.[42]



6. Otros ensayos clínicos (SWOG-8794).



7. Criocirugía percutánea guiada por ecografía está en evaluación clínica. La criocirugía es una técnica quirúrgica en desarrollo que consiste en la destrucción de las células de cáncer en la próstata por medio de un congelamiento intermitente del tejido de la próstata seguido por descongelación.[43][Grado de comprobación: 3iiiC][44,45][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La criocirugía está menos establecida que la prostatectomía y sus resultados a largo plazo no están tan bien determinados como los de la prostatectomía o la radioterapia. Efectos tóxicos incluyen daño a la vejiga, problemas con la orina, impotencia sexual y daño al recto. La técnica de criocirugía está en evolución. La impotencia es común. La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer después de un seguimiento de 5 años han sido diferentes según el centro que rinda el informe y las series son pequeñas en comparación con las de cirugía y la radioterapia.[44,45]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III prostate cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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44. Donnelly BJ, Saliken JC, Ernst DS, et al.: Prospective trial of cryosurgical ablation of the prostate: five-year results. Urology 60 (4): 645-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Aus G, Pileblad E, Hugosson J: Cryosurgical ablation of the prostate: 5-year follow-up of a prospective study. Eur Urol 42 (2): 133-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Cáncer de próstata en estadio IV

Nota: algunas citas en esta sección son seguidas por grados de comprobación científica. El consejo editorial de PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a que juzgue la solidez de la prueba junto al informe de los resultados de la estrategia terapéutica. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de la próstata en estadio IV se define por medio de los siguientes sistemas de estadificación:

• El sistema de Clasificación TNM del Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés):
  • T4, N0, M0, cualquier G.
  • Cualquier T, N1, M0, cualquier G.
  • Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier G.
• Sistema de estadificación de Jewett: estadios D1 o D2.

La selección del tratamiento dependerá de la edad del paciente, enfermedades médicas coexistentes, síntomas y la presencia de metástasis distantes (más frecuentemente ósea) o solo complicación de ganglio linfático regional. Los síntomas más comunes se originan en el tracto urinario o de las metástasis óseas. La paliación de los síntomas procedentes del tracto urinario por medio de resección transuretral de la próstata (TURP) o radioterapia, y de las metástasis óseas con radioterapia o terapia hormonal son una parte importante en el manejo de estos pacientes. Los bisfosfonatos están también bajo evaluación clínica para el manejo de las metástasis óseas.[1]

Información de tratamiento para pacientes en quienes la enfermedad tiene las siguientes clasificaciones:

• El sistema de Clasificación TNM del AJCC:
  • T4, N0, M0, cualquier G.
  • Cualquier T, N1, M0, cualquier G.
• Sistema de estadificación de Jewett: estadio D1.

La Agencia para la Política del Cuidado e Investigación de la Salud (AHCPR, por sus siglas en inglés) (ahora llamada Agency for Healthcare Research and Quality) ha mantenido una revisión sistemática de las pruebas disponibles sobre los ensayos clínicos aleatorios, llevados a cabo en su Centro de Evaluación Tecnológica, en los que se ha comparado la radioterapia versus radioterapia con supresión prolongada del andrógeno utilizando una hormona luteinizante–liberadora de hormona agonista (LHRH) u orquiectomía. Este centro es un Centro Práctico, con base en la comprobación científica de la Asociación Blue Cross and Blue Shield.[2][Grado de comprobación: 1iiA] Algunos pacientes con tumores masivos T2b fueron incluidos en los grupos estudiados. El metaanálisis encontró una diferencia en la tasa de OS a 5 años que favorecía a la radioterapia más supresión continua del andrógeno en comparación con la radioterapia sola (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,631; 95% intervalo de confianza [CI] = 0,479–0,831). Esta reducción en la mortalidad general, nos indica que la supresión del andrógeno adyuvante debe iniciarse al momento de la radioterapia y continuarse por varios años. Aún está por determinarse la duración óptima de la terapia y el asunto de la utilidad de la terapia hormonal neoadyuvante.

De la misma forma, un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados, en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o no adyuvante) con el diferido (LHRH agonista o antiandrógenos) en pacientes de cáncer de la próstata avanzado, bien hayan sido tratados mediante prostatectomía, radioterapia o conducta expectante, los pacientes presentaron una mejoría en cuanto a la mortalidad en general (RR=.86; 95% CI, 0.82–0.91). [3][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo pequeño aleatorio llevado a cabo con 98 hombres que fueron sometidos a prostatectomía radical más linfadenoctomía pélvica y en quienes se encontró metástasis ganglionar (en estadio T1–2 N1 M0), se comparó la terapia hormonal inmediata continua con la agonista LHRH goserelin o con orquiectomía, versus terapia diferida hasta que se documentara la evolución de la enfermedad.[4][Grado de comprobación: 1iA];[5] después de una mediana de seguimiento de 11,9 años, tanto la OS como la supervivencia específicamente relacionada con el cáncer prostático fueron superiores en el grupo de terapia adyuvante inmediata (P = 0,04 y P = 0,004, respectivamente). Al cabo de 10 años la tasa de supervivencia en el grupo de terapia inmediata fue de alrededor de 80%, versus alrededor de 60% en el grupo de terapia diferida.[6] Otro ensayo (RTOG-8531) aleatorio con el doble de pacientes no mostró ninguna diferencia en cuanto a la OS con la manipulación hormonal temprana frente a la tardía.[7]

La bicalutamida no ha mostrado mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer, es un ensayo internacional, numeroso, aleatorio, controlado con placebo que comparó la bicalutamida (150 mg oral por día) más tratamiento estándar (prostactectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solamente, en aquellos hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0/NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[8] Menos de 2% de los 8,113 hombres tuvieron enfermedad nodal conocida. Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en cuanto a la SG entre la bicalutamida y los grupos de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [criterio de riesgo instantáneo = 0,99, 95% IC 0,91–1,09; P = 0,89]).[8][Grado de comprobación: 1iA]

Se ha comparado la terapia hormonal inmediata con goserelina o orquiectomía con la terapia hormonal diferida durante la evolución de la enfermedad clínica, en un ensayo aleatorio (EORTC-30846) de hombres con implicación de los ganglios linfáticos regionales pero sin metástasis clínica (cualquier T, N+, M0).[9] Ninguno de los 234 hombres recibieron prostatectomía o radioterapia prostática. Luego de un seguimiento medio de 8,7 años, el CRI para la OS tanto en el grupo diferido como en el de terapia hormonal fue de 1,23 (95% CI, 0,88–1,71). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la OS entre los grupos de terapia diferida y de terapia hormonal inmediata, pero el ensayo careció de los elementos necesarios para detectar diferencias mínimas o modestas.[9][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos a fin de reducir este riesgo. Sin embargo, un ensayo aleatorizado controlado mediante placebo (MRC-PRO4) con un régimen a 5 años de bisfosfonato clodronato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no incidió de forma favorable ni en el tiempo en que se desarrolló metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[10][Grado de comprobación: 1iA]

Información de tratamiento para pacientes en quienes la enfermedad tiene las siguientes clasificaciones:

• El sistema de Clasificación TNM del AJCC: Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier G.
• Sistema de estadificación de Jewett: estadio D2.

El tratamiento hormonal es el pilar de la terapia para el cáncer prostático metastásico distante (estadio D2). Rara vez se logra curación, si es que alguna vez sucede, no obstante se logran respuestas subjetivas u objetivas sorprendentes durante el tratamiento en la mayoría de los pacientes. Los resultados iniciales de un estudio al azar de tratamiento inmediato de hormonas (orquiectomía u hormona liberante análoga de la hormona luteinizante [LHRH, por sus siglas en inglés]) versus el tratamiento aplazado (conducta expectante con terapia hormonal en evolución) en hombres con cáncer de la próstata local avanzada o cáncer metastásico asintomáticos mostró una mejor OS y supervivencia especifica del cáncer de la próstata con el tratamiento inmediato. La incidencia de fracturas patológica, compresión de la espina dorsal y obstrucción de la uretra fueron también bajos en el tratamiento inmediato.[11][Grado de comprobación: 1iiA] En otro estudio, 197 hombres con cáncer de la próstata en estadios III o IV fueron asignados al azar para recibir orquiectomía bilateral al momento del diagnóstico o al momento de una evolución sintomática (o al momento de nuevas metástasis que fueron consideradas con capacidad de causar síntomas). No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia general durante el período de seguimiento de 12 años.[12][Grado de comprobación: 1iiA]

En algunas series, las concentraciones pretratamiento del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) están inversamente correlacionados con duración sin evolución en pacientes con cáncer metastásico de la próstata que reciben terapia hormonal. Después que se instituye la terapia hormonal, la reducción del PSA a índices no apreciables, proporciona información referente a la duración del estado sin evolución. Sin embargo, no se puede predecir mucho una disminución de PSA menos de 80%.[13] La orquiectomía y los estrógenos producen resultados similares y la selección de un procedimiento u otro dependerá de la preferencia del paciente y de la morbilidad de los efectos secundarios que se esperan. Los estrógenos se relacionan con el desarrollo o la exacerbación de la enfermedad cardiovascular especialmente en dosis altas. El dietilbestrol (DES, por sus siglas en inglés) en una dosis de 1 mg/día no está relacionado con complicaciones cardiovasculares tan frecuentes como lo es con dosis más altas; sin embargo, el uso de DES ha disminuido debido a los efectos tóxicos cardiovasculares. El DES ya no se encuentra comercialmente disponible en los Estados Unidos. Las consecuencias psicológicas de una orquiectomía son objetables para muchos pacientes y muchos escogerían una terapia alternativa si fuera eficaz.[14] No hay indicación de que la orquiectomía y estrógenos combinados sean superiores a cualquiera de los dos tratamientos administrado por sí solo.[15]

Las estrategias que usan agonistas de hormona libradora de hormona luteinizante (LHRH) o antiandrógenos en pacientes con cáncer de la próstata en estadio IV, han producido una tasa similar de respuesta a tratamientos hormonales estándar.[16,17] En un ensayo aleatorio, se encontró que leuprolida el análogo de LHRH (1 mg subcutáneo al día) fue tan eficaz como el DES (3 mg por vía oral al día) en pacientes con cualquier T, cualquier N, M1, pero causó menos ginecomastia, náusea y vómitos y tromboembolismos.[18] En otros estudios aleatorios, se encontró que la goserelina de reserva, análogo de LHRH, fue tan eficaz como la orquiectomía [19-21] o que DES en dosis de 3 mg al día.[17] Está disponible una preparación de reserva de leuprolida, que es terapéuticamente equivalente a leuprolida diaria y se encuentra en dosis de reserva mensuales o de 3 meses. Se ha mostrado que la castración es superior a la monoterapia con bicalutamida.[22] Un pequeño estudio aleatorio comparó 1 mg DES oral, tres veces al día con 250 mg de flutamida tres veces al día en pacientes con cáncer de próstata metastásico y mostró una tasa de respuestas similares con ambos regímenes, pero una tasa superior de supervivencia con DES. Hubo más toxicidad cardiovascular o tromboembólica con un significado estadístico dudoso relacionado con el tratamiento DES.[23][Grado de comprobación: 1iA] Se ha probado una variedad de combinaciones de terapia hormonal.

Con base en el hecho de que las glándulas suprarenales continúan produciendo andrógeno después de una castración médica o quirúrgica, se realizaron estudios de casos en serie en que se añadió terapia antiandrógeno a la castración. Los resultados promisorios obtenidos de tales casos en serie, llevó al uso generalizado de esta estrategia, conocida como bloqueo máximo del andrógeno (MAB, por sus siglas en inglés) o bloqueo completo del andrógeno. Sin embargo, ensayos clínicos controlados, subsiguientes, aleatorios, arrojan ciertas dudas sobre la eficacia de añadir un antiandrógeno a la castración. En un ensayo controlado, numeroso y aleatorio en el que se comparó el tratamiento de orquiectomía bilateral con ya sea el antiandrógeno flutamida o placebo, no hubo diferencia en la OS.[24][Grado de comprobación: 1iA] A pesar de que se ha mostrado que el MAB podría mejorar el fin un tanto subjetivo de la tasa de respuesta, cuando se evalúa de manera prospectiva, la calidad de vida fue peor en el grupo del estudio bajo flutamida, que en el grupo bajo placebo, primordialmente debido a que hubo mayor cantidad de diarrea, y un desempeño emocional más precario en el grupo bajo tratamiento con flutamida.[25][Grado de comprobación: 1iC] Un metaanálisis de 27 ensayos aleatorios de 8.275 pacientes que comparó la cirugía convencional o la castración médica al "bloqueo máximo de andrógeno" (MAB, por sus siglas en inglés)—castración más uso prolongado de un antiandrógeno como la flutamida, acetato de ciproterona o nilutamida, no mostró una mejoría estadística significativa en la supervivencia relacionada con MAB.[26][Grado de comprobación: 1iA,1iiA]

Cuando se examinaron en un análisis subconjunto los ensayos de supresión de andrógeno versus supresión de andrógeno más ya sea nilutamida o flutamida, la tasa de supervivencia absoluta en 5 años fue mejor en el grupo de terapia combinada (2,9% mejor, 95% CI, 0,3–5,5). Por otro lado, cuando los ensayos de supresión de andrógeno versus supresión de andrógeno más acetato de ciproterona fueron examinados, la tendencia absoluta de supervivencia a 5 años fue mas precaria que la del grupo de terapia combinada (2,8% peor, 95% CI, -7,6 a +2,0).[26]

La Agencia para la Política del Cuidado e Investigación de la Salud, realiza una revisión sistemática de las pruebas disponibles sobre los ensayos clínicos aleatorios de terapias hormonales únicas y el bloqueo combinado de andrógeno llevados a cabo por su Centro de Evaluación Tecnológica, un Centro Práctico basado en el grado de comprobación científica de la Asociación Blue Cross and Blue Shield. Un metaanálisis de ensayos aleatorios en los que se compararon varias monoterapias hormonales en hombres con cáncer de la próstata en estadios III o IV (predominantemente estadio IV) llegó a las siguientes conclusiones:

1. La OS a los dos años con el uso de cualquier LHRH agonista es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (CRI = 1,26; 95% CI; 0,92–1,39),
2. Las tasas de supervivencia a dos años son similares o peores con el uso de antiandrógenos no esteroides comparados con la orquiectomía (CRI = 1,22; 95% CI; 0,99–1,50),
3. Retiros del tratamiento como consecuencia substituta de efectos secundarios adversos se presentaron con menos frecuencia con los agonistas LHRH (0%–4%) que con los antiandróngenos no esteroides (4%–10%).[27][Grado de comprobación: 1iiA]

El bloqueo combinado de andrógeno no mostró mayor utilidad que la terapia hormonal sola y con menos tolerancia del paciente. De igual forma las prueba se juzgaron como insuficiente para determinar si los hombres que han sido recientemente diagnosticados con enfermedad metastásica asintomática, deberían ser inmediatamente sometidos a terapia de supresión del andrógeno, o si deberían posponerse la misma hasta que se presenten señales clínicas, o síntomas de evolución.[2]

Cuando se usa como terapia primaria en pacientes con cáncer de próstata en estadio lll o lV, la supresión de andrógeno con terapia hormonal por lo general se administra de forma continua hasta que la enfermedad avanza. Sin embargo, algunos investigadores han propuesto la supresión intermitente de andrógeno como estrategia para obtener la máxima citoreducción tumoral, seguido de un período sin terapia para permitir la repoblación tumoral con células sensibles a la hormona. En teoría, la estrategia podría proveer respuesta hormonal del tumor por un tiempo más prolongado. Sin embargo, una revisión sistemática de los cinco ensayos aleatorios que se ocuparon del asunto, no encontraron datos confiables sobre la eficacia relativa de la supresión androgénica intermitente versus continua en la SG, supervivencia específica relacionada con el cáncer de próstata, evolución de la enfermedad o la calidad de vida.[28][Grado de comprobación: 1iiA] De los cinco ensayos, todos fueron pequeños y tuvieron un seguimiento corto. Por tanto, la terapia intermitente permanece bajo observación, al pendiente de más análisis de los resultados de los ensayos clínicos como el ensayo CAN NCIC PR7 y el ensayo SWOG 9346.

Un gran porcentaje de hombres experimentan rubor después de una orquiectomía bilateral o después de un tratamiento con agonistas LHRH. Estos rubores pueden persistir por años.[29] Se ha informado de varios grados de éxito en el manejo de estos síntomas con DES, clonidina, ciproterona, acetato, o acetato de medroxiprogesterona.

Después de que se desarrolla la evolución tumoral en una forma de manipulación hormonal, es poco común observar una respuesta tumoral objetiva a cualquier otra forma.[30] Sin embargo, algunos estudios indican que el retiro de flutamida (con administración de aminoglutetimida o sin esta) puede estar relacionado con una declinación en los valores de PSA y que uno puede necesitar estar al pendiente de esta respuesta antes de iniciar una nueva terapia.[31-33] La administración de prednisona en dosis bajas puede aliviar los síntomas en alrededor de un tercio de los casos.[34] (Consultar la sección de este sumario sobre el Cáncer recidivante de la próstata, para mayor información.)

Opciones de tratamiento estándar:

1. Manipulaciones hormonales que se emplean eficazmente como terapia inicial para cáncer de la próstata:[35]
   1. Orquiectomía sola o con un bloqueador andrógeno, como por ejemplo se ve en el ensayo SWOG-8894.
   2. Agonistas de LHRH tales como leuprolida en preparaciones diarias o de depósito.[16,18,19,36] (Estos fármacos pueden estar relacionados con el surgimiento del tumor cuando se usan solos, por lo tanto, el uso concomitante de antiandrógenos debe ser considerado en presencia de dolor del hígado, obstrucción uretral, o compresión de la médula espinal.)[Grado de comprobación: 1iiA]
   3. Leuprolida más flutamida.[37] Sin embargo, en un metaanálisis, no se ha mostrado de forma clara, que la adición de un antiandrógeno a la leuprolida mejore la supervivencia.[26]
   4. Estrógenos (DES, clorotrianiseno, etinilestradiol, estrógenos conjugados U.S.P., y difosfato de DES). (El DES ya no está comercialmente disponible en los Estados Unidos.)



2. Radioterapia de haz externo (ERBT) para intentar curación (pacientes en estadio M0 altamente seleccionados).[38,39] Debe retrasarse la radioterapia definitiva de 4 a 6 semanas después de la TURP para reducir la incidencia de estrechez.[40]

   Se debe tomar en consideración la terapia hormonal además de la EBRT.[2]




3. Radioterapia paliativa. Una sola fracción de 8 Gy ha mostrado tener beneficios similares en el alivio del dolor óseo y la calidad de vida, que la fracciones múltiples (3 Gy × 10) como queda manifiesto en ensayo RTOG-9714.[41,42][Grado de comprobación: 1iiC]



4. Cirugía paliativa (TURP).



5. Conducta expectante sin tratamiento adicional inmediato (en pacientes seleccionados).



6. Está en evaluación clínica la prostatectomía radical con orquiectomía inmediata.[43] Una revisión retrospectiva sin control de una serie grande de pacientes con enfermedad en cualquier T, N1–3, M0 tratados en la Clínica Mayo con prostatectomía radical concurrente y orquiectomía mostró prolongación de intervalos a la evolución local y distante. Sin embargo, no se ha mostrado un aumento significativo en la supervivencia.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV prostate cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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37. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al.: A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 321 (7): 419-24, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Bagshaw MA: External radiation therapy of carcinoma of the prostate. Cancer 45 (7 Suppl): 1912-21, 1980.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Ploysongsang S, Aron BS, Shehata WM, et al.: Comparison of whole pelvis versus small-field radiation therapy for carcinoma of prostate. Urology 27 (1): 10-6, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Seymore CH, el-Mahdi AM, Schellhammer PF: The effect of prior transurethral resection of the prostate on post radiation urethral strictures and bladder neck contractures. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (9): 1597-600, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Kaasa S, Brenne E, Lund JA, et al.: Prospective randomised multicenter trial on single fraction radiotherapy (8 Gy x 1) versus multiple fractions (3 Gy x 10) in the treatment of painful bone metastases. Radiother Oncol 79 (3): 278-84, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Chow E, Harris K, Fan G, et al.: Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol 25 (11): 1423-36, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Zincke H: Extended experience with surgical treatment of stage D1 adenocarcinoma of prostate. Significant influences of immediate adjuvant hormonal treatment (orchiectomy) on outcome. Urology 33 (5 Suppl): 27-36, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Cáncer recidivante de la próstata

Nota: algunas citas en esta sección son seguidas por grados de comprobación científica. El consejo editorial de PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a que juzgue la solidez de la prueba junto al informe de los resultados de la estrategia terapéutica. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

En cáncer de la próstata, la selección de tratamiento adicional dependerá de muchos factores, incluyendo el tratamiento previo, el sitio de recidiva, enfermedades coexistentes y consideraciones individuales de cada paciente. Puede darse radioterapia definitiva a pacientes que fracasaron sólo localmente después de la prostatectomía.[1-4] Ocasionalmente se puede salvar a un paciente con prostatectomía después de una recidiva local posterior a radioterapia definitiva.[5] Sin embargo, solamente cerca del 10% de los pacientes tratados con radioterapia tendrán solamente recaída local. En estos pacientes, el control prolongado de la enfermedad es a menudo posible con terapia hormonal con un promedio de supervivencia específico de cáncer de 6 años después del fracaso local.[6] La ablación crioquirúrgica de recidiva después de la radioterapia está frecuentemente relacionada con concentraciones elevadas de PSA y una tasa de complicación alta. Está técnica aún está siendo sometida a evaluación clínica.[7] La mayoría de los pacientes con recaída que inicialmente recibieron terapia locoregional con cirugía o radioterapia fracasarán con enfermedad diseminada y deben ser tratados con terapia hormonal. El manejo de estos pacientes con enfermedad en estadio IV se discute en la sección anterior. La radioterapia paliativa para el dolor óseo puede ser muy útil. Debido al pronóstico precario de los pacientes con cáncer de la próstata con recaída o enfermedad evolutiva después de terapia hormonal, las pruebas clínicas son apropiadas. Estas incluyen pruebas en fase I y fase II que emplean nuevos fármacos quimioterapéuticos o biológicos.

Aun en pacientes con cáncer de la próstata metastásica resistentes a las hormonas, hay alguna heterogeneidad en el pronóstico y en sensitividad retenida a las hormonas. En tales pacientes que tienen enfermedad ósea sintomática, varios factores están relacionados con un deterioro del pronóstico: condición deficiente de rendimiento, fosfatasa alcalina elevada, creatinina sérica anormal, y respuesta previa de poca duración (<1 año) a la hormonoterapia.[8] No se ha mostrado que tenga importancia pronóstica el índice absoluto del antígeno prostático específico (PSA) al iniciar la terapia en pacientes refractarios a las hormonas o que tienen recidiva.[9] Algunos pacientes en los cuales la enfermedad ha avanzado mientras usaban el bloqueo androgénico combinado, pueden responder a una variedad de terapias hormonales de segunda elección. Un 14% a 60% de los pacientes tratados con aminoglutetimida, hidrocortisona, retiro de flutamida, progesterona, ketoconalole y las combinaciones de estos fármacos han respondido al PSA, y también han tenido respuestas clínicas de 0% a 25% cuando se han evaluado. La duración de estas respuestas al PSA han sido en el rango de 2 a 4 meses.[10] Las tasas de supervivencia son similares ya sea que el ketoconazol más hidrocortisona se inicien a la misma vez como antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, bicalutamida o nilutamida) retiro o cuando el PSA se ha elevado después de un ensayo inicial de retiro antiandrogénico (CALGB-9583).[11][Grado de comprobación: 1iiA] Son conflictivos los datos de si los cambios de PSA mientras se administra la quimioterapia predicen supervivencia.[9,12]

Los pacientes tratados con agonistas de la hormona luteinizante o con estrógeno como la terapia primaria generalmente son mantenidos con concentraciones castrantes de testosterona. Un estudio de la Eastern Cooperative Oncology Group mostró una supervivencia superior cuando los pacientes estuvieron bajo privación de andrógenos.[13] Sin embargo, otro estudio del Southwest Oncology Group no mostró ventaja con el bloqueo de las andrógenos.[14]

Las metástasis óseas dolorosas pueden ser un problema importante en los pacientes con cáncer de la próstata. Se han estudiado muchas estrategias de alivio, como la medicación para el dolor, radioterapia, corticosteroides, radionúclidos que se enfocan en los huesos, nitrato de galio y bisfosfonatos.[15-18] La radioterapia de haz externo (EBRT, por sus siglas en inglés) puede resultar muy útil. Una sola fracción de 8 Gy ha mostrado tener beneficios similares en el alivio del dolor óseo y la calidad de vida, que la fracciones múltiples (3 Gy × 10) (RTOG-9714).[19,20][Grado de comprobación: 1iiC] La radioterapia de haz externo (EBRT) para alivio del dolor óseo puede ser muy útil. También, el uso de radioisótopos, tales como el cloruro de Estroncio Sr 89, ha mostrado ser eficaz como tratamiento paliativo de algunos pacientes con metástasis osteoblásticas. Cuando este isótopo es administrado solo, reduce el dolor óseo en el 80% de los pacientes tratados,[21] y es similar a las respuestas con radioterapia local o de medio cuerpo.[22] Cuando se usa como adjunto a la EBRT, se mostró que el cloruro de Estroncio Sr 89 retrasa la evolución de la enfermedad y reduce la necesidad de utilizar analgésicos, comparado con la EBRT sola.[23]

Un ensayo multicéntrico aleatorio con una dosis intravenosa única de Cloruro de estroncio Sr 89 (150 MBq: 4 mCi) versus EBRT paliativa en hombres con metástasis ósea dolorosa a consecuencia del cáncer de próstata, a pesar del tratamiento hormonal mostró tasas similares de respuesta subjetiva al dolor: 34,7% versus 33,3%, respectivamente. La supervivencia general fue mejor en el grupo bajo EBRT que en el grupo bajo cloruro de Estroncio Sr 89 (P = 046; supervivencia media 11,0 vs. 7,2 meses). No se observaron diferencias estadísticas significativas en cuanto al tiempo y evolución subjetiva, y supervivencia sin evolución de la enfermedad.[24][Grado de comprobación: 1iiA]

La administración de prednisona en dosis bajas puede aliviar los síntomas en algunos pacientes tratados.[25] En una comparación aleatoria con prednisona (5 mg cuatro veces al día) con flutamida (250 mg tres veces al día) en aquellos pacientes con evolución de la enfermedad después de una terapia ablativa del andrógeno (castración u hormona luteinizante liberadora de hormona agonista [LHRH]), prednisona y flutamida produjeron una respuesta sintomática de supervivencia, respuesta PSA y relación entre tiempo y evolución de la enfermedad, similar;[26] sin embargo, se notó diferencias estadísticamente significativas en cuanto el dolor, las náuseas, el vómito y la diarrea, entre los pacientes que recibieron prednisona. Los ensayos clínicos continúan explorando el valor de la quimioterapia en estos pacientes.[27-34]

Una prueba aleatoria mostró una mejoría en el control del dolor entre los pacientes con resistencia hormonal tratados con mitoxantrona más prednisona en comparación con los tratados con prednisona solamente.[31] No hubo diferencias estadísticamente importantes en la OS o en la calidad de vida medida de forma global, entre los dos tratamientos.

En los ensayos aleatorios de hombres con cáncer de la próstata resistentes al tratamiento con hormonas, los regímenes de docetaxel administrados cada 3 semanas han producido una mejor OS (entre 21–33 meses) que la mitoxantrona.[35,36][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo aleatorio de pacientes con cáncer de la próstata resistente al tratamiento con hormonas, docetaxel (75 mg/M² cada tres semanas) y docetaxel (30 mg semanalmente 5 de cada 6 semanas) fueron comparados con mitoxantrona (12 mg/M² cada 3 semanas).[35] Todos los pacientes recibieron prednisona administrada oralmente (5 mg dos veces al día). Los pacientes en los grupos de docetaxel también recibieron pretratamiento con dexametasona en dosis alta por cada administración de docetaxel (se administró 8 mg a las 12 horas, 3 horas, y 1 hora antes del régimen de 3 semanas; se administró 8 mg 1 hora antes del régimen de 5 de cada 6 semanas). La SG a tres años fue, en términos estadísticos, significativamente mejor en el grupo que recibió docetaxel 3 veces semanalmente (18,6%) que en el grupo de mitoxantrona (13,5%, cociente de riesgos instantáneos [CRI] por mortalidad = 0,79; 95% CI, 0,67–0,93). La SG para el régimen de 5 de cada 6 semanas de docetaxel fue 16,8%, lo cual no fue, estadísticamente hablando, significativamente mejor que la mitoxantrona. La calidad de vida también mostró ser superior a la mitoxantrona cuando se comparó con los grupos con docetaxel (P = 0,009).[37][Grado de comprobación: 1iiA;1iiC]

En otro ensayo aleatorio de pacientes con cáncer de la próstata resistente al tratamiento con hormonas, un régimen de 3 semanas de estramustina (280 mg administrados oralmente 3 veces al día entre los días 1 a 5, junto con warfarina diaria y 325 mg de aspirina para prevenir trombosis vascular), y docetaxel (60 mg/M² intravenosamente en el segundo día, comenzado por dexametasona [20 mg tres veces empezando la noche anterior]) se comparó con mitoxantrona (12 mg/M² intravenosamente cada 3 semanas) junto con prednisona (5 mg diario).[36] Después de un seguimiento medio de 32 meses, la OS mediana fue 17,5 meses en el grupo de estramustina comparado con 15,6 meses en el grupo de mitoxantrona (P = .02; CRI por mortalidad = 0,80; 95% CI, 0,67–0,97).[36][Grado de comprobación: 1iiA] La calidad de vida en términos globales y la paliación del dolor fueron similares en ambos grupos. [38][Grado de comprobación: 1iiC]

Entre otros regímenes quimioterapéuticos que produjeron mejorías subjetivas en los síntomas y reducción en las concentraciones de PSA tenemos los siguientes:[32][Grado de comprobación: 3iiiDiii];[33]

• Paclitaxel.
• Estramustina/etopósido.
• Estramustina/vinblastina.
• Estramustina/paclitaxel.

Un estudio indica que los pacientes con tumores que muestran diferenciación neuroendocrina responden más a la quimioterapia.[34]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent prostate cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 9:00 a.m. a 4:30 p.m. Las personas sordas o con dificultad para escuchar que tienen equipo de TTY, pueden llamar al 1-800-332-8615. La llamada es gratis y un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

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Modificaciones a este sumario (10/31/2008)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

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Información adicional

Qué es el PDQ

• PDQ® - Amplia base de datos del NCI sobre el cáncer

  Descripción completa de la base de datos PDQ del NCI

Sumarios adicionales del PDQ

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento en adultos

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• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®:Tamizaje/Detección (Pruebas de Cáncer) (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Pruebas o procedimientos que detectan tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Prevención (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

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  Genética de cánceres específicos y síndromes de cánceres hereditarios y asuntos éticos, legales y sociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Medicina complementaria y alternativa (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Información sobre tipos de tratamientos complementarios y alternativos para el cáncer.

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