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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en esta sección son seguidas por grados de comprobación científica. El consejo editorial de PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a que juzgue la solidez de la prueba junto al informe de los resultados de la estrategia terapéutica. (Para mayor información, ver el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

El cáncer de la próstata en estadio III se define mediante los siguientes sistemas de estadificación:

• El sistema de Clasificación TNM del Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer: T3, N0, M0, cualquier G.
• Sistema de estadificación de Jewett: estadio C.

Se utilizan la radioterapia de haz externo (EBRT), la implantación intersticial de radioisótopos y la prostatectomía radical.[1] Los resultados de la prostatectomía radical en pacientes en estadio III son enormemente inferiores a los resultados que obtienen los pacientes con cáncer en estadio II. La implantación intersticial de radioisótopos es técnicamente difícil en tumores grandes. La EBRT que usa acelerador lineal es el tratamiento más apropiado para la mayoría de los pacientes con cáncer de la próstata en estadio III y series grandes respaldan su éxito en lograr el control de la enfermedad local y supervivencia sin enfermedad.[2,3] El pronóstico se ve enormemente afectado cuando se hace una evaluación de los ganglios linfáticos regionales y se comprueba que no están implicados. Se deben tener en cuenta los síntomas del paciente relacionados con el cáncer, la edad y las enfermedades médicas coexistentes antes de decidirse por un plan terapéutico. En una serie de 372 pacientes tratados con radioterapia y seguidos por 20 años, el 47% murió eventualmente de cáncer de la próstata, pero un 44% murió de enfermedades intercurrentes sin constancia de cáncer de la próstata.[3]

La terapia hormonal debería tenerse en cuenta conjuntamente con la radioterapia, especialmente en hombres que no tienen comorbilidades moderadas o graves de forma subyacente.[4,5] Varios estudios han investigado su utilidad en pacientes con enfermedad local avanzada. En un ensayo aleatorio realizado por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG, por sus siglas en inglés) (RTOG-8531), los pacientes con enfermedad T3, N0, o con cualquier enfermedad T, N1, M0 recibieron terapia de radiación pélvica o prostática y después fueron divididos de forma aleatoria para recibir goserelina adyuvante de inmediato o para ser observados y recibir una administración de goserelina al momento de la recaída. En los pacientes asignados a recibir la goserelina adyuvante, el medicamento fue iniciado la última semana del curso de radioterapia y continuado indefinidamente o hasta que hubieran señales de evolución. La proporción de supervivencia global en 10 años de la población completa de 945 pacientes 49% en el grupo adyuvante versus 39% en el de observación, P = 0,002. También hubo una mejoría en 10 años de la tasa de fracaso local (23% vs. 38%, P < 0,001)[6][Grado de comprobación: 1iiA]

Un estudio similar fue llevado a cabo por la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC, por sus siglas en inglés). Los pacientes con enfermedad T1, T2 (grado 3 de la Organización Mundial de la Salud), N0–NX o T3, T4, N0 fueron asignados de manera aleatoria para recibir radioterapia pélvica/prostática o radiación idéntica y goserelina adyuvante (con ciproterona acetato durante 1 mes) comenzando con la radioterapia y continuando durante 3 años. Los 401 pacientes que estaban disponibles para el análisis fueron seguidos durante un período mediano de 66 meses. Los estimados Kaplan-Meier de (SG) a los 5 años fueron de 78% para el grupo que recibió goserelina adyuvante y de 62% para el grupo de radiación sola (P <0,0002). De la misma manera, la supervivencia sin enfermedad a los 5 años (74% vs. 40%, P <0,0001) y el control local (98% vs. 84%, P < 0,001) favorecieron al grupo adyuvante.[7][Grado de comprobación: 1iiA, 1iiDii] Dos estudios en menor escala, compuestos por 78 y 91 pacientes cada uno, han mostrado resultados similares.[8,9]

La función que desempeña la terapia hormonal adyuvante en los pacientes con enfermedad local avanzada, ha sido analizado por la Agencia para la Política del Cuidado e Investigación de la Salud (AHCPR, por sus siglas en inglés) (ahora llamada Agency for Healthcare Research and Quality). La mayoría de los pacientes tuvieron enfermedad más avanzada, pero los pacientes con tumores masivos T2b fueron incluidos en el grupo de estudio. Ya se evaluaron las pruebas recopiladas en los ensayos clínicos aleatorios, en los que se ha comparado la radioterapia versus radioterapia con supresión prolongada del andrógeno. (Con una hormona luteinizante-hormona de liberación agonista [LHRH] u orquiectomía.) El metaanálisis encontró una diferencia en la tasa de OS a 5 años que favorecía a la radioterapia más supresión continua del andrógeno en comparación con la radioterapia sola (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,631; 95% intervalo de confianza CI, 0,479–0,831).[10][Grado de comprobación: 1iiA]

Además, el RTOG realizó un estudio (RTOG-8610) en pacientes con enfermedad local masiva (T2b,T2c, T3, o T4), con compromiso ganglionar por debajo de la cadena ilíaca común o sin este: se evaluó 456 hombres y se asignaron al azar para recibir radioterapia sola o radioterapia con ablación de andrógenos la cual comenzó 8 semanas antes de la radioterapia y continuó durante 16 semanas.[11] A los diez años, la OS no tuvo una diferencia estadísticamente significativa; sin embargo, la mortalidad específica a la enfermedad (23% vs. 36%) y la supervivencia sin enfermedad (11% vs. 3%) favorecieron al grupo que recibió el régimen combinado.[12][Grado de comprobación: 1iiA] Este ensayo solo evaluó la terapia hormonal a corto plazo, no la terapia hormonal a largo plazo como la de los estudios analizados por la AHCPR. Un análisis del subconjunto de esta prueba y RTOG 85-31 con 575 pacientes con enfermedad T3 N0 M0 concluyó que las hormonas a largo plazo en comparación con las hormonas a corto plazo resultaron en supervivencia bioquímica mejorada sin manifestación de enfermedad y supervivencia específica a la causa.[13]

De la misma forma, un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados, en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o no adyuvante) con el diferido (LHRH agonista o antiandrógenos) en pacientes de cáncer de la próstata avanzado, bien hayan sido tratados mediante prostatectomía, radioterapia o conducta expectante, los pacientes presentaron una mejoría en cuanto a la mortalidad en general (RR=.86; 95% CI, .82–0.91). [14][Grado de comprobación: 1iiA]

La bicalutamida no ha mostrado mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer (EPC, por sus siglas en inglés), es un ensayo internacional, numeroso, aleatorio, controlado con placebo que comparó la bicalutamida (150 mg oral por día) más tratamiento estándar (prostactectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solamente, en aquellos hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0, NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[15] Menos de 2% de los 8,113 hombres tuvieron enfermedad nodal conocida. Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en cuanto a la SG entre la bicalutamida y los grupos de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [criterio de riesgo instantáneo = 0,99, 95% intervalo de confianza, 0,91–1,09; P = 0,89]).[15][Grado de comprobación: 1iA]

En aquellos pacientes que no son idóneos para someterse a una prostatectomía o radioterapia, o quienes no quieren someterse a las mismas, se ha llevado acabo una comparación entre la hormonoterapia inmediata y el tratamiento diferido (por ejemplo, conducta expectante con hormonoterapia en el momento de la evolución). Los resultados iniciales de un estudio al azar de tratamiento inmediato de hormonas (orquiectomía o análoga de la LHRH) versus el tratamiento aplazado en hombres con cáncer de la próstata local avanzada o cáncer metastásico asintomáticos mostró una mejor OS y supervivencia especifica del cáncer de la próstata con el tratamiento inmediato. Esto por consiguiente perdió el significado estadístico según se registró de forma abstracta.[16] La incidencia de fracturas patológicas, compresión de la espina dorsal y obstrucción de la uretra fueron también bajos en el tratamiento inmediato.[17][Grado de comprobación: 1iiA] En otro ensayo, 197 hombres con cáncer de la próstata en estadio III o IV se asignaron al azar para recibir orquiectomía bilateral al momento del diagnóstico o al momento de la evolución sintomática (o al momento de nuevas metástasis que fueron consideradas con capacidad de causar síntomas). No se ha observado ninguna diferencia estadísticamente significativa en la OS durante el período de seguimiento de 12 años.[18][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo de EORTC (EORTC-30891) con 985 pacientes recién diagnosticados con cáncer de próstata en estadio T0–4 N0–2 M0, y una mediana de edad de 73 años, estos fueron asignados de forma aleatoria para someterse a privación de andrógeno de forma inmediata o durante la evolución sintomática de la enfermedad.[19] El estudio estuvo diseñado para demostrar la ausencia de inferioridad del tratamiento diferido en comparación con el tratamiento inmediato en relación con la SG. Con una mediana de seguimiento de 7,8 años, aproximadamente el 50% de los pacientes en el grupo diferido habían sido sometidos a privación de andrógeno. La mediana de SG en el grupo de tratamiento inmediato fue de 7,4 años y en el grupo de tratamiento diferido fue de 6,5 años lo cual correspondió con un CRI de 1,25 (95% CI, 1,05–1,48), lo cual no logró satisfacer el criterio de ausencia de inferioridad.[19][Grado de comprobación: 1iiA]

También se ha evaluado la monoterapia antiandrógena en hombres con cáncer de la próstata localmente avanzado como una alternativa a la castración. En un estudio de equivalencia, aleatorio con 460 hombres con enfermedad localmente avanzada (T3 y T4), aquellos que se trataron con castración tuvieron una OS media de 70 meses, mientras que aquellos tratados con bicalutamida (150 mg/día) tuvieron una OS media de 63,5 meses CRI = 1,05; 95% CI, 0,81–1,36); dichos resultados no lograron cumplir con los criterios que se especificaron en un principio en cuanto a la equivalencia.[20][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos a fin de reducir este riesgo. Sin embargo, un ensayo aleatorizado controlado mediante placebo (MRC-PRO4) con un régimen a 5 años de bisfosfonato clodronato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no incidió de forma favorable ni en el tiempo en que se desarrolló metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[21][Grado de comprobación: 1iA]

Opciones de tratamiento estándar:

1. EBRT.[2,3,22-24] Se debe tomar en consideración la terapia hormonal (agonista LHRH u orquiectomía) además de la EBRT.[4,5,10,12,25,26] A pesar de que el RTOG 9413 mostró un aumento en la supervivencia sin evolución de la enfermedad a los 4 años en pacientes con un riesgo de implicación de los ganglios linfáticos estimado en un 15% que recibieron radioterapia pélvica total en comparación con la radioterapia sola a la próstata, la SG y las tasas de fracaso del antígeno específico de la próstata (PSA), no fueron significativamente diferentes.[27,28][Grado de comprobación: 1iiDiii] La radioterapia definitiva debe ser demorada de 4 a 6 semanas después de la resección transuretral para reducir la incidencia de estructura.[29] Está bajo evaluación clínica una radioterapia diseñada para disminuir la exposición del tejido normal mediante el uso de métodos tales como la tomografía de tercera dimensión computarizada, basada en un plan de tratamiento.[30]



2. Manipulación hormonal (orquiectomía o agonista LHRH).[17][Grado de comprobación: 1iiA]



3. Prostatectomía radical generalmente con linfadenectomía pélvica (pacientes altamente seleccionados).[31] Ya que en casi 40% a 50% de los hombres con enfermedad clínica limitada al órgano, se observa extensión patológica más allá de la cápsula prostática o márgenes quirúrgicos (es decir, enfermedad en estadio III patológico), se ha estudiado la función que desempeña la radioterapia adyuvante posprostatectomía. En un estudio aleatorio con 425 hombres con enfermedad patológica T3, N0, M0, la EBRT posquirúgica (60 Gy–64 Gy a la fosa pélvica, más de 30–32 fracciones) se comparó con la observación.[32] El criterio de valoración principal era la supervivencia sin metástasis, un criterio de valoración que podría estar afectado por una serie de controles de PSA y por la preparación de la metástasis resultante ante un aumento del PSA. Esto pudo incidir en el sesgo del criterio de valoración principal en favor de la radioterapia, la cual estuvo relacionada con una tasa menor de aumento del PSA. Sin embargo, la supervivencia sin metástasis no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos del estudio (P = 0,06). Después de una mediana de seguimiento de 10,6 años, la mediana de supervivencia fue de 14,7 años en el grupo bajo radioterapia versus 13,8 años en el grupo de observación (P = 0,16).[32][Grado de comprobación: 1iiA] Aún cuando las tasas de supervivencia no fueron estadísticamente diferentes, las tasas de complicaciones fueron substancialmente más altas en el grupo bajo radioterapia: las complicaciones en general fueron de 23,8% versus 11,9%, las complicaciones rectales fueron 3,3% versus 0%, y la estenosis uretral fue 17,8% versus 9,5%, respectivamente. El rol de la terapia hormonal (neoadyuvante) preoperatoria, no ha sido establecido.[33,34] También los cambios morfológicos inducidos por las ablaciones andrógenas neoadyuvantes podrían aún complicar la evaluación de los márgenes quirúrgicos y el compromiso capsular.[35]



4. Conducta expectante sin tratamiento adicional inmediato.[36]

Tratamiento sintomático:

Ya que muchos de los pacientes en estadio III tienen síntomas urinarios, el control de los síntomas es una consideración importante del tratamiento. A menudo esto puede lograrse por medio de radioterapia, de cirugía radical, resección transuretral de la próstata o por manipulación hormonal.

1. Radioterapia.[2,3,22,23] El EBRT diseñado para disminuir la exposición del tejido normal usando métodos tales como la TC tridimensional el tratamiento de ajuste planificado está bajo evaluación clínica.



2. Manipulaciones hormonales usadas eficazmente como terapia inicial para cáncer de la próstata:
   1. Orquiectomía.
   2. Leuprolida u otros agonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante (goserelina) en preparaciones diarias o de depósito. (Estos fármacos pueden estar relacionados con el reactivación del tumor.)
   3. Estrógeno (dietilestilbestrol [DES] ya no está disponible en los Estados Unidos).
   4. Antiandrógeno no esteroide (por ejemplo, flutamida, nilutamida, y bicalutamida) o antiandrógeno esteroide (acetato de ciproterona).

   Un metaanálisis de ensayos aleatorios en los que se compararon varias monoterapias hormonales en hombres con cáncer de la próstata en estadios III o IV (predominantemente estadio IV) llegó a las siguientes conclusiones:[37][Grado de comprobación: 1iiA]

   • La OS a los dos años con el uso de cualquier LHRH agonista es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (cociente de riesgos instantáneos = 1,26; 95% CI; 0,92–1,39);
   • Las tasas de supervivencia a dos años son similares o peores con el uso de antiandrógenos no esteroides comparados con la orquiectomía (CRI = 1,22; 95% CI = 0,99-1,50);
   • Retiros del tratamiento como substituto de efectos secundarios adversos, se presentaron con menos frecuencia con los agonistas LHRH (0%–4%) que con los antiandrógenos no esteroides (4%–10%).

   Cuando se usa como terapia primaria en pacientes con cáncer de próstata en estadio lll o lV, la supresión de andrógeno con terapia hormonal por lo general se administra de forma continua hasta que la enfermedad avanza. Sin embargo, algunos investigadores han propuesto la supresión intermitente de andrógeno como estrategia para obtener la máxima citoreducción tumoral, seguido de un período sin terapia para permitir la repoblación tumoral con células sensibles a la hormona. En teoría, la estrategia podría proveer respuesta hormonal del tumor por un tiempo más prolongado. Sin embargo, una revisión sistemática de los cinco ensayos aleatorios que se ocuparon del asunto, no encontraron datos confiables sobre la eficacia relativa de la supresión androgénica intermitente versus continua en la SG, supervivencia específica relacionada con el cáncer de próstata, evolución de la enfermedad o la calidad de vida.[38][Grado de comprobación: 1iiA] De los cinco ensayos, todos fueron pequeños y tuvieron un seguimiento corto. Por tanto, la terapia intermitente permanece bajo observación, al pendiente de más análisis de los resultados de los ensayos clínicos como el ensayo CAN NCIC PR7 y el ensayo SWOG 9346.




3. Cirugía paliativa (resección transuretral).



4. La implantación intersticial combinada con la EBRT se está usando en pacientes con grado de tumor T3, pero aún existe poca información.[39]



5. Ensayos clínicos que usan formas alternativas de radioterapia. Un ensayo aleatorio del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) informó de un mejor control local y supervivencia con radioterapia de haz mixto (neutrón/fotón), comparado con radioterapia estándar de fotón.[40] Un estudio subsiguiente aleatorio del mismo grupo comparó la radioterapia rápida de neutrón a la radioterapia estándar con fotón. El control regional local se mejoró con el tratamiento de neutrón pero no se vio diferencia en la OS, aunque el seguimiento fue más corto en este ensayo. Se observó una disminución de complicaciones con el uso de un colimador de hojas múltiples.[41] La radioterapia con rayo de protones también está en investigación.[42]



6. Otros ensayos clínicos (SWOG-8794).



7. Criocirugía percutánea guiada por ecografía está en evaluación clínica. La criocirugía es una técnica quirúrgica en desarrollo que consiste en la destrucción de las células de cáncer en la próstata por medio de un congelamiento intermitente del tejido de la próstata seguido por descongelación.[43][Grado de comprobación: 3iiiC][44,45][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La criocirugía está menos establecida que la prostatectomía y sus resultados a largo plazo no están tan bien determinados como los de la prostatectomía o la radioterapia. Efectos tóxicos incluyen daño a la vejiga, problemas con la orina, impotencia sexual y daño al recto. La técnica de criocirugía está en evolución. La impotencia es común. La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer después de un seguimiento de 5 años han sido diferentes según el centro que rinda el informe y las series son pequeñas en comparación con las de cirugía y la radioterapia.[44,45]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III prostate cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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