Guidance Document

GUÍA PARA INSPECCIONES DE LABORATORIOS DE CONTROL

DE CALIDAD FARMACÉUTICA

Julio de 1993

La División de Investigaciones en el Campo

Oficina de Operaciones Regionales

Oficina de Asuntos Reglamentarios

Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos

[logotipo: Departmento de Salud y de Servicios Humanos, EU]

GUÍA PARA INSPECCIONES DE LABORATORIOS DE CONTROL

DE CALIDAD FARMACÉUTICA

Julio de 1993

1. INTRODUCCIÓN

El laboratorio de control de calidad farmacéutica cumple una de las funciones más importantes en la producción y el control farmacéuticos. Una parte significativa de los reglamentos de CGMP (21 CFR 211) tratan el laboratorio de control de calidad y las pruebas de los productos. Conceptos similares se aplican a los fármacos a granel.

Esta guía de inspección complementa otra información sobre inspecciones que se encuentra en los documentos de guía de inspecciones de otras agencias. Por ejemplo, el Programa de observancia 7346.832, que requiere inspecciones de las NDA/ANDA antes de su aprobación, contiene indicaciones generales para realizar verificaciones de las NDA/ANDA específicas a los productos para medir la observancia de las solicitudes y los requisitos de CGMP. Esto incluye los laboratorios farmacéuticos utilizados para las pruebas durante el proceso y en el producto acabado.

2. OBJETIVO

Se explicará el objetivo específico antes de la inspección. La inspección de laboratorio podrá limitarse a asuntos específicos o la inspección podrá abarcar una evaluación global de la observancia de CGMP por el laboratorio. Como mínimo, cada laboratorio de control de calidad farmacéutica deberá recibir una evaluación global de GMP cada dos años como parte de la obligación de inspección estatutaria.

Por lo general estas inspecciones podrán incluir

- la metodología específica que se utilizará para probar un producto nuevo

- una evaluación completa de la observancia de los GMP por el laboratorio

- un aspecto específico de las operaciones del laboratorio

3. PREPARACIÓN PARA LA INSPECCIÓN

Las guías de inspección de la FDA se basan en un enfoque de inspección en equipo y nuestra inspección de un laboratorio encaja con este concepto. Como parte de nuestro esfuerzo por lograr uniformidad y coherencia en las inspecciones de laboratorio, esperamos que los equipos de prueba, procedimientos y manipulaciones de datos complejos altamente técnicos y especializados, así como las operaciones científicas del laboratorio sean evaluados por un analista de laboratorio con experiencia y conocimiento especializado en tales asuntos.

La gerencia del distrito toma la decisión final en cuanto a la asignación del personal a las inspecciones. Sin embargo, esperamos que los investigadores, analistas y demás trabajen en equipo y avisen a la gerencia cuando haga falta pericia adicional para completar una inspección significativa.

Los miembros del equipo que participan en una inspección previa a la aprobación deberán leer y familiarizarse con el Programa de observancia 7346.832, Inspecciones/investigaciones previas a la aprobación. Se deberá repasar las secciones relevantes de la NDA o ANDA antes de la inspección, pero si la solicitud no se consigue de ninguna otra fuente, este repaso tendrá que realizarse utilizando la copia de la solicitud de la compañía.

En lo posible, los miembros del equipo deberán reunirse antes de la inspección para hablar del enfoque de la inspección, definir los roles de los miembros del equipo y establecer las metas para completar la tarea. También se deberá establecer las responsabilidades por la elaboración de todos los informes antes de la inspección. Esto incluye la preparación del FDA 483.

Es posible que el Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) haya emitido cartas de deficiencia enumerando problemas que el patrocinador deberá corregir antes de la aprobación de las NDA/ANDA y los suplementos. Se espera que el equipo de inspección haya examinado tales cartas archivadas en la oficina del distrito y se espera que pidan acceso a tales cartas en la planta. El equipo deberá evaluar las respuestas a estas cartas para asegurarse de que los datos sean precisos y auténticos. Se deberá completar la inspección aunque no haya habido ninguna respuesta a estas cartas o cuando se considere que la respuesta es inadecuada.

4. ENFOQUE DE LA INSPECCIÓN

A. General

Además del enfoque general utilizado en una inspección de CGMP farmacéuticos, la inspección de un laboratorio requiere el uso de observaciones del laboratorio en funcionamiento y de los datos en bruto del laboratorio para evaluar la observancia de los CGMP y realizar específicamente las obligaciones en una solicitud o DMF. Cuando se realiza una inspección global de un laboratorio, se evaluarán todos los aspectos de las operaciones del laboratorio.

La documentación y los registros del laboratorio representan una fuente esencial de información que permite un panorama completo de la habilidad técnica del personal y de los procedimientos de control de calidad globales. Los SOP deberán estar completos y ser adecuados, y las operaciones de los laboratorios deberán conformarse a los procedimientos escritos. Las especificaciones y los procedimientos analíticos deberán ser apropiados y, según el caso, deberán observar las obligaciones de la solicitud y los requisitos del compendio.

Se deberá evaluar los datos en bruto del laboratorio, los procedimientos y métodos del laboratorio, los equipos del laboratorio, incluyendo mantenimiento y calibración, y los datos de validación de los métodos para determinar la calidad global de la operación del laboratorio y la habilidad de cumplir con los reglamentos de CGMP.

Se deberá examinar los cromatogramas y los espectros por evidencia de impurezas, técnica pobre o falta de calibración de los instrumentos.

La mayoría de los fabricantes utilizan sistemas que contemplan la investigación de las pruebas de laboratorio deficientes. Por lo general éstas se introducen en algún tipo de registro. Se deberá pedir los resultados de los análisis para lotes de producto que no hayan observado las especificaciones y examinar el análisis de los lotes que hayan sido probados de nuevo, rechazados o elaborados de nuevo. Se deberá evaluar la decisión de liberar los lotes de producto cuando los resultados de laboratorio indican que el lote no observó las especificaciones y determinar quién los liberó.

B. Antes de la aprobación

Se examinan los documentos relacionados con la formulación del producto, la síntesis de la sustancia medicinal en granel, las especificaciones del producto, el análisis del producto y otros durante el proceso de revisión en la sede. Sin embargo, estos exámenes y evaluaciones dependen de datos precisos y auténticos que verdaderamente representan al producto.

Las inspecciones previas a la aprobación están diseñadas para determinar si los datos presentados en la solicitud son auténticos y precisos, y si los procedimientos que figuran en la solicitud realmente se utilizaron para producir los datos que contiene la solicitud. Además, están diseñadas para confirmar que las plantas (incluyendo el laboratorio de control de calidad) estén observando los reglamentos de CGMP.

Las secciones analíticas de las solicitudes de fármacos por lo general contienen sólo los resultados de las pruebas y los métodos utilizados para obtenerlos. No se les exige a los patrocinadores que presenten todos los datos de prueba porque tal medida requeriría presentaciones voluminosas y con frecuencia resultaría en presentar información redundante. Los patrocinadores podrán seleccionar y presentar adrede o involuntariamente datos que muestran que un fármaco es seguro y eficaz y que merece ser aprobado. El equipo de inspección deberá decidir si hay una justificación válida y científica por no presentar datos que muestran que el producto no cumplió con sus especificaciones predeterminadas.

Es esencial la coordinación entre la sede y el campo para un examen completo de la solicitud y la planta. Los investigadores y analistas experimentados podrán contactar al químico revisor (con el acuerdo supervisor apropiado) cuando surjan preguntas acerca de las especificaciones y las normas.

Las inspecciones deberán comparar los resultados de los análisis presentados con los resultados de los análisis de otras tandas que se hayan producido. Se deberá evaluar los métodos y apuntar toda diferencia entre los procedimientos o equipos verdaderamente utilizados y los que figuran en la solicitud, y confirmar que es el mismo método que figura en la solicitud. Se espera que el analista evalúe los datos de laboratorio en bruto para las pruebas realizadas en las tandas de prueba (biotandas y tandas clínicas) y compare estos datos en bruto con los datos presentados en la solicitud.

5. Resultados de laboratorio deficientes (fuera de especificación)

Se deberá evaluar el sistema de la compañía para investigar las pruebas de laboratorio

deficientes. Estas investigaciones representan una cuestión clave para decidir si se puede liberar un producto o si se deberá rechazarlo, y forman la base para la repetición de pruebas y muestreos.

En un fallo judicial reciente el juez usó el término _fuera de especificación_ (OOS) para calificar el resultado de laboratorio en lugar del término _producto deficiente_ que es más común entre los investigadores y analistas de la FDA. Falló que un resultado fuera de especificación identificado como error de laboratorio por una investigación de deficiencia o una prueba de observacion

extraña¹, o superado por pruebas repetidas² no es un producto deficiente. Los resultados fuera de especificaciones entran en tres categorías:

- error de laboratorio

- error ajeno al proceso o del operador

- error relacionado con el proceso o del proceso de fabricación

A. Errores de laboratorio

Los errores de laboratorio ocurren cuando los analistas se equivocan al seguir el método de análisis, utilizan normas incorrectas y/o sencillamente calculan mal los datos. Se deberá determinar los errores de laboratorio mediante una investigación de deficiencia para identificar el motivo por estar fuera de especificación. Una vez identificada la naturaleza del resultado fuera de especificación se puede clasificar en una de las tres susodichas categorías. La investigación podrá variar con el objeto bajo investigación.

B. Investigaciones de laboratorio

Puede resultar difícil determinar específicamente la causa exacta del error o la equivocación del analista y no es realista esperar que siempre se determine y documente el error del analista. Sin embargo, la investigación de laboratorio involucra más que repetir las pruebas. La inhabilidad de identificar la causa de un error con confianza afecta los procedimientos para repetir las pruebas, no la indagación de la investigación requerida para el resultado fuera de especificación inicial.

El analista de la empresa deberá seguir un procedimiento escrito, marcando cada paso a medida que se completa durante el procedimiento analítico. Esperamos que los datos de las pruebas de laboratorio se registren directamente en cuadernos; se deberá evitar el uso de papel de desecho y papel suelto. Estas medidas con sentido común mejoran la precisión y la integridad de los datos.

Se deberá examinar y evaluar el SOP del laboratorio para las investigaciones de productos defectuosos. Se deberá seguir procedimientos específicos cuando se investigan resultados únicos y múltiples. Para el resultado fuera de especificación único la investigación deberá incluir los siguientes pasos y se deberá realizar estas averiguaciones antes de repetir la prueba en la muestra:

° el analista que realiza la prueba deberá comunicar el resultado fuera de especificación al supervisor

° el analista y el supervisor deberán realizar una investigación de laboratorio informal

que trate las siguientes áreas:

1. discutir el procedimiento de prueba

2. discutir el cálculo

3. examinar los instrumentos

4. revisar los cuadernos que contienen el resultado fuera de especificación.

Un medio alternativo para invalidar un resultado fuera de especificación inicial, siempre que la investigación de la deficiencia no sea definitiva, es la prueba to de _observación extraña_. Sin embargo, se deberá colocar restricciones específicas en el uso de esta prueba.

1. Las empresas no podrán rechazar los resultados con este fundamento frecuentemente.

2. Las normas de la USP gobiernan su uso sólo en casos específicos.

3. No se puede utilizar la prueba para los resultados de las pruebas químicas³.

4. Nunca es apropiado utilizar pruebas de observación extraña para una prueba con base estadística, es decir, de disolución y uniformidad del contenido.

Se deberá determinar si la empresa utiliza una prueba de obsevacion extraña y evaluar

el SOP.

Se deberá determinar que se haya realizado una investigación total para resultados fuera de especificaciones múltiples. Esta investigación involucra al personal de control de calidad y seguridad cualitativa además de los trabajadores del laboratorio para identificar los errores precisos de proceso o ajenos al proceso.

Cuando la investigación de laboratorio no sea definitiva (no se identifica el motivo por el error) la empresa:

1. No podrá realizar 2 pruebas repetidas y basar la liberación en el promedio de tres pruebas.

2. No podrá utilizar la prueba de observación extraña en las pruebas químicas.

3. No podrá utilizar un muestreo nuevo para suponer un error de muestreo o preparación.

4. Podrá repetir la prueba en distintos comprimidos de la misma muestra cuando se considere apropiado realizar una prueba repetida (ver los criterios en otro lugar).

C. Investigaciones formales

Las investigaciones formales que van más allá del laboratorio deberán seguir un bosquejo con atención especial a la acción correctiva. La compañía deberá:

1. Exponer el motivo por la investigación

2. Proveer un resumen de las secuencias de proceso que podrían haber ocasionado el problema

3. Bosquejar las acciones correctivas necesarias para salvar la tanda y evitar repeticiones similares

4. Nombrar otras tandas y productos posiblemente afectados, los resultados de la investigación de estas tandas y productos, así como cualquier acción correctiva. Específicamente:

° examinar otras tandas de producto realizadas por el empleado o la máquina en error

° examinar otros productos producidos por el proceso o la operación en error.

5. Guardar los comentarios y las firmas de todo el personal de producción y control de calidad que haya realizado la investigación y aprobado cualquier material reprocesado tras pruebas adicionales.

D. Documentación de la investigación

Los errores del analista, tales como errores de cálculo no detectados, deberán especificarse con particularidad y soportarse con evidencia. Se deberá guardar las investigaciones junto con las conclusiones alcanzadas con documentación escrita que enumere cada paso de la investigación. La evaluación, conclusión y acción correctiva, de haberla, deberán guardarse en un informe de investigación o deficiencia y colocarse en un archivo central.

E. Períodos de investigación

Todas las investigaciones de deficiencias deberán realizarse dentro de los 20 días hábiles que siguen el acontecimiento del problema, y registrarse y escribirse en un informe de deficiencia o investigación.

6. PRODUCTOS DEFICIENTES

Un resultado de laboratorio fuera de especificación puede ser superado (invalidado) cuando se haya documentado un error de laboratorio. Sin embargo, los errores ajenos al proceso y los que están relacionados con el proceso a raíz de equivocaciones de los operadores, fallas en los equipos (distintos a los equipos de laboratorio) o un proceso de fabricación que es fundamentalmente deficiente, como un período de mezcla incorrecto, representan productos deficientes.

Se deberá examinar los resultados de las investigaciones usando la guía en la susodicha sección 5 y evaluar la decisión de liberar, volver a probar o volver a elaborar los productos.

7. REPETICIÓN DE PRUEBAS

Se deberá evaluar el SOP para la repetición de pruebas de la compañía por observancia de procedimientos científicamente sanos y apropiados. Un fallo judicial reciente muy importante establece un procedimiento para gobernar el programa de repetición de pruebas. Este fallo del tribunal de primera instancia provee una guía excelente para usar en la evaluación de algunos aspectos de un laboratorio farmacéutico, pero no debería considerarse ley, reglamento o decisión que sienta jurisprudencia. El tribunal falló que la empresa deberá tener un procedimiento de

prueba predeterminado y que deberá considerar un punto en el cual las pruebas terminan y se evalúa el producto. Si los resultados no son satisfactorios, se rechaza el producto.

Además, la compañía deberá considerar todos los resultados de las pruebas repetidas en el contexto de la historia global del producto. Esto incluye los antecedentes del producto⁴, el tipo de prueba realizada y los resultados de la prueba durante el proceso. No se puede hacer caso omiso de resultados deficientes en los ensayos sencillamente en base a resultados de uniformidad de contenido aceptables.

El número de pruebas repetidas realizadas antes de que una empresa llegue a la conclusión de que un resultado fuera de especificación no explicado es inválido o que un producto es inaceptable es cuestión de juicio científico. La meta de la repetición de pruebas es aislar los resultados fuera de especificaciones pero la repetición de pruebas no puede continuar indefinidamente.

En el caso de errores ajenos al proceso y relacionados con el proceso, la repetición de pruebas es sospechosa. Ya que las pruebas iniciales son genuinas, en estas circunstancias la repetición de pruebas por sí sola no puede contribuir a la calidad del producto. El tribunal reconoció que cierta repetición de pruebas puede anteceder un hallazgo de errores ajenos al proceso o basados en el proceso. Una vez hecha esta determinación, sin embargo, la repetición adicional de pruebas con el fin de probar la observancia de un producto no es aceptable.

Por ejemplo, en el caso de pruebas de uniformidad de contenido diseñadas para detectar variabilidad en la combinación o los comprimidos, los resultados aprobatorios o no aprobatorios no son inherentemente incoherentes y los resultados aprobatorios en una repetición de pruebas limitada no excluyen la posibilidad de que la tanda no sea uniforme. Como parte de la investigación las empresas deberán considerar la historia de las tandas anteriores, ya que fallas similares o relacionadas en distintas tandas serían ocasión de inquietud.

Se considera apropiada la repetición de pruebas tras un resultado fuera de especificación sólo después de que la investigación de deficiencia esté en marcha, y la investigación de deficiencia determina en parte si es apropiado repetir las pruebas. Es apropiado cuando se documenta un error del analista o el examen del trabajo del analista _no es definitivo_, pero no es apropiado para errores ajenos al proceso o relacionados con el proceso conocidos e indisputables.

El tribunal falló que la repetición de pruebas:

° debe realizarse en la misma muestra, no en una distinta

° podrá realizarse en una parte alícuota de la misma porción e la muestra que fue la fuente de la primera parte alícuota

° podrá realizarse en una parte de la misma muestra más grande tomada anteriormente para fines de laboratorio.

8. REPETICIÓN DE MUESTREOS

Las empresas no pueden depender de la repetición de muestreos⁵ para liberar un producto que no ha aprobado las pruebas y la repetición de pruebas salvo que la investigación de deficiencias divulgue evidencia de que la muestra original no es representativa o se preparó incorrectamente.

Se deberá evaluar cada actividad de muestreo repetido por observancia de esta guía.

9. PROMEDIACIÓN DE LOS RESULTADOS DEL ANÁLISIS

La promediación puede ser un enfoque racional y válido cuando el objeto bajo consideración es un ensayo de producto total, pero como regla general se deberá evitar esta práctica porque⁶ los promedios esconden la variabilidad entre resultados de pruebas individuales. Este fenómeno es especialmente inquietante si las pruebas generan resultados individuales tanto fuera de especificaciones como aprobatorios que al promediarse entran dentro de la especificación. Aquí la dependencia de la cifra media sin examinar y explicar los resultados fuera de especificaciones individuales es altamente engañoso e inaceptable.

Nunca se deberá promediar los resultados de disolución y uniformidad de contenido para obtener un valor aprobatorio.

En el caso de ensayos microbiológicos turbidimétricos y de placa la USP prefiere un promedio. En este caso, es buena práctica incluir los resultados fuera de especificaciones en el promedio salvo que una prueba externa (ensayos microbiológicos) sugiera que el resultado fuera de especificación sea una anomalía.

10. MUESTREO Y PRUEBAS DE COMBINACIÓN

El laboratorio desempeña una función esencial en las pruebas de combinación que hacen falta para aumentar la probabilidad de detectar tandas inferiores. No se puede descartar las pruebas de uniformidad de combinación a favor de una dependencia total de las pruebas en el producto acabado porque las pruebas en el producto acabado están limitadas.

Un tribunal ha fallado que el tamaño de la muestra influye en los resultados finales de las pruebas de combinación y que el tamaño de la muestra debería asemejarse al tamaño de la dosis. Cualquier otra práctica borraría las diferencias en partes de la combinación y frustraría el objeto de la prueba. Si hay que tomar una muestra mayor de la unidad inicialmente, se deberá remover cuidadosamente partes alícuotas que se asemejen al tamaño de las dosis para pruebas, repetición de pruebas y muestras de reserva. Es obvio que la muestra inicial más grande no deberá ser sometida a ninguna mezcla o manipulación adicional antes de remover las partes alícuotas de prueba ya que esto podría oscurecer la no homogeneidad.

No se puede hacer un compuesto de muestras de uniformidad de combinación individuales múltiples tomadas de distintas áreas. Sin embargo, cuando el objeto de los ensayos no es probar la variación, se permite hacer un compuesto.

Si las empresas muestrean el producto en sitios distintos al de la mezcladora, deberán demostrar mediante validación que su técnica de muestreo es representativa de todas las porciones y concentraciones de la combinación. Esto significa que las muestras deben ser representativas de aquellos sitios que podrían ser problemáticos, p.ej. puntos débiles o calientes en la combinación.

11. MICROBIOLOGÍA

El microbiólogo (analista) es la persona mejor indicada para examinar los datos microbiológicos en las formas de dosificación aplicables. Los datos que deberán examinarse ncluyen pruebas de efectividad de conservación, datos de biocarga y pruebas y métodos microbiológicos específicos al producto.

Se deberá examinar la biocarga (antes de la filtración y/o esterilización) tanto desde la perspectiva de las endotoxinas como de la esterilidad. Para pruebas de laboratorio de sustancias farmacéuticas, se deberá evaluar la validación de los métodos y los datos en bruto para esterilidad, pruebas de endotoxinas, monitoreo ambiental, y validación de filtros y filtración. Además, se deberá evaluar los métodos utilizados para probar y establecer las biocargas.

Se deberá hacer referencia a la Guía de inspección microbiológica para información adicional acerca de la inspección de laboratorios microbiológicos.

12. MUESTREO

Se tomarán muestras durante las inspecciones previas a la aprobación. Se deberá seguir las guías de muestreo en CP 7346.832, Parte III, páginas 5 y 6.

13. REGISTROS Y DOCUMENTACIÓN DEL LABORATORIO

Se deberá examinar los cuadernos analíticos personales llevados por los analistas en el laboratorio y compararlos con las fichas de trabajo y los cuadernos y registros generales del laboratorio. Se deberá estar preparado para examinar todos los registros y fichas de trabajo por precisión y autenticidad, y para verificar que se retienen los datos en bruto para apoyar las conclusiones que se encuentran en los resultados de laboratorio.

Se deberá examinar los registros del laboratorio por la secuencia de análisis versus la secuencia de las fechas de fabricación. Las fechas de prueba deberán corresponder a las fechas en las cuales la muestra debería haber estado en el laboratorio. Si hay una base de datos en computadora, se deberá determinar los protocolos para realizar cambios en los datos. Debería haber una huella de inspecciones para los cambios en los datos.

Esperamos que se guarden los datos en bruto del laboratorio en libros encuadernados (no hojas sueltas o de desecho) o en fichas analíticas para las cuales haya responsabilidad, como hojas pre-enumeradas. La mayoría de aquellos fabricantes con juegos de registros o datos _en bruto_

duplicados empleó hojas de papel sueltas sin números. Algunas compañías usan discos o cintas para los datos en bruto y para el almacenamiento de datos. Tales sistemas también han sido aceptados siempre que hayan sido definidos (con la identificación de los datos en brutos) y validados.

Se deberá examinar y evaluar cuidadosamente los registros, las fichas de trabajo y demás documentos del laboratorio que contengan datos en bruto como pesajes, diluciones, condición de instrumentos y cálculos. Se deberá notar si faltan datos en bruto, si se han vuelto a escribir los registros o si se ha utilizado fluido correctivo para tapar errores. No debería haber resultados cambiados sin explicación. Se deberá hacer referencia cruzada a datos corregidos para autenticarlos. No se puede _probar la observancia_ de los productos rotulando los resultados de laboratorio fuera de especificaciones arbitrariamente como _errores de laboratorio_ sin una investigación que resulte en criterios científicamente válidos.

Los resultados de laboratorio no deberán haber sido transcritos sin guardar los registros originales ni se deberá registrar los resultados de las pruebas selectivamente. Por ejemplo, las investigaciones han descubierto el uso de hojas de papel sueltas con transcripciones selectivas posteriores de datos buenos en las fichas de trabajo y/o los cuadernos del analista. Hasta se han hallado valores de absorción y cálculos en calendarios de escritorio.

Se deberá examinar cuidadosamente cuadros cortados a los cuales les faltan inyecciones, la supresión de datos en sistemas de introducción directa de datos, la introducción indirecta de datos sin verificación y cambios en programas computarizados para anular características de los programas. Estas prácticas ponen en duda la calidad global de los datos.

La empresa deberá tener una explicación escrita cuando faltan inyecciones, especialmente de una serie, de las fichas de trabajo oficiales o de los archivos y están incluidas entre los datos en bruto. Las inyecciones múltiples registradas deberán estar en archivos consecutivos con tiempos de inyección consecutivos registrados. Se deberá esperar ver justificación escrita por toda supresión de archivos.

Se deberá determinar la suficiencia de los procedimientos de la empresa para asegurar que la empresa esté considerando todos los datos de laboratorio válidos en su determinación de la aceptabilidad de los componentes y las muestras durante el proceso, producto acabado y estabilidad retenida. Es posible que cuando se haga la referencia cruzada de los registros y documentos de laboratorio se muestre que hay datos descartados por funcionarios de la compañía que decidieron liberar el producto sin una explicación satisfactoria de resultados que muestran que el producto no cumple con las especificaciones. Se deberá evaluar la justificación por hacer caso omiso de resultados de pruebas que muestran que el producto no cumple con las especificaciones.

14. SOLUCIONES NORMALES DE LABORATORIO

Se deberá comprobar que se estén utilizando patrones adecuados (es decir, en fecha, almacenados correctamente). Se deberá verificar el uso repetido de soluciones normales sin asegurar su estabilidad. Con frecuencia se almacenan las soluciones normales en el refrigerador del laboratorio. Se deberá examinar los refrigeradores del laboratorio por estas soluciones y cuando se hallan verificar la identificación apropiada. Se deberá examinar los registros de la preparación

de las soluciones normales para asegurar que la documentación esté completa y sea precisa. Es altamente improbable que una empresa pueda _medir precisa y constantemente_ al mismo microgramo. Por lo tanto los datos que muestran este nivel de uniformidad o patrón son sospechosos y deberán investigarse cuidadosamente.

15. VALIDACIÓN DE MÉTODOS

Se deberá evaluar cuidadosamente la información sobre la validación de los métodos para comprobar que sean completos, precisos y confiables. En particular, si existe un método del compendio, pero la empresa opta por usar un método alternativo en su lugar, deberá comparar los dos y demostrar que el método interno es equivalente o superior al procedimiento oficial. Para los métodos del compendio las empresas deberán demostrar que el método funciona bajo las condiciones de uso reales.

Se puede validar los métodos de varias maneras. Se considera que los métodos que figuran en la USP están validados y se consideran validados si son parte de un ANDA aprobada. La empresa también puede realizar un estudio de validación para su método. Los datos de adecuación del sistema solos son insuficientes y no constituyen un método de validación.

Al examinar los datos de validación de los métodos, se espera que los datos para las pruebas repetitivas sean coherentes y que las diversas concentraciones de las soluciones de prueba provean resultados lineales. Muchas de las pruebas de ensayo e impurezas ahora son HPLC y se espera que la precisión de estos ensayos sea igual a menor que las RSD para las pruebas de adecuación del sistema. Se puede utilizar los parámetros de rendimiento analítico que figuran en USP XXII, <1225>, bajo el encabezado de Validación de métodos del compendio, como guía para determinar los parámetros analíticos (p.ej., exactitud, precisión, linealidad, robustez, etc.) necesarios para validar el método.

16. EQUIPOS

También se deberá examinar el uso, el mantenimiento, los registros de calibración, los registros de reparación, los SOP de mantenimiento de los equipos del laboratorio. Se deberá confirmar la existencia de los equipos especificados en los métodos analíticos y apuntar su condición. Se deberá verificar que los equipos estaban presentes y en buenas condiciones funcionales en el momento de analizar las tandas. Se deberá determinar si se está utilizando los equipos correctamente.

Además, se deberá verificar que los equipos en cualquier solicitud estaban en buenas condiciones funcionales cuando se anotó su uso para producir tandas clínicas o biotandas. Habría que sospechar de los datos generados de un equipo cuya imperfección se conoce. Por lo tanto, seguir usando y liberar un producto en base a tal equipo representa una violación seria de los CGMP.

17. PRUEBAS DE MATERIAS PRIMAS

Algunas inspecciones abarcan al fabricante de la sustancia medicinal. La seguridad y la eficacia de la forma de dosificación acabada dependen en gran medida de la pureza y calidad de la

sustancia medicinal activa en granel. Se deberá examinar los datos en bruto que reflejan el análisis de la sustancia medicinal, incluyendo pruebas de pureza, cuadros, etc.

Se deberá verificar los perfiles de impureza de la BPC utilizada en la biotanda y las tandas de producción clínica para determinar si es la misma que se utiliza para fabricar las tandas de producción a escala completa. Se deberá determinar si el fabricante tiene un programa para revisar el certificado de análisis de la BPC y, de ser así, se deberá verificar los resultados de estas pruebas. Se deberá hacer un informe de los hallazgos donde haya una diferencia sustancial en los perfiles de impureza y demás resultados de las pruebas.

Es posible que algunos métodos del compendio más antiguos no sean capaces de detectar las impurezas en la forma necesaria para permitir el control del proceso de fabricación y se han elaborado métodos más nuevos para probar estos productos. Hay que validar tales métodos para asegurar que sean adecuados para fines analíticos en el control y la validación del proceso de fabricación de BPC. El fabricante de la sustancia medicinal deberá tener un conocimiento completo del proceso de fabricación y de las posibles impurezas que podrían aparecer en la sustancia medicinal. No se puede evaluar estas impurezas sin un método adecuado que haya sido validado.

Las pruebas físicas como las del tamaño de las partículas para las materias primas, las pruebas de adhesión para parches y las pruebas de extrusión para jeringas son pruebas esenciales para asegurar la operación coherente del sistema de producción y control, y para asegurar calidad y eficacia. Algunas de estas pruebas se presentan en las solicitudes y otras se pueden establecer en los protocolos utilizados para fabricar el producto. Los métodos de validación para estas pruebas son tan importantes como la prueba de los atributos químicos.

Las pruebas de propiedades físicas con frecuencia requieren el uso de equipos y protocolos únicos. Es posible que estas pruebas no se puedan reproducir en otros laboratorios; por lo tanto, es esencial la evaluación en el sitio.

18. CONTROLES Y ESPECIFICACIONES DURANTE EL PROCESO

Se deberá evaluar los resultados de pruebas realizadas durante el proceso en las áreas de producción o el laboratorio por observancia de los protocolos establecidos para muestreo y pruebas, métodos analíticos y especificaciones. Por ejemplo, se deberá evaluar las pruebas por variación de peso, dureza y friabilidad. Se puede realizar estas pruebas cada quince o treinta minutos durante los procedimientos de compresión o encapsulado. Todas las pruebas deberán cumplir con los CGMP.

La solicitud del fármaco podrá contener parte del plan de pruebas durante el proceso, incluyendo métodos y especificaciones. La inspección deberá confirmar que se realizaron las pruebas durante el proceso según lo descrito en el plan y verificar que los resultados hayan estado dentro de las especificaciones. También se deberá examinar el trabajo de laboratorio para las pruebas más largas.

Los métodos utilizados para las pruebas durante el proceso podrán diferir de las utilizadas para las pruebas de liberación. Por lo general, ya sea que los métodos sean iguales o distintos, las especificaciones podrán ser más estrictas para las pruebas durante el proceso. Un producto con

una especificación de liberación de ensayo del 90,0% al 110,0% podrá tener un límite de 95,0% a 105,0% para la combinación durante el proceso. Algunas de las pruebas realizadas podrán diferir de las realizadas en la liberación. Por ejemplo, una empresa podrá realizar pruebas de desintegración como prueba durante el proceso pero una prueba de disolución como prueba de liberación.

Se deberá esperar resultados de pruebas durante el proceso coherentes dentro de las tandas y entre las tandas de la misma formulación/proceso (incluyendo tandas de desarrollo o exhibición). De no ser así, se deberá esperar ver datos científicos para justificar la variación.

19. ESTABILIDAD

Se deberá utilizar un método que indique estabilidad para probar las muestras de la tanda. Si no hay ningún ensayo que indique la estabilidad, se deberá utilizar procedimientos de ensayo adicionales como TLC para complementar el método de ensayo general. Se deberá presentar evidencia de que el método indica estabilidad, aun para los métodos del compendio. Es posible que se requiera que los fabricantes aceleren o fuercen la degradación de un producto para demostrar que la prueba indica estabilidad. En algunos casos es posible que el patrocinador de la ANDA busque en la literatura y encuentro datos históricos para la especificidad de un método determinado. Esta información también se podrá obtener del proveedor de la sustancia medicinal. La validación entonces sería relativamente sencilla, con los parámetros típicos que figuran en la USP en el capítulo <1225> sobre la validación de los métodos del compendio tratados según su aplicación.

Se deberá evaluar el informe de validación del fabricante sobre sus pruebas de estabilidad. Se deberá examinar los datos en bruto del laboratorio nuevamente, así como los resultados de las pruebas en las diversas estaciones, para determinar si los datos realmente referidos corresponden con los datos hallados en los registros en el sitio.

Se deberá evaluar los datos en bruto utilizados para generar los datos presentados para documentar que el método indica estabilidad y nivel de impurezas.

20. SISTEMAS DE ADQUISICIÓN DE DATOS DE LABORATORIO COMPUTARIZADOS

El uso de sistemas de adquisición de datos de laboratorio computarizados no es nuevo y se trata en los siguientes documentos de guía de CGMP:

° Guía de política de observancia 7132a07, Procesamiento computarizado de fármacos: verificación de entrada/salida.

° Guía de política de observancia 7132a.08, Procesamiento computarizado de fármacos: identificación de _personas_ en los registros de producción y control de tandas.

° Guía de política de observancia 7132a.11, Procesamiento computarizado de fármacos: aplicabilidad de los CGMP a hardware y software.

° Guía de política de observancia 7132a.12, Procesamiento computarizado de fármacos: responsabilidad del vendedor.

° Guía de política de observancia 7132a.15, Procesamiento computarizado de fármacos: código fuente para los programas de aplicación de control de proceso.

° Guía de inspección de sistemas computarizados en el procesamiento de fármacos.

Es importante para los sistemas computarizados y no computarizados definir el universo de datos que se reunirán, los procedimientos para reunirlos y los medios para verificar su precisión. De igual importancia son los procedimientos para examinar los datos y los programas y el proceso para corregir los errores. Se deberá tratar varios temas al evaluar los sistemas de laboratorio computarizados. Incluyen la recolección de datos, el procesamiento, la integridad de los datos y la seguridad.

Sólo se deberá considerar que los procedimientos son adecuados cuando los datos están seguros, no se pierden datos en bruto accidentalmente y no se puede modificar los datos. El sistema deberá asegurar que se almacenen los datos en bruto y que se procesen en realidad.

La agencia ha provisto una guía básica sobre los temas de seguridad y autenticidad para los sistemas computarizados:

° Se deberá asegurar que sólo las personas autorizadas puedan introducir datos.

° No se podrá suprimir las introducciones de datos. Los cambios deberán realizarse en forma de enmiendas.

° La base de datos deberá ser lo más inviolable posible.

° Los procedimientos de operación normalizados deberán describir los procedimientos para asegurar la validez de los datos.

Un aspecto básico de la validación de la adquisición de datos de laboratorio computarizada requiere una comparación de los datos del instrumento específico con esos mismos datos transmitidos electrónicamente mediante el sistema y emitidos por una impresora. Las comparaciones periódicas de los datos bastarían sólo cuando se hubieran hecho tales comparaciones a lo largo de un período suficiente como para asegurar que el sistema computarizado produce resultados coherentes y válidos.

21. ADMINISTRACIÓN DEL LABORATORIO

La administración general del trabajo de laboratorio, su personal y la evaluación de los resultados de análisis son elementos importantes en la evaluación de un laboratorio de control. El alcance del control de supervisión, las calificaciones del personal, el índice de cambio de los analistas y el alcance de la responsabilidad del laboratorio son temas importantes a examinarse para determinar la calidad de la administración y supervisión globales del trabajo. En forma individual o colectiva, estos factores son la base de una objeción sólo cuando se muestra que resultan en un desempeño inadecuado de las responsabilidades exigidas por los CGMP.

Se deberá examinar los registros del laboratorio por la secuencia de los análisis y la secuencia de las fechas de fabricación. Se deberá examinar los documentos y los registros del laboratorio por información esencial acerca de la competencia técnica del personal y los procedimientos de control de calidad utilizados en el laboratorio.

Se deberá observar a los analistas que realizan las operaciones descritas en la solicitud. No hay nada que sustituya ver en persona la realización del trabajo y notar si se utiliza una buena técnica. No se deberá estar encima de los analistas sino observar a la distancia y evaluar sus acciones.

A veces los empleados de la compañía no tienen la capacitación o el tiempo suficientes para reconocer situaciones que requieren investigación y explicación adicionales. En su lugar aceptan picos no explicados en los cromatogramas sin ningún esfuerzo por identificarlos. A lo mejor acepten resultados de pruebas de estabilidad que muestran un aparente aumento en el ensayo del fármaco al pasar el tiempo sin ningún cuestionamiento aparente del resultado. También es posible que se acepte una reproducibilidad disminuida en los cromatogramas de HPLC que aparecen varias horas después de establecida la adecuación del sistema.

Los reglamentos de las buenas prácticas de fabricación requieren un programa de capacitación activo y la evaluación documentada de la capacitación de los analistas.

Se deberá examinar meticulosamente la autoridad para suprimir archivos y anular los sistemas de computación. Se deberá evaluar la historia de los cambios en los programas utilizados para los cálculos. Es posible que ciertos cambios requieran que la administración vuelva a examinar los datos de productos ya liberados.

1 El tribunal proveyó limitaciones explícitas en el uso de pruebas de observación extrañas y éstas se tratan en un segmento posterior de este documento.

2 El tribunal falló acerca del uso de la repetición de pruebas que se trata en un segmento posterior de este documento.

3 Una prueba de uniformidad de contenido inicial estaba fuera de especificación y fue seguida por una prueba repetida aprobatoria. Se aseveró que el resultado fuera de especificación inicial fue resultado de un error del analista basado en una evaluación estadística de los datos. El tribunal falló que el uso de una prueba de observación extraña es inapropiada en este caso.

4 El tribunal ordenó la devolución de una tanda de producto en base a una deficiencia de uniformidad de contenido inicial y sin ninguna base para invalidar el resultado de la prueba y en una historia de problemas de uniformidad de contenido del producto.

5 El tribunal ordenó la devolución de una tanda de producto tras haber llegado a la conclusión que un resultado aprobatorio de muestreo repetido solo no puede invalidar un resultado fuera de especificación inicial.

6 El tribunal falló que la empresa debe hacer devolver una tanda que se liberó por uniformidad de contenido en base a resultados de prueba promediados.

FDA/Center for Drug Evaluation and Research
Last Updated: April 20, 2001
Originator: OTCOM/DML
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