Clasificación celular y variables pronósticas
Indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del diagnóstico
Características de las células leucémicas
Respuesta temprana al tratamiento
Grupos pronósticos
Grupos pronósticos bajo evaluación clínica
Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general reciben
tratamiento según grupos de riesgo definidos por características tanto clínicas
como de laboratorio. La intensidad del tratamiento requerido para obtener
resultados favorables varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños
con LLA. El asignar un tratamiento con base en el nivel de riesgo es algo que se
lleva a cabo entre los niños que padecen LLA, de manera que los niños que parecen
obtener buenos resultados con una terapia modesta, puedan ser librados de los
tratamientos más intensos, por tanto más tóxicos, mientras que a los niños que parecen tener
menos probabilidades de una vida más larga, se les administra un tratamiento más
agresivo (y por ende más tóxico).[1,2]
Los tratamientos con base en el grado de riesgo requieren de la disponibilidad de
factores pronósticos que predigan los resultados de una manera confiable. En los
niños que padecen de LLA, hay un número de indicadores clínicos y de
laboratorio que han demostrado tener un valor pronóstico, alguno de los cuales
se describen a continuación. Los factores descritos están agrupados en las
siguientes categorías: indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del
diagnóstico; características de las células leucémicas en el momento del
diagnóstico; y la respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusión
de los factores pronósticos, el orden relativo de
importancia y la interrelación de las variables, con frecuencia dependen del
tratamiento y requieren de un análisis multivariado para determinar cuales
factores operan independientemente como variables pronósticas.[3,4] Debido a que
los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en el tratamiento
pueden disminuir la trascendencia de estos presuntos
factores pronósticos o anular cualquiera de ellos. Por ejemplo, un informe del Grupo de Cáncer
Infantil (CCG, por sus siglas in inglés) mostró que la importancia pronóstica adversa de la respuesta temprana
lenta desaparece cuando estos pacientes reciben quimioterapia posinducción
intensificada.[5]
El resultado en los niños con el síndrome de Down con LLA, ha sido presentado generalmente como más bajo que el de los niños sin el síndrome de Down.[6-8] Una supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia en general (SG) más baja para niños con el síndrome de Down parece estar relacionada con tasas más altas de mortalidad asociada con el tratamiento, especialmente durante la terapia de inducción,[7,8] y la ausencia de características biológicas favorables.[6,8]
La implicación testicular manifiesta en el momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, la implicación testicular en el momento del diagnóstico era uno de los factores pronósticos adversos. Con una terapia inicial más intensiva, sin embargo, no resulta claro el significado pronóstico de la implicación testicular inicial.[9] La European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) no informó sobre ninguna importancia pronóstica adversa para la implicación testicular manifiesta en el momento del diagnóstico.[10] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia en la implicación testicular. Un estudio del Hospital de Investigación Pediátrica San Judas, indica que puede obtenerse un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[9] El Grupo de Oncología Infantil (COG, por sus siglas en inglés) también ha adoptado este estrategia.
A continuación se analiza un subconjunto de factores pronósticos, el cual se utiliza
en la estratificación inicial de los niños con LLA para la asignación del
tratamiento, y al final de esta sección se encontrarán breves descripciones de
los grupos de pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en
los Estados Unidos.
Indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del diagnóstico
-
Edad en el momento del diagnóstico
La edad en el momento del diagnóstico reviste
gran importancia para el pronóstico y refleja las diferentes características biológicas
subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edades.[11] Los niños de corta edad (de 1 a 9 años) tienen una mejor supervivencia sin complicaciones que los niños de mayor edad, los adolescentes o los lactantes.[1,12,13] La mejoría del pronóstico en niños menores es por lo menos parcialmente explicada por la manifestación más frecuente de las características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos como la hiperdiploidía con 51 o más cromosomas, o el t(12;21) (desplazamiento TEL-AML1).[11,14] Estudios retrospectivos múltiples indican que los adolescentes entre 16 y 21 años muestran mejores resultados cuando se les trata con un protocolo pediátrico en vez de uno de adulto.[15-17] (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar la sección de este sumario sobre el Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil.)
Los lactantes con LLA, corren un riesgo particularmente alto de no
responder al tratamiento el cual es mayor entre niños (menores de tres meses) y aquellos con respuesta precaria y temprana a la prednisona.[18-25] Los lactantes con LLA se pueden dividir en dos subgrupos sobre la base de la presencia o ausencia del reordenamiento del gen MLL.[26] Aproximadamente 80% de los lactantes con LLA tienen reordenamiento del gen MLL.[21,26,27] Por lo general se puede ver un reordenamiento del gen MLL en lactantes menores de seis meses; entre los seis meses y un año, disminuye la incidencia del reordenamiento MLL.[28] Los lactantes con leucemia y reordenamiento del gen MLL presentan conteos muy altos de glóbulos blancos (GB), aumento de la incidencia de implicación del sistema nervioso central (SNC), y resultado precario.[28] Los blastocitos de lactantes con reordenamiento del gen MLL son por lo general negativos al CD10/cALLa y expresan índices altos de FLT3.[29] En cambio, los lactantes cuyas leucemias tienen línea germinal (no reordenada) gene MLL con frecuencia presentan immunofenotipo CD10/cLLA-positivo de células precursoras B. Estos lactantes tienen un resultado significativamente mejor que los infantes con LLA y reordenamiento del gen MLL.[21,30,31]
-
Recuento de GB en el momento del diagnóstico
Un recuento alto de
GB en el momento del diagnóstico representa un aumento en el riesgo de que el tratamiento fracase en pacientes con LLA de células precursoras B. Generalmente se usa un
recuento de GB de 50.000/μl como umbral operacional entre un mejor o peor
pronóstico,[1] a pesar de que la relación entre un recuento de GB y el pronóstico
es más bien una función continua y no un paso.[13,32] Un recuento de GB elevado
esta relacionado a otros factores pronósticos de alto riesgo, entre los que se
encuentran desplazamientos cromosómicos desfavorables tales como t(4;11) y t(9;22)
(ver más abajo).
-
Estado del SNC en el momento del diagnóstico
El estado del SNC en el momento del diagnóstico tiene significado pronóstico. Los pacientes con diagnóstico de punción lumbar no traumática, pueden colocarse en una de tres categorías acorde al número de GB/µL y la presencia o ausencia de blastos en la citospina:
-
SNC1: líquido cefalorraquídeo (LC) que resulta citospina negativa para blastos independientemente del recuento de GB.
-
SNC2: LC con menos de 5 GB/µLy citospina positiva para blastos.
-
SNC3 (enfermedad del SNC): LC con 5 o más GB/µL y citospina positiva para blastos.
Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico (es decir, SNC3) tienen un mayor riesgo de que el fracase el tratamiento (tanto sistémicamente como en el SNC) en comparación con los pacientes que no llenan el criterio de enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico. Los pacientes con SNC2 en el momento del diagnóstico, pueden tener mayor riesgo de una recaída del SNC,[33] a pesar de que esta observación puede no ser pertinente en todos los regímenes de tratamiento.[34] Cualquier aumento en le riesgo vinculado con el estado del SNC2 en los resultados generales puede superarse mediante terapia intratecal intensiva.[35,36] Una punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µl) con blastos en el momento del diagnóstico, parece relacionarse con un aumento en el riesgo de recaída del SNC e indica en general un resultado más precario.[36,37] Una expresión alta de células leucémicas del gen para la interleucina-15 (IL-15) está relacionada con un aumento de la probabilidad de un estado SNC3 en el momento del diagnóstico y también puede pronosticar una tasa más alta de recidiva del SNC en pacientes que presentan el estado del SNC1 en el momento del diagnóstico.[38]
-
Género
En algunos estudios, el pronóstico en las niñas con LLA es ligeramente mejor que en los
niños.[39-41] Una de las razones de porque las niñas tienen un mejor pronóstico
que los niños se debe a los episodios de recaídas testiculares entre estos
últimos, pero los niños también parecen tener un riesgo mayor de recaída de
médula ósea y el SNC debido a factores que aún no se comprenden en su totalidad.[39-41]
Sin embargo, en ensayos clínicos con tasas altas de SSA a los cinco años (>80%), ser del género masculino no es un factor de riesgo adverso.[42,43]
-
Raza
Las tasas de supervivencia entre niños negros e hispanos con LLA han sido un poco más
bajas que las tasas entre niños blancos.[44] Esta diferencia podría depender de la terapia; un informe del Hospital Pediátrico de Investigación de St. Jude no encontró diferencia alguna en los resultados por grupos raciales. A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los niños blancos.[45,46] Se desconocen las razones por la que los
niños blancos o asiáticos tienen un resultado más positivo en comparación con los niños negros e hispanos, pero no
pueden ser explicadas en base a factores pronósticos conocidos.[46]
Características de las células leucémicas
-
Morfología
Anteriormente los linfoblastos LLA estuvieron clasificados
mediante la utilización del criterio Franco-británico-estadounidense (FAB, por sus siglas en inglés) como de
morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[47] Debido a la carencia de un
pronóstico independiente significativo y la naturaleza subjetiva de este sistema
de clasificación, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayoría de los casos de LLA que muestran morfología L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen un desplazamiento genético C-MYC idéntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt (por ejemplo, t[8;14]). Los pacientes con esta forma específica, poco frecuente de leucemia (leucemia de células B maduras o de Burkitt) deben tratarse acorde con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma no Hodgkin
infantil.)
-
Inmunofenotipo
-
LLA de células precursoras B: la LLA de células precursoras B definidas
mediante la expresión citoplásmica CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos relacionados con las células B representan del 80% al 85% de la LLA infantil. Aproximadamente el
80% de la LLA de células precursoras B expresan CD10 (cALLa).
La ausencia de CD10 está relacionada con los reordenamientos del gen MLL, particularmente t(4;11) y un resultado precario.[18,48] No resulta claro si la negatividad de CD10 tiene importancia pronóstica independiente ante la ausencia de reordenamientos del gen MLL.[48,49]
-
Subtipos inmunológicos de la LLA de células precursoras B: hay tres grandes subtipos de LLA de células precursoras B:
- Pro-B LLA-CD10 negativa e inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie.
- Precursor B común-LLA de células-CD10 positiva e inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie.
- LLA pre-B presencia de inmunoglobulina citoplásmica.
Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con
LLA de células precursoras B, tienen inmunofenotipo de la célula precursora común B y cuentan con el mejor
pronóstico. Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor pro-B. El pro-B es el más frecuente que se ve en niños jóvenes y con frecuencia se relaciona con un desplazamiento t(4;11). Las células leucémicas de pacientes con LLA pre-B, contienen
inmunoglobulina citoplásmica (cIg), una etapa intermediaria de células B
diferenciadas y el 25% de los pacientes de LLA pre-B, tienen el
desplazamiento t(1;19) (ver más abajo).[50]
Aproximadamente un 3% de los pacientes presentan pre-B LLA expresión transicional de la superficie de la inmunoglobulina de cadena pesada sin cadena liviana, sin implicación del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo, responden bien a la terapia utilizada para las células precursoras B de LLA.[51] Aproximadamente el 2% de los
pacientes presentan leucemia de células B (expresión Ig de superficie, generalmente
con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen C-MYC) también se llama leucemia de Burkitt. Esta leucemia es
una manifestación sistémica del linfoma no Hodgkin, de Burkitt y del similar a
Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras formas de LLA
infantil. Los casos poco
comunes de LLA de células B maduras que no tienen Ig de superficie pero que tienen morfología L3 con los desplazamientos del gen C-MYC también deben tratarse leucemia de Burkitt.[52] (Para mayor información sobre el tratamiento
de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.)
-
LLA de células precursoras T: la LLA de células T se define mediante la expresión de células
leucémicas de las células T relacionadas a los antígenos (CD3 citoplásmico, con CD7 junto con CD2 o CD5) y
está con frecuencia relacionada con un conjunto de características clínicas
entre las cuales se encuentran el género masculino, la edad avanzada, la
leucocitosis y la masa mediastínica.[50,53,54] Con una terapia intensiva apropiada, los niños con LLA de células T, tienen un resultado similar a los niños con LLA de linaje B.[50,53,55] Ni la presencia de masa mediastínica al momento del diagnóstico ni la tasa de resolución cuando se recibe tratamiento, tienen importancia pronóstica.[55,56]
Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidía) son poco frecuentes en la LLA de células T.[57] Se han identificado varios otros desplazamientos cromosómicos múltiples en la LLA de células T, con implicación de muchos factores de transcripción (por ejemplo; TAL1, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1/HOX11, y TLX3/HOX11L2) lo que resulta en expresiones aberrantes de estos factores de transcripción en las células leucémicas.[58] Muchas veces estos desplazamientos no resultan patentes mediante el cariotipo, pero se identifican utilizando técnicas de detección más sensibles, como la hibridización por fluorescencia in situ (FISH, por sus siglas en inglés) o mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés).[58] Las expresiones altas del TLX1/HOX11 que resultan del desplazamiento que implica a este gen se presenta en 5% a 10% de los casos pediátricos de LLA de células T,[59-61] y está relacionado con un resultado más favorable tanto en adultos como en niños con LLA de células T.[59,61-64] La sobreexpresión del TLX3/HOX11L2 que resulta del desplazamiento t(5;14)(q35;q32) se presenta en aproximadamente 20% de los casos pediátricos de LLA de células T [60,61,65] y parece estar relacionado con un aumento en el riesgo de que el tratamiento fracase,[59,60,62,65] aunque no en todos los estudios.[61] Las mutaciones NOTCH1 se presentan en aproximadamente 50% de los casos de LLA de células T, pero el significado pronóstico no resulta claro.[66,67] En el contexto de la terapia ALL Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) 2000, las mutaciones NOTCH1 parecieron estar relacionadas con un pronóstico favorable.[67] Sin embargo, en otro informe se observó un pronóstico desfavorable para las mutaciones NOTCH1 que se presentaron en un cohorte de niños y adultos con LLA de células T, siendo el efecto pronóstico negativo más marcado en los adultos.[68]
-
Expresión del antígeno mieloide: hasta un tercio de los casos de LLA pediátrico
contienen células leucémicas que expresan antígenos de superficie relacionados con la mieloide. La
expresión del antígeno relacionada con la mieloide parece estar vinculado con subgrupos
específicos de LLA y de manera notable a aquellos con reordenamiento genético MLL
y a aquellos con el reordenamiento genético TEL-AML1.[69] No hay un pronóstico independiente adverso significativo en la expresión del antígeno de superficie
mieloide.[69,70]
-
Citogenética
-
Número de cromosomas
-
Hiperdiploidia: (50 cromosomas por célula o índice de ADN >1,16)
es la presencia de copias extras de cromosomas enteros y se presenta en el
20% al 25% de los casos de LLA de células precursoras B, pero raras veces en los casos de
LLA de células T. La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido
celular de ADN (índice ADN) o mediante cariotipo. El FISH en interfase, puede detectar hiperdiploidia oculta en casos con un cariotipo normal o en los que no se pudo evaluar el análisis citogenético.[71] La hiperdiploidia generalmente
se presenta en casos con factores de pronóstico favorables (en pacientes de 1 a 9 años con
un recuento de GB bajo), y está en sí misma relacionada con un pronóstico
favorable.[12,72,73] Sin embargo, el resultado en niños con hiperploidia es heterogéneo y depende de la edad, sexo y trisomías específicas.[11,74] Las células de leucemia hiperdiploide son particularmente
susceptibles de atravesar por apoptosis,[75] y acumulan metotrexato y altas concentraciones de sus metabolitos de poliglutamato activo,[76] lo cual puede explicar los resultados
favorables observados habitualmente en estos casos.
Ciertos pacientes con LLA hiperdiploide y con más de 64 cromosomas pueden tener un clon hipodiploide duplicado. Estos casos pueden ser interpretados basado en el patrón de pérdidas y ganancias de cromosomas específicos. Estos pacientes no tienen un resultado favorable.[77]
-
Trisomía: acorde con los enfoques utilizados por el antiguo Grupo de Oncología Pediátrica
(POG, por sus siglas en inglés), y el antiguo CCG, las copias extras de ciertos cromosomas parecen estar relacionadas
específicamente con un pronóstico favorable en los casos de LLA hiperdiploide. Los pacientes con trisomías triples (4, 10, y 17) han mostrado tener un mejor resultado según fue demostrado tanto por los análisis del CCG como del POG según los estándares de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) pero sin un alto riesgo de LLA.[74,78-81] Un estudio del Concilio de Investigación Médica del Reino Unido mostró que las trisomías 4 y 18 constituyeron indicadores independientes de pronóstico favorable entre los casos de LLA hiperdiploide.[74]
-
Hipodiploide: se observa una tendencia significativa entre los resultados que empeoran con una disminución en el número de cromosomas. Los casos con 24 a 28 cromosomas (cerca de ha haploidia) tienen los peores resultados.[82,83]
-
Desplazamientos cromosómicos
Los desplazamientos cromosómicos recidivantes se pueden detectar en un número
substancial de casos de LLA pediátrica, y algunos de estos desplazamientos según
se describen más adelante, tienen importancia pronóstica.
TEL-AML1 (t[12;21] desplazamiento críptico): la fusión del gen TEL (ETV6) en el
cromosoma 12, al gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20%
al 25% de los casos de LLA de precursores B, pero raras veces observado en la LLA
de células T.[84] Los niños con desplazamiento críptico t(12;21) que resulta
en fusión TEL-AML1 generalmente tienen de 2 a 9 años tienen excelente resultado.[11,84-87] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia de t(12;21) comparada con los niños blancos.[88] Los informes indican una SSA y SG favorable en los niños con fusión TEL-AML1; sin embargo, este pronóstico favorable puede ser modificado por factores como una respuesta lenta al tratamiento, categoría de riesgo del NCI, y régimen de tratamiento.[89-93] En un estudio sobre el tratamiento de niños recién diagnosticados con LLA, el análisis multivariado de los factores pronósticos encontró la edad y el recuento de leucocitos, pero no el TEL-AML1, entre los factores pronósticos independientes.[89] Los pacientes con fusión TEL-AML1 parecen tener mejores resultados después de una recaída que otros pacientes, a pesar de que debido al pequeño número la diferencia no resulta estadísticamente significativa.[94] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) pueden representar una segunda manifestación, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (siendo la primera manifestación en el desplazamiento TEL-AML1).[95]
El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente aproximadamente en el 3% de niños con LLA
y confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona
ya sea con un recuento alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la
terapia.[73,96-100] La LLA positiva al cromosoma Filadelfia es más frecuente entre
los pacientes mayores con LLA de células precursores B y un recuento alto de GB.
Los reordenamientos relacionados con el gen MLL (11q23) se presenta en alrededor del
8% de los niños con casos de LLA pediátrico, y generalmente están ligados a un
aumento en el riesgo de no responder al tratamiento.[75] El t(4;11) es el
desplazamiento más frecuente relacionado con el gen MLL en niños con LLA y se
presenta aproximadamente en el 2% de los casos.[101] Los pacientes con t(4;11)
son generalmente lactantes con conteos altos de GB; estos están más
propensos que otros niños con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder
precariamente a la terapia inicial.[102] Si bien tanto los adultos como los lactantes con presencia de t(4;11) corren un riesgo alto de no responder
al tratamiento, los niños con t(4;11) parecen tener un mejor resultado que los
lactantes o los adultos.[73,102,103] Independientemente del tipo de anomalía de 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23 obtienen un peor resultado del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas tienen una anomalía 11q23.[24,28] Es importante hacer notar que, el t(11;19) se presenta en
aproximadamente el 1% de los casos tanto de linajes tempranos de células B, como de LLA de células
T.[104] Los resultados en niños con t(11;19) es precario, pero el resultado parece
relativamente favorable en los niños con LLA de células T y el desplazamiento
t(11;19).[24,104]
El desplazamiento t(1;19) se presenta en el 5% al 6% de los casos de LLA
pediátrico, e implica la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 al gen PBX1
en el cromosoma 1.[105,106] El t(1;19) puede presentarse como un
desplazamiento balaceado o sin balance, y se relaciona principalmente con LLA
pre-B (inmunoglobulina citoplásmica positiva). Los niños negros tienen más probabilidades que los blancos de tener LLA pre B con el t(1;19).[45] Su presencia fue inicialmente
relacionada con un resultado inferior en el contexto de una terapia basada en
los antimetabolito.[105] Los estudios muestran que el pronóstico precario
relacionado con el t(1;19) puede ser vencido en gran medida aplicando una terapia
más intensiva.[107,108] Algunos estudios indican que los casos con desplazamiento balanceado t(1;19) tienen un peor pronóstico que aquellos con desplazamiento no balanceado, der(19)t(1;19),[106] pero este hallazgo no se ha observado de forma persistente en otros estudios.[109]
-
Otras anomalías cromosómicas
La amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) con múltiples copias extras del gen RUNX1 (AML1) se presenta en menos del 5% de los casos de LLA de células B y ha estado relacionado con un resultado precario.[71,110,111]
Respuesta temprana al tratamiento
La rapidez con la que son eliminadas las células leucémicas después de iniciado el
tratamiento, también está relacionada con el tratamiento. Esta medida tiene un fuerte significado pronóstico, debido a que la sensibilidad a los fármacos de las células leucémicas y el huésped fármaco dinámico y farmacogenómico influye en la respuesta del tratamiento.[112] Se han utilizado varias
formas de evaluar la forma en que responden las células leucémicas al tratamiento,
entre ellas las siguientes:
-
La respuesta de la médula ósea en el séptimo y catorceavo día:
Los pacientes
con una reducción rápida de células leucémicas menos de 5% en su médula ósea en un plazo de 7
o 14 hipodiploidias después de iniciarse una quimioterapia multifarmacológica, tienen un
pronóstico más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de
la médula ósea más lentamente.[73,113,114] La respuesta morfológica al tratamiento se continúa utilizando en nuevos ensayos del COG para la LLA para estratificar los
pacientes en categorías pronósticas antes de ser asignados a un tratamiento.
-
Respuesta sanguínea periférica a la prefase esteroide:
Los pacientes con una
reducción del conteo de blastos de menos de 1.000/µL después de una prefase de
inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena
respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes
cuyo conteo de blastos periférico permanece por encima de 1.000/µL (una respuesta
precaria a la prednisona).[20,97,115] La estratificación de tratamientos para los
protocolos del BFM, se basa parcialmente en la respuesta
inicial a la prefase de inducción de siete días a la prednisona. Los pacientes cuyo conteo de blastos es menos de 1.000/µL en el momento del diagnóstico, tienen unos resultados ligeramente mejor, comparado con otros pacientes con una buena respuesta a la prednisona.[116]
-
Respuesta sanguínea periférica a la terapia de inducción multifarmacológica:
Los
pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10
días después de iniciada la quimioterapia multifarmacológica, corren un riesgo mayor de
recaída en comparación a los pacientes que eliminan los blastos periféricos a la
semana de iniciado el tratamiento.[117,118] Se ha determinado que la tasa de
eliminación de los blastos periféricos. Tienen importancia pronóstica en las LLA
tanto de linaje T como B.[119]
-
Enfermedad residual mínima:
Los pacientes en remisión clínica después de una
terapia de inducción pueden presentar enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés), (es decir,
células leucémicas en la sangre o médula ósea) [120] que solo pueden detectarse mediante técnicas sumamente
sensitivas como la PCR o citometría
de flujo especializada. Varios grupos han informado que los pacientes con altas concentraciones de MRD tienen un pronóstico más precario que aquellos que tienen concentraciones bajas de MRD.[121-130] Aún en los pacientes con desplazamiento del TEL-AML1, una población con resultados generalmente favorable, índices altos de MRD al finalizar la terapia de inducción, parece estar relacionada con índices altos de recaídas subsiguientes.[92,93] El medir el MRD en la sangre periférica de los pacientes con LLA de células T demuestra una alta concordancia con las medidas MRD utilizando médula ósea.[120]
Al presente, ningún estudio ha mostrado que el disminuir la intensidad terapéutica en los pacientes con bajos índices tempranos de MRD o sin MRD, puede mantener la eficacia mientras disminuye la morbilidad. De la misma forma, ningún estudio hasta la fecha ha demostrado que el aumentar la intensidad terapéutica en los pacientes con altos índices tempranos o MRD, mejora los resultados. Los ensayos clínicos de tres grupos importantes para la LLA pediátrica en los Estados Unidos (Dana-Farber Cancer Institute [DFCI], Hospital Pediátrico de Investigación de St. Jude y COG) utilizan mediciones de MRD para determinar el tratamiento posinducción. Los ajustes terapéuticos basados en la determinación de MRD en LLA solo deben utilizarse en ensayos clínicos.
Grupos pronósticos
[Nota: en esta subsección no se trata el tema de los lactantes como grupo pronóstico. Para mayor información sobre lactantes con leucemia linfoblástica aguda, ver la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil.]
Estudios realizados por el antiguo CCG asignaron inicialmente a los pacientes mayores de un año de edad como de riesgo promedio o riesgo
alto basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB, independientemente del fenotipo.[1] La categoría
de riesgo promedio incluye a pacientes de 1 a 9 años que tienen en el
momento del diagnóstico un recuento de GB de menos de 50.000/µL. El resto de los
pacientes fueron clasificados como LLA de riesgo alto.
La asignación final a un tratamiento de protocolo CCG se fundamentó en la respuesta temprana a la terapia (7mo o 14avo día de la respuesta de la médula ósea) los que respondieron lentamente y temprano en cualquiera de los grupos de riesgo, recibieron terapia posinducción aumentada.
Estudios realizados por el antiguo POG definió el grupo de bajo riesgo basado en el consenso de edad del NCI y el
criterio de GB para bajo riesgo, y adicionalmente requirió la ausencia de
desplazamiento adverso, ausencia de enfermedad testicular y del SNC y la
presencia de ya sea del desplazamiento TEL-AML1 o la trisomía de los cromosomas 4
y 10. El grupo de alto riesgo requiere de la ausencia de desplazamientos
favorables y la presencia de leucemia testicular o del SNC, o del reordenamiento
del gen MLL, o edad y recuento de GB desfavorables.[131] La categoría de riesgo
estándar incluyó pacientes que no satisfacieron el criterio de inclusión en ninguna
de las categorías de otros grupos de riesgo.
La categoría de riesgo muy alto en CCG, POG y COG se define de manera que uno de los siguientes factores toma precedencia sobre las demás consideraciones: presencia de la médula M3 t(9;22); en el duodécimo noveno día o médula M2 o M3 en el cuadragésimo tercer día; o hipodiploide (índice ADN <0,95).[132]
Tradicionalmente, el grupo BFM ha clasificado los grupos de riesgo de forma diferente al POG o al CCG. Cuando se evalúan los grupos de riesgo, no se toma en cuenta la edad ni el conteo inicial de glóbulos blancos. Los pacientes con un conteo de blastos absoluto de 1.000/μl o más al final de siete días de una profase con prednisona (pacientes con respuesta precaria a la prednisona) se consideraron de alto riesgo. Los pacientes que respondieron bien a la prednisona (aquellos con un conteo de blastos absolutos de <1.000/μl al final de la profase) se clasificaron ya sea como de riesgo estándar o riesgo moderado dependiendo de si el estimado de masa de células leucémicas era relativamente bajo (riesgo estándar) o alto (riesgo moderado). Todos los pacientes con fenotipo de células T, masa mediastinal o implicación del SNC, fueron considerados como de riesgo moderado, y todos los pacientes con t(9;22) fueron considerados en riesgo alto.[13]
Desde el año 2000 la estratificación de riesgos en los protocolos BFM se ha basado casi exclusivamente sobre el criterio de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa vía las medidas MRD en dos períodos: en la 5a y 12a semana después de iniciada la terapia. Los pacientes que son negativos al MRD en ambos períodos se clasifican como de riesgo estándar, los que tienen un MRD bajo (<10-3) en la doceava semana se les considera de riesgo moderado y los que tienen un MRD alto (≥10-3) en la doceava semana se les considera como de riesgo alto. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de alto riesgo, independientemente del MRD subsiguiente. El fenotipo, el estimado de masa celular leucémica, también conocida como factor de riesgo BFM (BFM-RF, por sus siglas en inglés) y el estado del SNC en el momento del diagnóstico, no cuentan en el esquema actual de clasificación de riesgo. Sin embargo, los pacientes con ya sea t(9;22) o el t(4;11) se les considera de alto riesgo, independientemente de la medidas de respuesta temprana.
Grupos pronósticos bajo evaluación clínica
Un análisis grande retrospectivo de los datos del CCG y POG, llevó al desarrollo de un nuevo sistema de clasificación para el COG.[133] Sobre la base de este análisis, los pacientes con LLA de células precursoras B, inicialmente se les asigna al grupo de riesgo estándar o riesgo alto con base en la edad y el conteo de glóbulos blancos (edad 1–9,99 años, y <50.000 GB/µL se le considera riesgo estándar). Todo niño con fenotipo de células T se le considera de riesgo alto, independientemente de la edad y el conteo inicial de glóbulos blancos. La respuesta temprana al tratamiento (evaluada mediante morfología medular al 7mo o 14avo día y evaluación MRD de inducción final) y la citogenética, se utilizan subsecuentemente para modificar la clasificación del grupo de riesgo inicial. Los pacientes de riesgo estándar NCI con respuesta morfológica rápida (día 14 médula M1) y un MRD de menos de 0,1% y médula M1 en el 29avo día, se asignan a uno de dos grupos, con base en la citogenética. Los pacientes con ya sea t(12;21) o trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 se consideran "de bajo riesgo estándar" mientras que los pacientes sin ninguno de estas dos anomalías citogenéticas se le considera "riesgo estándar promedio". Los pacientes de riesgo estándar con ya sea respuesta morfológica lenta (ya sea en el 7mo día o en el 14avo día, médula M1) o MRD de más de 0,1% el 29avo día, se les asigna a un tercer grupo (riesgo estándar alto) y reciben un tratamiento posinducción más intensivo. Los pacientes de alto riesgo con LLA de células precursoras B, se dividen en "los que responden rápido" (respuesta morfológica rápida y bajo MRD) o grupos de "los que responden lentamente". Los pacientes se clasifican como de riesgo muy alto, si presentan cualquiera de las siguientes características (independientemente del grupo de riesgo inicial): t(9;22), hipodiploidia de menos de 44 cromosomas, desplazamiento MLL con una respuesta morfológica temprana lenta, médula M3 en el 29avo día, o médula M2 o MRD mayor de 1% en el 29avo día y 43avo día.
El Consorcio LLA del DFCI, también está probando un nuevo sistema de clasificación de riesgo para pacientes de LLA de células precursoras B. Todos los pacientes son inicialmente clasificados como de riesgo estándar o de riesgo alto con base en la edad, el conteo de leucocitos que presentan y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Al completarse el régimen de inducción a remisión de cinco fármacos (4 semanas a partir del diagnóstico), se determina el grado de MRD. Los pacientes con MRD alto (≥ 0.1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una consolidación posremisión más intensa. Los pacientes con MRD bajo (< 0.1%) continúan recibiendo tratamiento con base en su clasificación inicial de riesgo. La meta del esquema de esta nueva clasificación es determinar si la intensificación de la terapia mejorará los resultados en pacientes con MRD alto al final de la inducción a la remisión. Los pacientes con desplazamiento MLL o hipodiploidia (<45 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estatus MRD o fenotipo. Los pacientes con cromosoma Filadelfia se tratan como de riesgo alto, pero reciben un trasplante alogénico de células madre a la primera remisión.
En el Hospital de investigación pediátrica San Judas (St. Jude Children's Research Hospital) la clasificación de riesgo se basa principalmente sobre el índice MRD (evaluado mediante citometría de flujo) luego de seis semanas de terapia de inducción a la remisión, de la siguiente manera: riesgo bajo (<0,01%), riesgo promedio (0,01% a <1%) y riesgo alto (≥1%).
Bibliografía
-
Smith M, Arthur D, Camitta B, et al.: Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 14 (1): 18-24, 1996.
[PUBMED Abstract]
-
Carroll WL, Bhojwani D, Min DJ, et al.: Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) : 102-31, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 354 (2): 166-78, 2006.
[PUBMED Abstract]
-
Pullen J, Shuster JJ, Link M, et al.: Significance of commonly used prognostic factors differs for children with T cell acute lymphocytic leukemia (ALL), as compared to those with B-precursor ALL. A Pediatric Oncology Group (POG) study. Leukemia 13 (11): 1696-707, 1999.
[PUBMED Abstract]
-
Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al.: Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med 338 (23): 1663-71, 1998.
[PUBMED Abstract]
-
Bassal M, La MK, Whitlock JA, et al.: Lymphoblast biology and outcome among children with Down syndrome and ALL treated on CCG-1952. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 21-8, 2005.
[PUBMED Abstract]
-
Chessells JM, Harrison G, Richards SM, et al.: Down's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child 85 (4): 321-5, 2001.
[PUBMED Abstract]
-
Zeller B, Gustafsson G, Forestier E, et al.: Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol 128 (6): 797-804, 2005.
[PUBMED Abstract]
-
Hijiya N, Liu W, Sandlund JT, et al.: Overt testicular disease at diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia: lack of therapeutic role of local irradiation. Leukemia 19 (8): 1399-403, 2005.
[PUBMED Abstract]
-
Sirvent N, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Overt testicular disease (OTD) at diagnosis is not associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the EORTC CLG Study 58881. Pediatr Blood Cancer 49 (3): 344-8, 2007.
[PUBMED Abstract]
-
Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Prognostic impact of age in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95. Klin Padiatr 217 (6): 310-20, 2005 Nov-Dec.
[PUBMED Abstract]
-
Trueworthy R, Shuster J, Look T, et al.: Ploidy of lymphoblasts is the strongest predictor of treatment outcome in B-progenitor cell acute lymphoblastic leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (4): 606-13, 1992.
[PUBMED Abstract]
-
Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000.
[PUBMED Abstract]
-
Forestier E, Schmiegelow K; on behalf of the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology NOPHO.: The incidence peaks of the childhood acute leukemias reflect specific cytogenetic aberrations. J Pediatr Hematol Oncol 28 (8): 486-95, 2006.
[PUBMED Abstract]
-
de Bont JM, Holt B, Dekker AW, et al.: Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols in the Netherlands. Leukemia 18 (12): 2032-5, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Boissel N, Auclerc MF, Lhéritier V, et al.: Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 21 (5): 774-80, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Nachman J: Clinical characteristics, biologic features and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 130 (2): 166-73, 2005.
[PUBMED Abstract]
-
Reaman GH, Sposto R, Sensel MG, et al.: Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 17 (2): 445-55, 1999.
[PUBMED Abstract]
-
Kosaka Y, Koh K, Kinukawa N, et al.: Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements: outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. Blood 104 (12): 3527-34, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Dördelmann M, Reiter A, Borkhardt A, et al.: Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 94 (4): 1209-17, 1999.
[PUBMED Abstract]
-
Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 370 (9583): 240-50, 2007.
[PUBMED Abstract]
-
Biondi A, Cimino G, Pieters R, et al.: Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood 96 (1): 24-33, 2000.
[PUBMED Abstract]
-
Chessells JM, Harrison CJ, Watson SL, et al.: Treatment of infants with lymphoblastic leukaemia: results of the UK Infant Protocols 1987-1999. Br J Haematol 117 (2): 306-14, 2002.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Chessells JM, Camitta B, et al.: Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements. Leukemia 17 (4): 700-6, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Biondi A, Rizzari C, Valsecchi MG, et al.: Role of treatment intensification in infants with acute lymphoblastic leukemia: results of two consecutive AIEOP studies. Haematologica 91 (4): 534-7, 2006.
[PUBMED Abstract]
-
Isoyama K, Eguchi M, Hibi S, et al.: Risk-directed treatment of infant acute lymphoblastic leukaemia based on early assessment of MLL gene status: results of the Japan Infant Leukaemia Study (MLL96). Br J Haematol 118 (4): 999-1010, 2002.
[PUBMED Abstract]
-
Rubnitz JE, Link MP, Shuster JJ, et al.: Frequency and prognostic significance of HRX rearrangements in infant acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood 84 (2): 570-3, 1994.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al.: Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 359 (9321): 1909-15, 2002.
[PUBMED Abstract]
-
Armstrong SA, Staunton JE, Silverman LB, et al.: MLL translocations specify a distinct gene expression profile that distinguishes a unique leukemia. Nat Genet 30 (1): 41-7, 2002.
[PUBMED Abstract]
-
Nagayama J, Tomizawa D, Koh K, et al.: Infants with acute lymphoblastic leukemia and a germline MLL gene are highly curable with use of chemotherapy alone: results from the Japan Infant Leukemia Study Group. Blood 107 (12): 4663-5, 2006.
[PUBMED Abstract]
-
Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, et al.: Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children's Oncology Group. Blood 108 (2): 441-51, 2006.
[PUBMED Abstract]
-
Chessells JM, Bailey C, Richards SM: Intensification of treatment and survival in all children with lymphoblastic leukaemia: results of UK Medical Research Council trial UKALL X. Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Lancet 345 (8943): 143-8, 1995.
[PUBMED Abstract]
-
Mahmoud HH, Rivera GK, Hancock ML, et al.: Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 329 (5): 314-9, 1993.
[PUBMED Abstract]
-
Gilchrist GS, Tubergen DG, Sather HN, et al.: Low numbers of CSF blasts at diagnosis do not predict for the development of CNS leukemia in children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: a Childrens Cancer Group report. J Clin Oncol 12 (12): 2594-600, 1994.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Mahmoud HH, Rivera GK, et al.: Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 92 (2): 411-5, 1998.
[PUBMED Abstract]
-
Bürger B, Zimmermann M, Mann G, et al.: Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture. J Clin Oncol 21 (2): 184-8, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Gajjar A, Harrison PL, Sandlund JT, et al.: Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (10): 3381-4, 2000.
[PUBMED Abstract]
-
Cario G, Izraeli S, Teichert A, et al.: High interleukin-15 expression characterizes childhood acute lymphoblastic leukemia with involvement of the CNS. J Clin Oncol 25 (30): 4813-20, 2007.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Boyett JM, Relling MV, et al.: Sex differences in prognosis for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 17 (3): 818-24, 1999.
[PUBMED Abstract]
-
Shuster JJ, Wacker P, Pullen J, et al.: Prognostic significance of sex in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 16 (8): 2854-63, 1998.
[PUBMED Abstract]
-
Chessells JM, Richards SM, Bailey CC, et al.: Gender and treatment outcome in childhood lymphoblastic leukaemia: report from the MRC UKALL trials. Br J Haematol 89 (2): 364-72, 1995.
[PUBMED Abstract]
-
Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 97 (5): 1211-8, 2001.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Bhatia S: Influence of race and socioeconomic status on outcome of children treated for childhood acute lymphoblastic leukemia. Curr Opin Pediatr 16 (1): 9-14, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Results of therapy for acute lymphoblastic leukemia in black and white children. JAMA 290 (15): 2001-7, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Kadan-Lottick NS, Ness KK, Bhatia S, et al.: Survival variability by race and ethnicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 290 (15): 2008-14, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: The morphological classification of acute lymphoblastic leukaemia: concordance among observers and clinical correlations. Br J Haematol 47 (4): 553-61, 1981.
[PUBMED Abstract]
-
Möricke A, Ratei R, Ludwig WD, et al.: Prognostic factors in CD10 negative precursor b-cell acute lymphoblastic leukemia in children: data from three consecutive trials ALL-BFM 86, 90, and 95. [Abstract] Blood 104 (11): A-1957, 540a, 2004.
-
Consolini R, Legitimo A, Rondelli R, et al.: Clinical relevance of CD10 expression in childhood ALL. The Italian Association for Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP). Haematologica 83 (11): 967-73, 1998.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH: Childhood leukemias. N Engl J Med 332 (24): 1618-30, 1995.
[PUBMED Abstract]
-
Koehler M, Behm FG, Shuster J, et al.: Transitional pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia of childhood is associated with favorable prognostic clinical features and an excellent outcome: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia 7 (12): 2064-8, 1993.
[PUBMED Abstract]
-
Navid F, Mosijczuk AD, Head DR, et al.: Acute lymphoblastic leukemia with the (8;14)(q24;q32) translocation and FAB L3 morphology associated with a B-precursor immunophenotype: the Pediatric Oncology Group experience. Leukemia 13 (1): 135-41, 1999.
[PUBMED Abstract]
-
Uckun FM, Sensel MG, Sun L, et al.: Biology and treatment of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood 91 (3): 735-46, 1998.
[PUBMED Abstract]
-
Nathan PC, Maze R, Spiegler B, et al.: CNS-directed therapy in young children with T-lineage acute lymphoblastic leukemia: High-dose methotrexate versus cranial irradiation. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 24-9, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Goldberg JM, Silverman LB, Levy DE, et al.: Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol 21 (19): 3616-22, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Attarbaschi A, Mann G, Dworzak M, et al.: Mediastinal mass in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: significance and therapy response. Med Pediatr Oncol 39 (6): 558-65, 2002.
[PUBMED Abstract]
-
Schneider NR, Carroll AJ, Shuster JJ, et al.: New recurring cytogenetic abnormalities and association of blast cell karyotypes with prognosis in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group report of 343 cases. Blood 96 (7): 2543-9, 2000.
[PUBMED Abstract]
-
Armstrong SA, Look AT: Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 23 (26): 6306-15, 2005.
[PUBMED Abstract]
-
Bergeron J, Clappier E, Radford I, et al.: Prognostic and oncogenic relevance of TLX1/HOX11 expression level in T-ALLs. Blood 110 (7): 2324-30, 2007.
[PUBMED Abstract]
-
van Grotel M, Meijerink JP, Beverloo HB, et al.: The outcome of molecular-cytogenetic subgroups in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study of patients treated according to DCOG or COALL protocols. Haematologica 91 (9): 1212-21, 2006.
[PUBMED Abstract]
-
Cavé H, Suciu S, Preudhomme C, et al.: Clinical significance of HOX11L2 expression linked to t(5;14)(q35;q32), of HOX11 expression, and of SIL-TAL fusion in childhood T-cell malignancies: results of EORTC studies 58881 and 58951. Blood 103 (2): 442-50, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Baak U, Gökbuget N, Orawa H, et al.: Thymic adult T-cell acute lymphoblastic leukemia stratified in standard- and high-risk group by aberrant HOX11L2 expression: experience of the German multicenter ALL study group. Leukemia 22 (6): 1154-60, 2008.
[PUBMED Abstract]
-
Ferrando AA, Neuberg DS, Dodge RK, et al.: Prognostic importance of TLX1 (HOX11) oncogene expression in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 363 (9408): 535-6, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Kees UR, Heerema NA, Kumar R, et al.: Expression of HOX11 in childhood T-lineage acute lymphoblastic leukaemia can occur in the absence of cytogenetic aberration at 10q24: a study from the Children's Cancer Group (CCG). Leukemia 17 (5): 887-93, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Ballerini P, Blaise A, Busson-Le Coniat M, et al.: HOX11L2 expression defines a clinical subtype of pediatric T-ALL associated with poor prognosis. Blood 100 (3): 991-7, 2002.
[PUBMED Abstract]
-
Weng AP, Ferrando AA, Lee W, et al.: Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 306 (5694): 269-71, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Breit S, Stanulla M, Flohr T, et al.: Activating NOTCH1 mutations predict favorable early treatment response and long-term outcome in childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia. Blood 108 (4): 1151-7, 2006.
[PUBMED Abstract]
-
Zhu YM, Zhao WL, Fu JF, et al.: NOTCH1 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and implication in multifactorial leukemogenesis. Clin Cancer Res 12 (10): 3043-9, 2006.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Rubnitz JE, Hancock ML, et al.: Reappraisal of the clinical and biologic significance of myeloid-associated antigen expression in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 16 (12): 3768-73, 1998.
[PUBMED Abstract]
-
Uckun FM, Sather HN, Gaynon PS, et al.: Clinical features and treatment outcome of children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 90 (1): 28-35, 1997.
[PUBMED Abstract]
-
Harrison CJ, Moorman AV, Barber KE, et al.: Interphase molecular cytogenetic screening for chromosomal abnormalities of prognostic significance in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a UK Cancer Cytogenetics Group Study. Br J Haematol 129 (4): 520-30, 2005.
[PUBMED Abstract]
-
Raimondi SC, Pui CH, Hancock ML, et al.: Heterogeneity of hyperdiploid (51-67) childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 10 (2): 213-24, 1996.
[PUBMED Abstract]
-
Hann I, Vora A, Harrison G, et al.: Determinants of outcome after intensified therapy of childhood lymphoblastic leukaemia: results from Medical Research Council United Kingdom acute lymphoblastic leukaemia XI protocol. Br J Haematol 113 (1): 103-14, 2001.
[PUBMED Abstract]
-
Moorman AV, Richards SM, Martineau M, et al.: Outcome heterogeneity in childhood high-hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 102 (8): 2756-62, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Evans WE: Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 339 (9): 605-15, 1998.
[PUBMED Abstract]
-
Synold TW, Relling MV, Boyett JM, et al.: Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest 94 (5): 1996-2001, 1994.
[PUBMED Abstract]
-
Charrin C, Thomas X, Ffrench M, et al.: A report from the LALA-94 and LALA-SA groups on hypodiploidy with 30 to 39 chromosomes and near-triploidy: 2 possible expressions of a sole entity conferring poor prognosis in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 104 (8): 2444-51, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Harris MB, Shuster JJ, Carroll A, et al.: Trisomy of leukemic cell chromosomes 4 and 10 identifies children with B-progenitor cell acute lymphoblastic leukemia with a very low risk of treatment failure: a Pediatric Oncology Group study. Blood 79 (12): 3316-24, 1992.
[PUBMED Abstract]
-
Heerema NA, Sather HN, Sensel MG, et al.: Prognostic impact of trisomies of chromosomes 10, 17, and 5 among children with acute lymphoblastic leukemia and high hyperdiploidy (> 50 chromosomes). J Clin Oncol 18 (9): 1876-87, 2000.
[PUBMED Abstract]
-
Sutcliffe MJ, Shuster JJ, Sather HN, et al.: High concordance from independent studies by the Children's Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG) associating favorable prognosis with combined trisomies 4, 10, and 17 in children with NCI Standard-Risk B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: a Children's Oncology Group (COG) initiative. Leukemia 19 (5): 734-40, 2005.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Sallan S, Relling MV, et al.: International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop: Sausalito, CA, 30 November-1 December 2000. Leukemia 15 (5): 707-15, 2001.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Carroll AJ, Raimondi SC, et al.: Clinical presentation, karyotypic characterization, and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with a near-haploid or hypodiploid less than 45 line. Blood 75 (5): 1170-7, 1990.
[PUBMED Abstract]
-
Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al.: Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 110 (4): 1112-5, 2007.
[PUBMED Abstract]
-
McLean TW, Ringold S, Neuberg D, et al.: TEL/AML-1 dimerizes and is associated with a favorable outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 88 (11): 4252-8, 1996.
[PUBMED Abstract]
-
Borkhardt A, Cazzaniga G, Viehmann S, et al.: Incidence and clinical relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica and the Berlin-Frankfurt-Münster Study Group. Blood 90 (2): 571-7, 1997.
[PUBMED Abstract]
-
Uckun FM, Pallisgaard N, Hokland P, et al.: Expression of TEL-AML1 fusion transcripts and response to induction therapy in standard risk acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 42 (1-2): 41-56, 2001.
[PUBMED Abstract]
-
Kanerva J, Saarinen-Pihkala UM, Niini T, et al.: Favorable outcome in 20-year follow-up of children with very-low-risk ALL and minimal standard therapy, with special reference to TEL-AML1 fusion. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 30-5, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Aldrich MC, Zhang L, Wiemels JL, et al.: Cytogenetics of Hispanic and White children with acute lymphoblastic leukemia in California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (3): 578-81, 2006.
[PUBMED Abstract]
-
Loh ML, Goldwasser MA, Silverman LB, et al.: Prospective analysis of TEL/AML1-positive patients treated on Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 95-01. Blood 107 (11): 4508-13, 2006.
[PUBMED Abstract]
-
Rubnitz J, Wichlan D, Devidas M, et al.: Prospective analysis of TEL and MLL gene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. [Abstract] Blood 108 (11): A-218, 68a, 2006.
-
Borowitz MJ, Devidas M, Bowman WP, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease (MRD) in childhood B-precursor ALL and its relation to other risk factors: a Children's Oncology Group (COG) study. [Abstract] Blood 108 (11): A-219, 68a, 2006.
-
de Haas V, Oosten L, Dee R, et al.: Minimal residual disease studies are beneficial in the follow-up of TEL/AML1 patients with B-precursor acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 111 (4): 1080-6, 2000.
[PUBMED Abstract]
-
Madzo J, Zuna J, Muzíková K, et al.: Slower molecular response to treatment predicts poor outcome in patients with TEL/AML1 positive acute lymphoblastic leukemia: prospective real-time quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction study. Cancer 97 (1): 105-13, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Seeger K, Stackelberg AV, Taube T, et al.: Relapse of TEL-AML1--positive acute lymphoblastic leukemia in childhood: a matched-pair analysis. J Clin Oncol 19 (13): 3188-93, 2001.
[PUBMED Abstract]
-
Zuna J, Ford AM, Peham M, et al.: TEL deletion analysis supports a novel view of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 10 (16): 5355-60, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Aricò M, Valsecchi MG, Camitta B, et al.: Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 342 (14): 998-1006, 2000.
[PUBMED Abstract]
-
Schrappe M, Aricò M, Harbott J, et al.: Philadelphia chromosome-positive (Ph+) childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. Blood 92 (8): 2730-41, 1998.
[PUBMED Abstract]
-
Ribeiro RC, Broniscer A, Rivera GK, et al.: Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in children: durable responses to chemotherapy associated with low initial white blood cell counts. Leukemia 11 (9): 1493-6, 1997.
[PUBMED Abstract]
-
Heerema NA, Harbott J, Galimberti S, et al.: Secondary cytogenetic aberrations in childhood Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia are nonrandom and may be associated with outcome. Leukemia 18 (4): 693-702, 2004.
[PUBMED Abstract]
-
Jones LK, Saha V: Philadelphia positive acute lymphoblastic leukaemia of childhood. Br J Haematol 130 (4): 489-500, 2005.
[PUBMED Abstract]
-
Rubnitz JE, Look AT: Molecular genetics of childhood leukemias. J Pediatr Hematol Oncol 20 (1): 1-11, 1998 Jan-Feb.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Frankel LS, Carroll AJ, et al.: Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(4;11)(q21;q23): a collaborative study of 40 cases. Blood 77 (3): 440-7, 1991.
[PUBMED Abstract]
-
Johansson B, Moorman AV, Haas OA, et al.: Hematologic malignancies with t(4;11)(q21;q23)--a cytogenetic, morphologic, immunophenotypic and clinical study of 183 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 779-87, 1998.
[PUBMED Abstract]
-
Rubnitz JE, Camitta BM, Mahmoud H, et al.: Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(11;19)(q23;p13.3) translocation. J Clin Oncol 17 (1): 191-6, 1999.
[PUBMED Abstract]
-
Crist WM, Carroll AJ, Shuster JJ, et al.: Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukemia is associated with the t(1;19)(q23;p13): a Pediatric Oncology Group study. Blood 76 (1): 117-22, 1990.
[PUBMED Abstract]
-
Hunger SP: Chromosomal translocations involving the E2A gene in acute lymphoblastic leukemia: clinical features and molecular pathogenesis. Blood 87 (4): 1211-24, 1996.
[PUBMED Abstract]
-
Uckun FM, Sensel MG, Sather HN, et al.: Clinical significance of translocation t(1;19) in childhood acute lymphoblastic leukemia in the context of contemporary therapies: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 16 (2): 527-35, 1998.
[PUBMED Abstract]
-
Raimondi SC, Behm FG, Roberson PK, et al.: Cytogenetics of pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia with emphasis on prognostic implications of the t(1;19). J Clin Oncol 8 (8): 1380-8, 1990.
[PUBMED Abstract]
-
Pui CH, Raimondi SC, Hancock ML, et al.: Immunologic, cytogenetic, and clinical characterization of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(1;19) (q23; p13) or its derivative. J Clin Oncol 12 (12): 2601-6, 1994.
[PUBMED Abstract]
-
Robinson HM, Broadfield ZJ, Cheung KL, et al.: Amplification of AML1 in acute lymphoblastic leukemia is associated with a poor outcome. Leukemia 17 (11): 2249-50, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Moorman AV, Richards SM, Robinson HM, et al.: Prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21). Blood 109 (6): 2327-30, 2007.
[PUBMED Abstract]
-
Relling MV, Dervieux T: Pharmacogenetics and cancer therapy. Nat Rev Cancer 1 (2): 99-108, 2001.
[PUBMED Abstract]
-
Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BC, et al.: Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer 80 (9): 1717-26, 1997.
[PUBMED Abstract]
-
Steinherz PG, Gaynon PS, Breneman JC, et al.: Cytoreduction and prognosis in acute lymphoblastic leukemia--the importance of early marrow response: report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 14 (2): 389-98, 1996.
[PUBMED Abstract]
-
Aricò M, Basso G, Mandelli F, et al.: Good steroid response in vivo predicts a favorable outcome in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia. The Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP). Cancer 75 (7): 1684-93, 1995.
[PUBMED Abstract]
-
Lauten M, Stanulla M, Zimmermann M, et al.: Clinical outcome of patients with childhood acute lymphoblastic leukaemia and an initial leukaemic blood blast count of less than 1000 per microliter. Klin Padiatr 213 (4): 169-74, 2001 Jul-Aug.
[PUBMED Abstract]
-
Gajjar A, Ribeiro R, Hancock ML, et al.: Persistence of circulating blasts after 1 week of multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 86 (4): 1292-5, 1995.
[PUBMED Abstract]
-
Rautonen J, Hovi L, Siimes MA: Slow disappearance of peripheral blast cells: an independent risk factor indicating poor prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 71 (4): 989-91, 1988.
[PUBMED Abstract]
-
Griffin TC, Shuster JJ, Buchanan GR, et al.: Slow disappearance of peripheral blood blasts is an adverse prognostic factor in childhood T cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia 14 (5): 792-5, 2000.
[PUBMED Abstract]
-
Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al.: Use of peripheral blood instead of bone marrow to monitor residual disease in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 100 (7): 2399-402, 2002.
[PUBMED Abstract]
-
Zhou J, Goldwasser MA, Li A, et al.: Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relapse in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 95-01. Blood 110 (5): 1607-11, 2007.
[PUBMED Abstract]
-
Dibenedetto SP, Lo Nigro L, Mayer SP, et al.: Detectable molecular residual disease at the beginning of maintenance therapy indicates poor outcome in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 90 (3): 1226-32, 1997.
[PUBMED Abstract]
-
van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER, et al.: Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 352 (9142): 1731-8, 1998.
[PUBMED Abstract]
-
Panzer-Grümayer ER, Schneider M, Panzer S, et al.: Rapid molecular response during early induction chemotherapy predicts a good outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 95 (3): 790-4, 2000.
[PUBMED Abstract]
-
Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al.: Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (8): 2691-6, 2000.
[PUBMED Abstract]
-
Nyvold C, Madsen HO, Ryder LP, et al.: Precise quantification of minimal residual disease at day 29 allows identification of children with acute lymphoblastic leukemia and an excellent outcome. Blood 99 (4): 1253-8, 2002.
[PUBMED Abstract]
-
Dworzak MN, Fröschl G, Printz D, et al.: Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 99 (6): 1952-8, 2002.
[PUBMED Abstract]
-
Willemse MJ, Seriu T, Hettinger K, et al.: Detection of minimal residual disease identifies differences in treatment response between T-ALL and precursor B-ALL. Blood 99 (12): 4386-93, 2002.
[PUBMED Abstract]
-
Gameiro P, Moreira I, Yetgin S, et al.: Polymerase chain reaction (PCR)- and reverse transcription PCR-based minimal residual disease detection in long-term follow-up of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 119 (3): 685-96, 2002.
[PUBMED Abstract]
-
Björklund E, Mazur J, Söderhäll S, et al.: Flow cytometric follow-up of minimal residual disease in bone marrow gives prognostic information in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 17 (1): 138-48, 2003.
[PUBMED Abstract]
-
Shuster JJ, Camitta BM, Pullen J, et al.: Identification of newly diagnosed children with acute lymphocytic leukemia at high risk for relapse. Cancer Research, Therapy and Control 9(1-2): 101-107, 1999.
-
Heerema NA, Nachman JB, Sather HN, et al.: Hypodiploidy with less than 45 chromosomes confers adverse risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's cancer group. Blood 94 (12): 4036-45, 1999.
[PUBMED Abstract]
-
Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al.: Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG). Blood 109 (3): 926-35, 2007.
[PUBMED Abstract]
Volver Arriba
< Sección Anterior | Siguiente Sección > |