（31例の臨床知見および文献的考察）

　紅斑熱群リケッチア症は、ダニ類の刺咬によってリケッチアが体内に入り感染する疾患である。この疾患は日本には存在しないものと考えられていた。1984年に3例の日本紅斑熱の臨床例が発見され初めて報告された。病原体も分離されRickettsia　japonicaと命名された。1996年10月までに３１症例が徳島県の馬原医院で日本紅斑熱と診断された。この病気は典型的には、高熱、頭痛、特徴的な紅斑を呈し、９０％にダニによる刺し口を認めた。本症の発見以来、100例を超える臨床例が西日本や中部日本で発生していることが確認されている。最近の研究により媒介マダニも明らかにされつつある。

　紅斑熱群リケッチア症はダニ類によって媒介され世界中に広く存在する。日本紅斑熱は、これらのグループに属する新しい独立疾患である（１）。　1984年最初の臨床例が報告された（２）。病原体は患者血液から分離され、R. japonica とされた（３）。本症は発生数が少なく、発生地域も限られているため、皮膚科や感染症などの専門家の目に触れることが少ないために情報の少ない疾患である。

1996年10月までに、日本紅斑熱３１例、ツツガムシ病11例が馬原医院（徳島県阿南市）において診断された。また同じ期間に４５例の人マダニ刺咬症を経験した。

戦後の発疹チフス流行の終焉によって、１９８０年代においては、日本ではリケッチア症といえばツツガムシ病を想定するのが一般的であった。徳島県においてはこの両疾患共に過去２０年間発生はみられなかった。1984年5月、６３才の農家の主婦が高熱と身体全体に広がる紅斑を主徴として馬原医院を訪れた。入院下に通常使われている抗生剤（β—ラクタム剤とアミノグリコシド剤）が投薬されたがほとんど無効であった。しかし、約２週間で解熱した。ところが５月と８月に同じような症状の患者が相次いで入院し、ドキシサイクリンが有効であった。しかも同じ山に農作業で入って感染し、うち２例ではダニによる刺し口を認めた。そこでツツガムシ病が疑われ、ワイル・フｴリックス反応が行われた。 結果は全く意に反するもので、ツツガムシ病に陽性であるOXKは陰性で、OX2が陽性、即ち紅斑熱群リケッチア症を示唆するものであった（１）。

この３症例は、その後の共同研究により補体結合反応で紅斑熱群に属するリケッチア症であることが確認された（５、６）。　この疾患は発見者により日本紅斑熱（Japanese　spotted　fever）と命名することが提唱され（７）、それ以来この病名が広く用いられている（８−１０）。東洋紅斑熱は日本紅斑熱の同義語である（１１）。

病原リケッチアは１９８６年患者血液から分離され（１２）、R. japonica と命名された（３）。

この疾患は定型的には急激に発症し、頭痛２５例（８０％）、高熱３１例（１００％）、悪感２７例（８７％）を訴える。また、特徴ある紅斑３１例（１００％）やダニによる刺し口（eschar）２８例（９０％）を認める。ほとんどの患者は強い倦怠感２８例（９０％）、ときに関節痛、筋肉痛、四肢のしびれ感などを訴える。

他覚所見としては、急性期には悪感を伴う高熱があり熱型は弛張熱である。重症例では４０℃を越える高熱が数日持続する（Figure　1）。病気の経過中の最高体温は、３８．５℃から４０．８℃（平均３９．５℃）で、ツツガムシ病の最高体温が３８．５℃から３９．１℃と報告されているのに比してやや高く重症感がある。

突発的に、または２〜３日不明熱が続いた後に、高熱と共に特徴的な紅斑が手足、手掌、顔面に出現する。米粒大から小豆大の辺縁不整の紅斑で痛みやかゆみを伴わないのが特徴で、初期にはガラス圧により消退する。この紅斑は数時間で全身に広がるが、体幹部よりは四肢に多い傾向にある（Figure ２）。手掌部の紅斑はツツガムシ病では見られない本症に特徴的な所見であるが、数日間で消失するので注意を要する。

マダニによる刺し口（eschar）は、手、足、頸部、体幹部、等に認められた（Figure　3）。刺し口は通常１〜２週間認められるが、小さく浅い刺し口の症例では数日間で消失した。日本紅斑熱の刺し口は、ツツガムシ病のそれに比して一般的に小さく見落としやすいので、注意深い観察が必要である。

日本紅斑熱の特異的血清診断は、間接免疫ペルオキシダーゼ法（ＩＰ法）または免疫蛍光法（ＩＦ法）を用いて行われる。この検査の抗原は、R. japonicaまたは他の紅斑熱群リケッチアを用いる。ＩＰ法では、ＩｇＧとＩｇＭは発熱後９日目頃から測定可能で、ＩｇＧ抗体の方がＩｇＭ抗体より抗体価が高い（１４）。ＩＦ法においてもほぼ同じ様な結果が得られている（１５）。

徳島県馬原医院で臨床的に診断された３１症例では、全症例でR. japonica　に対しＩＰ反応で陽性であることが確認された。また、ワイル・フｴリックス反応で２７例（８７％）でＯＸ２抗原に対し抗体価の上昇を認めた（１０、１４）。

　重症例の臨床経過を示すと（Figure 1）、６２才主婦であるが、４０℃を越える発熱があり悪寒戦慄を伴っていた。セフアゾリン（ＣＥＺ）の投与にもかかわらず、一般状態の急激な悪化があり第２病日には意識障害と全身浮腫となった。第３病日早朝より３００mg／日／３回のドキシサイクリン点滴静注を開始したところ、劇的な効果があり最初の１００ｍｇの点滴中に３８℃まで解熱し、その後順調に回復した。

　試験管内における各種抗生物質の感受性をみると、R.japonicaに対して最も感受性が高いのはミノサイクリンで次いでその他のテトラサイクリン系薬となっている（１７、１８）。一方、βラクタム剤やペニシリン系薬は全く無効か極めて低い。しかし、ニューキノロン薬はツツガムシ病リケッチアには感受性が無いが、日本紅斑熱リケッチアには感受性を有している。著者のニューキノロン（tosufloxacin　300mg／日／分３／経口）を用いた臨床例では、3例中２例で解熱を認め有効であった（９）。

本症では病勢が急激に悪化するために、リケッチア症を疑った段階でミノサイクリンやドキシサイクリンを用いた早期の有効治療を行うことが重要である。

　１９８４年から１９９５年までに１４４例の日本紅斑熱の発生が確認されている（１９、Figure４）。これらは症例数と発生地域の把握だけであり、十分な疫学データは蓄積されていないが、これによると日本紅斑熱の発生地は日本の中部から西南部の太平洋岸沿いに属し、温暖な気候の地域である（Figure ５）。発生場所は、竹林、田畑、海岸沿いの丘陵や森林など種々の異なった環境である（２０）。徳島県の３１症例の内９例は男性、２２例は女性であった。年令は４才〜７８才であるが、多く（６８％）は６０〜７０才であった。病気の発病までの期間（潜伏期間）は、野外作業後２〜８日であった。徳島地方の日本紅斑熱の月別発生数をみると、４月〜１０月であり（６、１８、Figure ６）、この地方の患者の多くは、春は主産物であるタケノコ、秋には栗の実の収穫に山に入って感染する。

日本紅斑熱は、他の紅斑熱群リケッチア症と同様にマダニにより媒介されものと推測される。マダニによる刺し口が殆どの患者に見られることがこの推測を裏付けるものである。１３例（２８、３％）の患者は、発病前にマダニに刺されたことに気がついている。しかし、受診時にマダニを付着してきた症例はなく直接的に証明しえた症例は無かった。従ってこの地域における人マダニ刺咬症の蓄積が極めて重要となる。１９８４年から１９９６年の１０月にかけて馬原医院では４５例のマダニ刺咬症の患者が記録され、３属８種のマダニが同定された（Table １）。さらにマダニの調査により、徳島および他の日本紅斑熱の発生地域で３属６種のマダニからR. japonica が陽性と報告されている（Table ２）。 すなわち、R. japonica の種特異的モノクローナル抗体を使用した免疫ペルオキシダーゼ反応によるヘモリンフテストで、タイワンカクマダニ（Dermacentor taiwanensis）,キチマダニ（Haemaphysalis flava）,タカサゴチマダニ（Haemaphysalis formosensis）,フタトゲチマダニ（Haemaphysalis longicornis）,ヤマトマダニ（Ixodes ovatus）　が　R. japonica に対して陽性であった（２２）。また、フタトゲチマダニからは免疫蛍光法で行ったヘモリンフテストでも検出されている（２３）。 　R. japonica に特異的なプイライマーを使用したPCR 法で、ヤマアラシチマダニ（H. hystricis）（２４）, キチマダニとヤマトマダニ（２５）が陽性とされている。また、フタトゲチマダニでもPCR産物の制限酵素断片多型性（ＲFＬＰ）の検討からR. japonicaが同定された。これらのマダニのうち、キチマダニ, フタトゲチマダニ, ヤマトマダニ は、人刺咬性が強く頻繁に人を攻撃する（２６）。したがって、これらのマダニが日本紅斑熱の媒介者の可能性が高い。

　最近、血清学的に R. japonica とは異なる２種類の紅斑熱群リケッチアが日本産マダニから分離されている。しかしこれらの病原性や臨床的意義等についてはまだ解明されていない（２７、２８）。

　日本紅斑熱の病原体は１９８６年に高知県で患者から分離された（１２）。一方、１９８７年に徳島県の日本紅斑熱患者からも病原リケッチアが分離された（２９ー３１）。前者は標準株YH(ATCCVR-1363)であり、新種のリケッチアとして　R. japonica と命名された（３，３２）。後者（片山株）は、高知県以外の日本紅斑熱の発生地域で最初に分離したものである。この片山株に特異的なモノクロナール抗体を用いた R. japonica との間の血清学的な分析（３３）、ならびに徳島県の６株の患者由来株および標準ＹＨ株とそれらに対するマウス抗血清との相互交差反応（３４）では、これらの分離株は同種であると判明した。１９８８年兵庫県淡路島（３５）と１９９５年和歌山県（３６）で患者血液から分離された病原体もR.japonicaと同定された。

電子顕微鏡による観察では、R.japonicaは通常、短桿状あるいは多形性球桿菌状で、長さ２μｍ，径０.５μｍ、細胞質内のみならず細胞核内にも認められる（３７）。宿主細胞内で増殖中のリケッチアは多層メゾソーム様の構造がみえる場合がある（３８）。このユニークな構造は　R. prowazekii を除く他のリケッチアに報告は無い（３９）。

　紅斑熱群に属するリケツチア症は１０種類が知られている（４０）。ロッキー山紅斑熱、地中海紅斑熱（ボタン熱）、シベリア・マダニチフス, アフリカ紅斑熱 、クイーンスランド・マダニチフス、 日本紅斑熱、イスラエル紅斑熱、アストラカーン紅斑熱、 フリンダース島紅斑熱, リケッチア痘 などである。

最近のマダニ類の研究から、日本紅斑熱の媒介動物は キチマダニ, フタトゲチマダニとヤマトマダニが最も有力であると考えられる。

馬原医院；779-15、徳島県阿南市新野町信里６−１

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