Propósito de este sumario del PDQ
Información general
Clasificación celular y variables pronósticas

Indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del diagnóstico Características de las células leucémicas Respuesta temprana al tratamiento Grupos pronósticos         Grupos pronósticos bajo evaluación clínica

Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Leucemia linfoblástica aguda infantil no tratada

Quimioterapia de inducción         Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la terapia de inducción Terapia del sistema nervioso central         No hay prueba clínica de implicación del SNC en el momento del diagnóstico         Prueba clínica de implicación del SNC en el momento del diagnóstico Ensayos clínicos en curso

Leucemia linfoblástica aguda infantil en remisión

Consolidación/intensificación Mantenimiento         Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil

Leucemia linfoblástica aguda de células T         Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica         Ensayos clínicos en curso Lactantes con leucemia linfoblástica aguda         Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Pacientes adolescentes con LLA Leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Filadelfia         Ensayos clínicos en curso

Leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante

Opciones de tratamiento estándar Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

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Modificaciones a este sumario (11/06/2008)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ ¹ revisa regularmente este sumario y lo actualiza según sea necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Incidencia y factores de riesgo.
• Clasificación celular.
• variables pronósticas.
• Opciones de tratamiento.
• Consideraciones de tratamiento para ciertos subgrupos de LLA infantil.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el personal clínico que atiende a los pacientes pediátricos de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario, están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadístico que sustentan el uso de una intervención específica o enfoque. Los Consejos Editoriales sobre Tratamientos Pediátricos y de Adultos del PDQ utilizan un sistema formal de jerarquización de la medicina factual ² para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben utilizarse como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés ³ y también en una versión para pacientes ⁴ escrito en lenguaje menos técnico.

Información general

El Instituto Nacional del Cáncer provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica entre el personal sanitario, pacientes y el público en general.

El cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, para garantizar que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los Sumarios del PDQ sobre los cuidados médicos de apoyo ⁵.)

Las pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineadas por la Academia Estadounidense de Pediatría.[1] Dado que el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) potencialmente conlleva muchas complicaciones y requiere de apoyo terapéutico intensivo (por ejemplo, transfusiones; manejo de complicaciones infecciosas y apoyo financiero, emocional y evolutivo), para coordinar este tratamiento lo mejor es contar con oncólogos pediatras ya sea en un hospital o centro oncológico que disponga de las instalaciones pediátricas necesarias. Resulta esencial el cuidado especializado de todo niño con LLA, incluso aquellos cuyos perfiles clínicos y de laboratorio indican un pronóstico favorable. Es igualmente importante que los centros clínicos y especialistas a cargo del cuidado del paciente, se mantengan en contacto con el médico de la comunidad que refirió a dicha persona. El mantener fuertes lazos de comunicación de hecho optimiza cualquier cuidado urgente o interino que el niño pudiera necesitar una vez esté de regreso en el hogar.

En las últimas décadas, se han logrado dramáticas mejorías en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los niños y adolescentes con cáncer que sobreviven requieren de un seguimiento minucioso ya que los efectos secundarios de la terapia para el cáncer pueden persistir o surgir meses o años después del tratamiento. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes con cáncer que han sobrevivido, consultar el sumario del PDQ sobre los Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez ⁶.)

La LLA es el diagnóstico de cáncer más frecuente entre los niños y representa el 23% de los diagnósticos de cáncer en niños menores de 15 años. La LLA se presenta con una incidencia anual de 30 a 40 por millón.[2] Aproximadamente 2.400 niños y adolescentes menores de 20 años son diagnosticados con LLA cada año en los Estados Unidos,[3] y ha habido un aumento gradual en la incidencia de LLA en los últimos 25 años.[4,5] Se observa un aumento marcado en la incidencia entre niños de dos a tres años de edad (>80 por millón por año), con tasas que disminuyen a 20 por millón entre niños de ocho a 10 años. La incidencia de LLA en pacientes de dos a tres años de edad es aproximadamente cuatro veces mayor que entre lactantes y casi diez veces mayor que entre los adolescentes de 19 años. Debido a razones inexplicables la incidencia de LLA en niños blancos es mucho más alta que en los negros, con una incidencia casi tres veces más alta entre niños blancos de dos a tres años de edad que entre los negros.[3] La incidencia de LLA parece alcanzar su punto más alto entre los niños hispanos (43 por cada millón).[6]

Se han identificado pocos factores que estén relacionados con un aumento en el riesgo de LLA.[3] Entre los factores de riesgo no genéticos primarios aceptados son la exposición prenatal a los rayos X y la exposición postnatal a altas dosis de radiación (como las que se usaban previamente en la radioterapia de la tinea capitis y el agrandamiento del timo).[7] Los niños con síndrome de Down tienen un aumento en el riesgo de desarrollar no solo LLA [8] sino también leucemia mieloide aguda (LMA),[9] con un riesgo cumulativo de desarrollar leucemia de 2,1% al llegar a los cinco años de edad, y de 2,7% al llegar a los 30 años.[10] Aproximadamente de la mitad a dos tercios de los casos de leucemia aguda en niños con síndrome de Down son LLA. Los pacientes con LLA y el síndrome de Down tienen ambos una incidencia baja de hallazgos citogenéticos tanto favorables como no favorables y una incidencia baja de fenotipo de células T.[8,10-13] Mientras que la gran mayoría de los casos de LMA en niños con el síndrome de Down se presentan antes de los 4 años (edad promedio, 1 año),[10,13] la LLA en los niños con el síndrome de Down tiene una distribución de edad similar a aquella observada en casos de LLA en niños que no tienen el síndrome de Down, con una edad promedio de 3 a 4 años.[10,13] Se informa que los resultados en los niños con síndrome de Down con LLA generalmente es más precario que aquel en niños sin el síndrome de Down.[11,12,14] En los niños con el síndrome de Down parece haber una supervivencia sin complicaciones y una supervivencia en general más baja, esto parece estar relacionado con tasas más altas de mortalidad relacionada con el tratamiento, especialmente durante la terapia de inducción,[12,13] y a la ausencia de características biológicas favorables.[11,13] El aumento en los casos de LLA se relaciona también con ciertos trastornos genéticos, como la neurofibromatosis,[15] el síndrome de Shwachman,[16,17] el síndrome de Bloom,[18] y la ataxia telangiectasia.[19]

Muchos de los casos de LLA que se presentan en niños tienen un origen prenatal. Las pruebas que avalan esto, provienen de la observación de que el reordenamiento antígeno de la inmunoglobulina o receptor de células T, que son únicos en la célula leucémica de cada paciente, se puede detectar en muestras de sangre obtenidas en el momento del nacimiento.[20,21] De forma similar, hay datos que dan cuenta de que los pacientes que padecen LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas, son portadores de células sanguíneas que muestran dicha anomalía en el momento del nacimiento.[20-22] Los estudios genéticos de gemelos idénticos con leucemia concordante, avalan aún más el origen prenatal de algunas leucemias.[23]

Entre los niños con LLA, más de 95% presentan remisión y 75% a 85% sobreviven al menos cinco años sin recaídas después del diagnóstico, con tratamientos actualizados que incorporan terapia sistémica (por ejemplo, quimioterapia combinada) y terapia preventiva específica al sistema nervioso central (es decir, quimioterapia intratecal con radiación craneal o sin esta).[2,3,24-32]

Independientemente de los avances logrados en el tratamiento de la LLA pediátrica, aún quedan por contestar numerosas preguntas de tipo biológico y terapéutico antes de lograr la meta de proporcionar una cura para cada niño afectado de LLA. La investigación sistemática de estos factores, requiere de extensos ensayos clínicos y la oportunidad de participar en estos, se ofrece frecuentemente a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos de niños y adolescentes con LLA están generalmente diseñados para comparar una terapia que puede resultar potencialmente mejor con el tratamiento actualmente considerado como estándar. La mayoría de los avances realizados en la identificación de terapias curativas no solo para el tratamiento de la LLA infantil sino de otros tipos de cánceres pediátricos se han logrado a través de los descubrimientos de investigadores, quienes llevan a cabo la conducción de ensayos clínicos aleatorios cuidadosamente controlados.[33,34] Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI ⁷.

Bibliografía

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20. Yagi T, Hibi S, Tabata Y, et al.: Detection of clonotypic IGH and TCR rearrangements in the neonatal blood spots of infants and children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (1): 264-8, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
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29. Maloney KW, Shuster JJ, Murphy S, et al.: Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies from 1986-1994. Leukemia 14 (12): 2276-85, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Progress against childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. Pediatrics 89 (4 Pt 1): 597-600, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Bleyer WA: The U.S. pediatric cancer clinical trials programmes: international implications and the way forward. Eur J Cancer 33 (9): 1439-47, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    

Clasificación celular y variables pronósticas

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general reciben tratamiento según grupos de riesgo definidos por características tanto clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento requerido para obtener resultados favorables varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños con LLA. El asignar un tratamiento con base en el nivel de riesgo es algo que se lleva a cabo entre los niños que padecen LLA, de manera que los niños que parecen obtener buenos resultados con una terapia modesta, puedan ser librados de los tratamientos más intensos, por tanto más tóxicos, mientras que a los niños que parecen tener menos probabilidades de una vida más larga, se les administra un tratamiento más agresivo (y por ende más tóxico).[1,2]

Los tratamientos con base en el grado de riesgo requieren de la disponibilidad de factores pronósticos que predigan los resultados de una manera confiable. En los niños que padecen de LLA, hay un número de indicadores clínicos y de laboratorio que han demostrado tener un valor pronóstico, alguno de los cuales se describen a continuación. Los factores descritos están agrupados en las siguientes categorías: indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del diagnóstico; características de las células leucémicas en el momento del diagnóstico; y la respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusión de los factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables, con frecuencia dependen del tratamiento y requieren de un análisis multivariado para determinar cuales factores operan independientemente como variables pronósticas.[3,4] Debido a que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en el tratamiento pueden disminuir la trascendencia de estos presuntos factores pronósticos o anular cualquiera de ellos. Por ejemplo, un informe del Grupo de Cáncer Infantil (CCG, por sus siglas in inglés) mostró que la importancia pronóstica adversa de la respuesta temprana lenta desaparece cuando estos pacientes reciben quimioterapia posinducción intensificada.[5]

El resultado en los niños con el síndrome de Down con LLA, ha sido presentado generalmente como más bajo que el de los niños sin el síndrome de Down.[6-8] Una supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia en general (SG) más baja para niños con el síndrome de Down parece estar relacionada con tasas más altas de mortalidad asociada con el tratamiento, especialmente durante la terapia de inducción,[7,8] y la ausencia de características biológicas favorables.[6,8]

La implicación testicular manifiesta en el momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, la implicación testicular en el momento del diagnóstico era uno de los factores pronósticos adversos. Con una terapia inicial más intensiva, sin embargo, no resulta claro el significado pronóstico de la implicación testicular inicial.[9] La European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) no informó sobre ninguna importancia pronóstica adversa para la implicación testicular manifiesta en el momento del diagnóstico.[10] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia en la implicación testicular. Un estudio del Hospital de Investigación Pediátrica San Judas, indica que puede obtenerse un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[9] El Grupo de Oncología Infantil (COG, por sus siglas en inglés) también ha adoptado este estrategia.

A continuación se analiza un subconjunto de factores pronósticos, el cual se utiliza en la estratificación inicial de los niños con LLA para la asignación del tratamiento, y al final de esta sección se encontrarán breves descripciones de los grupos de pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en los Estados Unidos.

1. Edad en el momento del diagnóstico

   La edad en el momento del diagnóstico reviste gran importancia para el pronóstico y refleja las diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edades.[11] Los niños de corta edad (de 1 a 9 años) tienen una mejor supervivencia sin complicaciones que los niños de mayor edad, los adolescentes o los lactantes.[1,12,13] La mejoría del pronóstico en niños menores es por lo menos parcialmente explicada por la manifestación más frecuente de las características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos como la hiperdiploidía con 51 o más cromosomas, o el t(12;21) (desplazamiento TEL-AML1).[11,14] Estudios retrospectivos múltiples indican que los adolescentes entre 16 y 21 años muestran mejores resultados cuando se les trata con un protocolo pediátrico en vez de uno de adulto.[15-17] (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar la sección de este sumario sobre el Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil ¹⁰.)

   Los lactantes con LLA, corren un riesgo particularmente alto de no responder al tratamiento el cual es mayor entre niños (menores de tres meses) y aquellos con respuesta precaria y temprana a la prednisona.[18-25] Los lactantes con LLA se pueden dividir en dos subgrupos sobre la base de la presencia o ausencia del reordenamiento del gen MLL.[26] Aproximadamente 80% de los lactantes con LLA tienen reordenamiento del gen MLL.[21,26,27] Por lo general se puede ver un reordenamiento del gen MLL en lactantes menores de seis meses; entre los seis meses y un año, disminuye la incidencia del reordenamiento MLL.[28] Los lactantes con leucemia y reordenamiento del gen MLL presentan conteos muy altos de glóbulos blancos (GB), aumento de la incidencia de implicación del sistema nervioso central (SNC), y resultado precario.[28] Los blastocitos de lactantes con reordenamiento del gen MLL son por lo general negativos al CD10/cALLa y expresan índices altos de FLT3.[29] En cambio, los lactantes cuyas leucemias tienen línea germinal (no reordenada) gene MLL con frecuencia presentan immunofenotipo CD10/cLLA-positivo de células precursoras B. Estos lactantes tienen un resultado significativamente mejor que los infantes con LLA y reordenamiento del gen MLL.[21,30,31]




2. Recuento de GB en el momento del diagnóstico

   Un recuento alto de GB en el momento del diagnóstico representa un aumento en el riesgo de que el tratamiento fracase en pacientes con LLA de células precursoras B. Generalmente se usa un recuento de GB de 50.000/μl como umbral operacional entre un mejor o peor pronóstico,[1] a pesar de que la relación entre un recuento de GB y el pronóstico es más bien una función continua y no un paso.[13,32] Un recuento de GB elevado esta relacionado a otros factores pronósticos de alto riesgo, entre los que se encuentran desplazamientos cromosómicos desfavorables tales como t(4;11) y t(9;22) (ver más abajo).




3. Estado del SNC en el momento del diagnóstico

   El estado del SNC en el momento del diagnóstico tiene significado pronóstico. Los pacientes con diagnóstico de punción lumbar no traumática, pueden colocarse en una de tres categorías acorde al número de GB/µL y la presencia o ausencia de blastos en la citospina:

   • SNC1: líquido cefalorraquídeo (LC) que resulta citospina negativa para blastos independientemente del recuento de GB.
   • SNC2: LC con menos de 5 GB/µL y citospina positiva para blastos.
   • SNC3 (enfermedad del SNC): LC con 5 o más GB/µL y citospina positiva para blastos.

   Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico (es decir, SNC3) tienen un mayor riesgo de que el fracase el tratamiento (tanto sistémicamente como en el SNC) en comparación con los pacientes que no llenan el criterio de enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico. Los pacientes con SNC2 en el momento del diagnóstico, pueden tener mayor riesgo de una recaída del SNC,[33] a pesar de que esta observación puede no ser pertinente en todos los regímenes de tratamiento.[34] Cualquier aumento en le riesgo vinculado con el estado del SNC2 en los resultados generales puede superarse mediante terapia intratecal intensiva.[35,36] Una punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µL) con blastos en el momento del diagnóstico, parece relacionarse con un aumento en el riesgo de recaída del SNC e indica en general un resultado más precario.[36,37] Una expresión alta de células leucémicas del gen para la interleucina-15 (IL-15) está relacionada con un aumento de la probabilidad de un estado SNC3 en el momento del diagnóstico y también puede pronosticar una tasa más alta de recidiva del SNC en pacientes que presentan el estado del SNC1 en el momento del diagnóstico.[38]




4. Género

   En algunos estudios, el pronóstico en las niñas con LLA es ligeramente mejor que en los niños.[39-41] Una de las razones de porque las niñas tienen un mejor pronóstico que los niños se debe a los episodios de recaídas testiculares entre estos últimos, pero los niños también parecen tener un riesgo mayor de recaída de médula ósea y el SNC debido a factores que aún no se comprenden en su totalidad.[39-41] Sin embargo, en ensayos clínicos con tasas altas de SSA a los cinco años (>80%), ser del género masculino no es un factor de riesgo adverso.[42,43]




5. Raza

   Las tasas de supervivencia entre niños negros e hispanos con LLA han sido un poco más bajas que las tasas entre niños blancos.[44] Esta diferencia podría depender de la terapia; un informe del Hospital Pediátrico de Investigación de St. Jude no encontró diferencia alguna en los resultados por grupos raciales. A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los niños blancos.[45,46] Se desconocen las razones por la que los niños blancos o asiáticos tienen un resultado más positivo en comparación con los niños negros e hispanos, pero no pueden ser explicadas en base a factores pronósticos conocidos.[46]

1. Morfología

   Anteriormente los linfoblastos LLA estuvieron clasificados mediante la utilización del criterio Franco-británico-estadounidense (FAB, por sus siglas en inglés) como de morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[47] Debido a la carencia de un pronóstico independiente significativo y la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayoría de los casos de LLA que muestran morfología L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen un desplazamiento genético C-MYC idéntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt (por ejemplo, t[8;14]). Los pacientes con esta forma específica, poco frecuente de leucemia (leucemia de células B maduras o de Burkitt) deben tratarse acorde con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil ¹¹.)




2. Inmunofenotipo
   • LLA de células precursoras B: la LLA de células precursoras B definidas mediante la expresión citoplásmica CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos relacionados con las células B representan del 80% al 85% de la LLA infantil. Aproximadamente el 80% de la LLA de células precursoras B expresan CD10 (cALLa). La ausencia de CD10 está relacionada con los reordenamientos del gen MLL, particularmente t(4;11) y un resultado precario.[18,48] No resulta claro si la negatividad de CD10 tiene importancia pronóstica independiente ante la ausencia de reordenamientos del gen MLL.[48,49]
   
   
   
   • Subtipos inmunológicos de la LLA de células precursoras B: hay tres grandes subtipos de LLA de células precursoras B:
     • Pro-B LLA-CD10 negativa e inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie.
     • Precursor B común-LLA de células-CD10 positiva e inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie.
     • LLA pre-B presencia de inmunoglobulina citoplásmica.

     Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de células precursoras B, tienen inmunofenotipo de la célula precursora común B y cuentan con el mejor pronóstico. Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor pro-B. El pro-B es el más frecuente que se ve en niños jóvenes y con frecuencia se relaciona con un desplazamiento t(4;11). Las células leucémicas de pacientes con LLA pre-B, contienen inmunoglobulina citoplásmica (cIg), una etapa intermediaria de células B diferenciadas y el 25% de los pacientes de LLA pre-B, tienen el desplazamiento t(1;19) (ver más abajo).[50]

     Aproximadamente un 3% de los pacientes presentan pre-B LLA expresión transicional de la superficie de la inmunoglobulina de cadena pesada sin cadena liviana, sin implicación del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo, responden bien a la terapia utilizada para las células precursoras B de LLA.[51]

     Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan leucemia de células B (expresión Ig de superficie, generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen C-MYC) también se llama leucemia de Burkitt. Esta leucemia es una manifestación sistémica del linfoma no Hodgkin, de Burkitt y del similar a Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras formas de LLA infantil. Los casos poco comunes de LLA de células B maduras que no tienen Ig de superficie pero que tienen morfología L3 con los desplazamientos del gen C-MYC también deben tratarse leucemia de Burkitt.[52] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil ¹¹.)

   
   
   

   • LLA de células precursoras T: la LLA de células T se define mediante la expresión de células leucémicas de las células T relacionadas a los antígenos (CD3 citoplásmico, con CD7 junto con CD2 o CD5) y está con frecuencia relacionada con un conjunto de características clínicas entre las cuales se encuentran el género masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y la masa mediastínica.[50,53,54] Con una terapia intensiva apropiada, los niños con LLA de células T, tienen un resultado similar a los niños con LLA de linaje B.[50,53,55] Ni la presencia de masa mediastínica al momento del diagnóstico ni la tasa de resolución cuando se recibe tratamiento, tienen importancia pronóstica.[55,56]

     Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidía) son poco frecuentes en la LLA de células T.[57] Se han identificado varios otros desplazamientos cromosómicos múltiples en la LLA de células T, con implicación de muchos factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1/HOX11, y TLX3/HOX11L2) lo que resulta en expresiones aberrantes de estos factores de transcripción en las células leucémicas.[58] Muchas veces estos desplazamientos no resultan patentes mediante el cariotipo, pero se identifican utilizando técnicas de detección más sensibles, como la hibridización por fluorescencia in situ (FISH, por sus siglas en inglés) o mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés).[58] Las expresiones altas del TLX1/HOX11 que resultan del desplazamiento que implica a este gen se presenta en 5% a 10% de los casos pediátricos de LLA de células T,[59-61] y está relacionado con un resultado más favorable tanto en adultos como en niños con LLA de células T.[59,61-64] La sobreexpresión del TLX3/HOX11L2 que resulta del desplazamiento t(5;14)(q35;q32) se presenta en aproximadamente 20% de los casos pediátricos de LLA de células T [60,61,65] y parece estar relacionado con un aumento en el riesgo de que el tratamiento fracase,[59,60,62,65] aunque no en todos los estudios.[61] Las mutaciones NOTCH1 se presentan en aproximadamente 50% de los casos de LLA de células T, pero el significado pronóstico no resulta claro.[66,67] En el contexto de la terapia LLA Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) 2000, las mutaciones NOTCH1 parecieron estar relacionadas con un pronóstico favorable.[67] Sin embargo, en otro informe se observó un pronóstico desfavorable para las mutaciones NOTCH1 que se presentaron en un cohorte de niños y adultos con LLA de células T, siendo el efecto pronóstico negativo más marcado en los adultos.[68]

   
   
   
   • Expresión del antígeno mieloide: hasta un tercio de los casos de LLA pediátrico contienen células leucémicas que expresan antígenos de superficie relacionados con la mieloide. La expresión del antígeno relacionada con la mieloide parece estar vinculado con subgrupos específicos de LLA y de manera notable a aquellos con reordenamiento genético MLL y a aquellos con el reordenamiento genético TEL-AML1.[69] No hay un pronóstico independiente adverso significativo en la expresión del antígeno de superficie mieloide.[69,70]
   
   
   



3. Citogenética
   • Número de cromosomas
     • Hiperdiploidia: (50 cromosomas por célula o índice de ADN >1,16) es la presencia de copias extras de cromosomas enteros y se presenta en el 20% al 25% de los casos de LLA de células precursoras B, pero raras veces en los casos de LLA de células T. La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN) o mediante cariotipo. El FISH en interfase, puede detectar hiperdiploidia oculta en casos con un cariotipo normal o en los que no se pudo evaluar el análisis citogenético.[71] La hiperdiploidia generalmente se presenta en casos con factores de pronóstico favorables (en pacientes de 1 a 9 años con un recuento de GB bajo), y está en sí misma relacionada con un pronóstico favorable.[12,72-74][Grado de comprobación: 3iiA] Sin embargo, el resultado en niños con hiperploidia es heterogéneo y depende de la edad, sexo y trisomías específicas.[11,75] Las células de leucemia hiperdiploide son particularmente susceptibles de atravesar por apoptosis,[76] y acumulan metotrexato y altas concentraciones de sus metabolitos de poliglutamato activo,[77] lo cual puede explicar los resultados favorables observados habitualmente en estos casos. Ciertos pacientes con LLA hiperdiploide y con más de 64 cromosomas pueden tener un clon hipodiploide duplicado. Estos casos pueden ser interpretados basado en el patrón de pérdidas y ganancias de cromosomas específicos. Estos pacientes no tienen un resultado favorable.[78]
     
     
     
     • Trisomía: acorde con los enfoques utilizados por el antiguo Grupo de Oncología Pediátrica (POG, por sus siglas en inglés), y el antiguo CCG, las copias extras de ciertos cromosomas parecen estar relacionadas específicamente con un pronóstico favorable en los casos de LLA hiperdiploide. Los pacientes con trisomías triples (4, 10, y 17) han mostrado tener un mejor resultado según fue demostrado tanto por los análisis del CCG como del POG según los estándares de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) pero sin un alto riesgo de LLA.[75,79-82] Un estudio del Concilio de Investigación Médica del Reino Unido mostró que las trisomías 4 y 18 constituyeron indicadores independientes de pronóstico favorable entre los casos de LLA hiperdiploide.[75]
     
     
     
     • Hipodiploide: se observa una tendencia significativa entre los resultados que empeoran con una disminución en el número de cromosomas. Los casos con 24 a 28 cromosomas (cerca de ha haploidia) tienen los peores resultados.[83,84]
     
     
     
   
   
   
   • Desplazamientos cromosómicos

     Los desplazamientos cromosómicos recidivantes se pueden detectar en un número substancial de casos de LLA pediátrica, y algunos de estos desplazamientos según se describen más adelante, tienen importancia pronóstica.

     TEL-AML1 (t[12;21] desplazamiento críptico): la fusión del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12, al gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20% al 25% de los casos de LLA de precursores B, pero raras veces observado en la LLA de células T.[85] Los niños con desplazamiento críptico t(12;21) que resulta en fusión TEL-AML1 generalmente tienen de 2 a 9 años tienen excelente resultado.[11,85-88] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia de t(12;21) comparada con los niños blancos.[89] Los informes indican una SSA y SG favorable en los niños con fusión TEL-AML1; sin embargo, este pronóstico favorable puede ser modificado por factores como una respuesta lenta al tratamiento, categoría de riesgo del NCI, y régimen de tratamiento.[90-94] En un estudio sobre el tratamiento de niños recién diagnosticados con LLA, el análisis multivariado de los factores pronósticos encontró la edad y el recuento de leucocitos, pero no el TEL-AML1, entre los factores pronósticos independientes.[90] Los pacientes con fusión TEL-AML1 parecen tener mejores resultados después de una recaída que otros pacientes, a pesar de que debido al pequeño número la diferencia no resulta estadísticamente significativa.[95] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) pueden representar una segunda manifestación, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (siendo la primera manifestación en el desplazamiento TEL-AML1).[96]

     El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente aproximadamente en el 3% de niños con LLA y confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un recuento alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia.[73,97-101] La LLA positiva al cromosoma Filadelfia es más frecuente entre los pacientes mayores con LLA de células precursores B y un recuento alto de GB.

     Los reordenamientos relacionados con el gen MLL (11q23) se presenta en alrededor del 8% de los niños con casos de LLA pediátrico, y generalmente están ligados a un aumento en el riesgo de no responder al tratamiento.[76] El t(4;11) es el desplazamiento más frecuente relacionado con el gen MLL en niños con LLA y se presenta aproximadamente en el 2% de los casos.[102] Los pacientes con t(4;11) son generalmente lactantes con conteos altos de GB; estos están más propensos que otros niños con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder precariamente a la terapia inicial.[103] Si bien tanto los adultos como los lactantes con presencia de t(4;11) corren un riesgo alto de no responder al tratamiento, los niños con t(4;11) parecen tener un mejor resultado que los lactantes o los adultos.[73,103,104] Independientemente del tipo de anomalía de 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23 obtienen un peor resultado del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas tienen una anomalía 11q23.[24,28] Es importante hacer notar que, el t(11;19) se presenta en aproximadamente el 1% de los casos tanto de linajes tempranos de células B, como de LLA de células T.[105] Los resultados en niños con t(11;19) es precario, pero el resultado parece relativamente favorable en los niños con LLA de células T y el desplazamiento t(11;19).[24,105]

     El desplazamiento t(1;19) se presenta en el 5% al 6% de los casos de LLA pediátrico, e implica la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 al gen PBX1 en el cromosoma 1.[106,107] El t(1;19) puede presentarse como un desplazamiento balaceado o sin balance, y se relaciona principalmente con LLA pre-B (inmunoglobulina citoplásmica positiva). Los niños negros tienen más probabilidades que los blancos de tener LLA pre B con el t(1;19).[45] Su presencia fue inicialmente relacionada con un resultado inferior en el contexto de una terapia basada en los antimetabolito.[106] Los estudios muestran que el pronóstico precario relacionado con el t(1;19) puede ser vencido en gran medida aplicando una terapia más intensiva.[108,109] Algunos estudios indican que los casos con desplazamiento balanceado t(1;19) tienen un peor pronóstico que aquellos con desplazamiento no balanceado, der(19)t(1;19),[107] pero este hallazgo no se ha observado de forma persistente en otros estudios.[110]

   
   
   
   • Otras anomalías cromosómicas

     La amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) con múltiples copias extras del gen RUNX1 (AML1) se presenta en menos del 5% de los casos de LLA de células B y ha estado relacionado con un resultado precario.[71,111,112]

   
   
   

La rapidez con la que son eliminadas las células leucémicas después de iniciado el tratamiento, también está relacionada con el tratamiento. Esta medida tiene un fuerte significado pronóstico, debido a que la sensibilidad a los fármacos de las células leucémicas y el huésped fármaco dinámico y farmacogenómico influye en la respuesta del tratamiento.[113] Se han utilizado varias formas de evaluar la forma en que responden las células leucémicas al tratamiento, entre ellas las siguientes:

1. La respuesta de la médula ósea en el séptimo y catorceavo día:

   Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas menos de 5% en su médula ósea en un plazo de 7 o 14 hipodiploidias después de iniciarse una quimioterapia multifarmacológica, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de la médula ósea más lentamente.[73,114,115] La respuesta morfológica al tratamiento se continúa utilizando en nuevos ensayos del COG para la LLA para estratificar los pacientes en categorías pronósticas antes de ser asignados a un tratamiento.




2. Respuesta sanguínea periférica a la prefase esteroide:

   Los pacientes con una reducción del conteo de blastos de menos de 1.000/µL después de una prefase de inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo conteo de blastos periférico permanece por encima de 1.000/µL (una respuesta precaria a la prednisona).[20,98,116] La estratificación de tratamientos para los protocolos del BFM, se basa parcialmente en la respuesta inicial a la prefase de inducción de siete días a la prednisona. Los pacientes cuyo conteo de blastos es menos de 1.000/µL en el momento del diagnóstico, tienen unos resultados ligeramente mejor, comparado con otros pacientes con una buena respuesta a la prednisona.[117]




3. Respuesta sanguínea periférica a la terapia de inducción multifarmacológica:

   Los pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días después de iniciada la quimioterapia multifarmacológica, corren un riesgo mayor de recaída en comparación a los pacientes que eliminan los blastos periféricos a la semana de iniciado el tratamiento.[118,119] Se ha determinado que la tasa de eliminación de los blastos periféricos. Tienen importancia pronóstica en las LLA tanto de linaje T como B.[120]




4. Enfermedad residual mínima:

   Los pacientes en remisión clínica después de una terapia de inducción pueden presentar enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés), (es decir, células leucémicas en la sangre o médula ósea) [121] que solo pueden detectarse mediante técnicas sumamente sensitivas como la PCR o citometría de flujo especializada. Varios grupos han informado que los pacientes con altas concentraciones de MRD tienen un pronóstico más precario que aquellos que tienen concentraciones bajas de MRD.[122-131] Aún en los pacientes con desplazamiento del TEL-AML1, una población con resultados generalmente favorable, índices altos de MRD al finalizar la terapia de inducción, parece estar relacionada con índices altos de recaídas subsiguientes.[93,94] El medir el MRD en la sangre periférica de los pacientes con LLA de células T demuestra una alta concordancia con las medidas MRD utilizando médula ósea.[121]

   Al presente, ningún estudio ha mostrado que el disminuir la intensidad terapéutica en los pacientes con bajos índices tempranos de MRD o sin MRD, puede mantener la eficacia mientras disminuye la morbilidad. De la misma forma, ningún estudio hasta la fecha ha demostrado que el aumentar la intensidad terapéutica en los pacientes con altos índices tempranos o MRD, mejora los resultados. Los ensayos clínicos de tres grupos importantes para la LLA pediátrica en los Estados Unidos (Dana-Farber Cancer Institute [DFCI], Hospital Pediátrico de Investigación de St. Jude y COG) utilizan mediciones de MRD para determinar el tratamiento posinducción. Los ajustes terapéuticos basados en la determinación de MRD en LLA solo deben utilizarse en ensayos clínicos.

 [Nota: en esta subsección no se trata el tema de los lactantes como grupo pronóstico. Para mayor información sobre lactantes con leucemia linfoblástica aguda, ver la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil ¹⁰.]

Estudios realizados por el antiguo CCG asignaron inicialmente a los pacientes mayores de un año de edad como de riesgo promedio o riesgo alto basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB, independientemente del fenotipo.[1] La categoría de riesgo promedio incluye a pacientes de 1 a 9 años que tienen en el momento del diagnóstico un recuento de GB de menos de 50.000/µL. El resto de los pacientes fueron clasificados como LLA de riesgo alto. La asignación final a un tratamiento de protocolo CCG se fundamentó en la respuesta temprana a la terapia (7mo o 14avo día de la respuesta de la médula ósea) los que respondieron lentamente y temprano en cualquiera de los grupos de riesgo, recibieron terapia posinducción aumentada.

Estudios realizados por el antiguo POG definió el grupo de bajo riesgo basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB para bajo riesgo, y adicionalmente requirió la ausencia de desplazamiento adverso, ausencia de enfermedad testicular y del SNC y la presencia de ya sea del desplazamiento TEL-AML1 o la trisomía de los cromosomas 4 y 10. El grupo de alto riesgo requiere de la ausencia de desplazamientos favorables y la presencia de leucemia testicular o del SNC, o del reordenamiento del gen MLL, o edad y recuento de GB desfavorables.[132] La categoría de riesgo estándar incluyó pacientes que no satisfacieron el criterio de inclusión en ninguna de las categorías de otros grupos de riesgo.

La categoría de riesgo muy alto en CCG, POG y COG se define de manera que uno de los siguientes factores toma precedencia sobre las demás consideraciones: presencia de la médula M3 t(9;22); en el duodécimo noveno día o médula M2 o M3 en el cuadragésimo tercer día; o hipodiploide (índice ADN <0,95).[133]

Tradicionalmente, el grupo BFM ha clasificado los grupos de riesgo de forma diferente al POG o al CCG. Cuando se evalúan los grupos de riesgo, no se toma en cuenta la edad ni el conteo inicial de glóbulos blancos. Los pacientes con un conteo de blastos absoluto de 1.000/μl o más al final de siete días de una profase con prednisona (pacientes con respuesta precaria a la prednisona) se consideraron de alto riesgo. Los pacientes que respondieron bien a la prednisona (aquellos con un conteo de blastos absolutos de <1.000/μl al final de la profase) se clasificaron ya sea como de riesgo estándar o riesgo moderado dependiendo de si el estimado de masa de células leucémicas era relativamente bajo (riesgo estándar) o alto (riesgo moderado). Todos los pacientes con fenotipo de células T, masa mediastinal o implicación del SNC, fueron considerados como de riesgo moderado, y todos los pacientes con t(9;22) fueron considerados en riesgo alto.[13]

Desde el año 2000 la estratificación de riesgos en los protocolos BFM se ha basado casi exclusivamente sobre el criterio de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa vía las medidas MRD en dos períodos: en la 5^a y 12^a semana después de iniciada la terapia. Los pacientes que son negativos al MRD en ambos períodos se clasifican como de riesgo estándar, los que tienen un MRD bajo (<10^-3) en la doceava semana se les considera de riesgo moderado y los que tienen un MRD alto (≥10^-3) en la doceava semana se les considera como de riesgo alto. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de alto riesgo, independientemente del MRD subsiguiente. El fenotipo, el estimado de masa celular leucémica, también conocida como factor de riesgo BFM (BFM-RF, por sus siglas en inglés) y el estado del SNC en el momento del diagnóstico, no cuentan en el esquema actual de clasificación de riesgo. Sin embargo, los pacientes con ya sea t(9;22) o el t(4;11) se les considera de alto riesgo, independientemente de la medidas de respuesta temprana.

Un análisis grande retrospectivo de los datos del CCG y POG, llevó al desarrollo de un nuevo sistema de clasificación para el COG.[134] Sobre la base de este análisis, los pacientes con LLA de células precursoras B, inicialmente se les asigna al grupo de riesgo estándar o riesgo alto con base en la edad y el conteo de glóbulos blancos (edad 1–9,99 años, y <50.000 GB/µL se le considera riesgo estándar). Todo niño con fenotipo de células T se le considera de riesgo alto, independientemente de la edad y el conteo inicial de glóbulos blancos. La respuesta temprana al tratamiento (evaluada mediante morfología medular al 7mo o 14avo día y evaluación MRD de inducción final) y la citogenética, se utilizan subsecuentemente para modificar la clasificación del grupo de riesgo inicial. Los pacientes de riesgo estándar NCI con respuesta morfológica rápida (día 14 médula M1) y un MRD de menos de 0,1% y médula M1 en el 29avo día, se asignan a uno de dos grupos, con base en la citogenética. Los pacientes con ya sea t(12;21) o trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 se consideran "de bajo riesgo estándar" mientras que los pacientes sin ninguno de estas dos anomalías citogenéticas se le considera "riesgo estándar promedio". Los pacientes de riesgo estándar con ya sea respuesta morfológica lenta (ya sea en el 7mo día o en el 14avo día, médula M1) o MRD de más de 0,1% el 29avo día, se les asigna a un tercer grupo (riesgo estándar alto) y reciben un tratamiento posinducción más intensivo. Los pacientes de alto riesgo con LLA de células precursoras B, se dividen en "los que responden rápido" (respuesta morfológica rápida y bajo MRD) o grupos de "los que responden lentamente". Los pacientes se clasifican como de riesgo muy alto, si presentan cualquiera de las siguientes características (independientemente del grupo de riesgo inicial): t(9;22), hipodiploidia de menos de 44 cromosomas, desplazamiento MLL con una respuesta morfológica temprana lenta, médula M3 en el 29avo día, o médula M2 o MRD mayor de 1% en el 29avo día y 43avo día.

El Consorcio LLA del DFCI, también está probando un nuevo sistema de clasificación de riesgo para pacientes de LLA de células precursoras B. Todos los pacientes son inicialmente clasificados como de riesgo estándar o de riesgo alto con base en la edad, el conteo de leucocitos que presentan y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Al completarse el régimen de inducción a remisión de cinco fármacos (4 semanas a partir del diagnóstico), se determina el grado de MRD. Los pacientes con MRD alto (≥0.1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una consolidación posremisión más intensa. Los pacientes con MRD bajo (<0.1%) continúan recibiendo tratamiento con base en su clasificación inicial de riesgo. La meta del esquema de esta nueva clasificación es determinar si la intensificación de la terapia mejorará los resultados en pacientes con MRD alto al final de la inducción a la remisión. Los pacientes con desplazamiento MLL o hipodiploidia (<45 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estatus MRD o fenotipo. Los pacientes con cromosoma Filadelfia se tratan como de riesgo alto, pero reciben un trasplante alogénico de células madre a la primera remisión.

En el Hospital de investigación pediátrica San Judas (St. Jude Children's Research Hospital) la clasificación de riesgo se basa principalmente sobre el índice MRD (evaluado mediante citometría de flujo) luego de seis semanas de terapia de inducción a la remisión, de la siguiente manera: riesgo bajo (<0,01%), riesgo promedio (0,01% a <1%) y riesgo alto (≥1%).

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92. Borowitz MJ, Devidas M, Bowman WP, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease (MRD) in childhood B-precursor ALL and its relation to other risk factors: a Children's Oncology Group (COG) study. [Abstract] Blood 108 (11): A-219, 68a, 2006. 
    
    
93. de Haas V, Oosten L, Dee R, et al.: Minimal residual disease studies are beneficial in the follow-up of TEL/AML1 patients with B-precursor acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 111 (4): 1080-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Las asignaciones de tratamiento en base al riesgo es una importante estrategia terapéutica que se utiliza en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Este enfoque permite que los niños quienes históricamente han obtenido muy buenos resultados ser tratados con una terapia modesta, y liberarse de esa manera de las terapias más intensivas y tóxicas, a la vez que le permite a los niños que históricamente han tenido menos probabilidades de supervivencia a largo plazo, el recibir terapias más intensivas que puedan aumentar sus probabilidades de curación. Según se describió en la sección Clasificación celular y variables pronósticas ¹² de este sumario, diversas características clínicas y de laboratorio han mostrado tener valor pronóstico. Un subconjunto de los factores de pronósticos conocidos (por ejemplo, edad, recuento de glóbulos blancos [GB] en el momento del diagnóstico, presencia de anomalías citogenéticas específicas) se usan en la estratificación inicial de los niños con LLA en grupos de tratamiento que constan con varios grados de riesgo de fracasar ante el tratamiento. Las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) exceden el 80% entre niños que satisfacen los criterios de riesgo favorable para la edad y conteo de GB; en los niños con criterio de riesgo alto las tasas de SSC son de aproximadamente de 70%.[1-4] La aplicación de factores biológicos como (por ejemplo, desplazamientos cromosómicos específicos y hipodiploidía) puede identificar grupos de pacientes con una tasa de supervivencia de resultados esperados que varía de menos del 40% a más de 95%.[5,6]

Generalmente, hay ensayos clínicos nacionales disponibles para niños con LLA, con protocolos específicos diseñados tanto para niños con riesgo de fracasar ante el tratamiento considerado estándar (bajo) como para aquellos con riesgo alto de fracasar al tratamiento. Los ensayos clínicos para niños con LLA están generalmente diseñados para comparar la terapia que en ese momento se considera estándar para un grupo de riesgo particular, con un enfoque de tratamiento potencialmente mejor que puede mejorar los resultados en cuanto a supervivencia o disminuir la toxicidad relacionada con el régimen de tratamiento estándar. Muchos de los avances terapéuticos que han dado como resultado un aumento en la tasa de supervivencia de niños con LLA, han sido logrados a través de ensayos clínicos a nivel nacional,[7,8] y resulta apropiado el ofrecerle tanto a niños como adolescentes con LLA, que participen en estos ensayos. Además, se requiere planificar un tratamiento que consiste de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer pediátrico con experiencia y habilidad en el tratamiento de las leucemias pediátricas para determinar e implementar el mejor tratamiento. El mejor lugar para llevar a cabo este tratamiento es en un centro médico con especialidad en cáncer pediátrico.[9]

Tanto los niños mayores como adolescentes (≥10 años) y niños (<12 meses) tienen resultados menos favorables que los niños de 1 a 9 años en el momento del diagnóstico, por tanto en estos pacientes se emplea tratamientos más intensos.[10] Continúan amentando las pruebas que indican que hay una ventaja significativa para aquellos adolescentes con LLA que están siendo tratados con protocolos pediátricos.[11] Un informe francés da cuenta de que un grupo de pacientes entre los 15 y 20 años diagnosticados entre 1993 y 1999 mostró mejores resultados entre aquellos tratados en un ensayo pediátrico (67% 5-años SSC) en comparación con los tratados en un ensayo para adultos (41% 5-años SSC).[12] Se desconoce la justificación de esta diferencia, aunque entre las explicaciones posibles tenemos el entorno de tratamiento (es decir, la experiencia que tenga el centro clínico en el tratamiento de la LLA), el apego al protocolo terapéutico y a los componente de este en si.

El éxito en el tratamiento de la LLA requiere el control de la enfermedad sistémica (por ejemplo, de la médula, el hígado y el bazo, los ganglios linfáticos) así como la prevención o el tratamiento de la enfermedad extramedular, particularmente en el sistema nervioso central (SNC). Solo el 3% de los pacientes tienen comprometido el SNC mediante el criterio convencional en el momento del diagnóstico (≥5 GB/μL con presencia de células de linfoblastos), sin embargo, a menos que se administre una terapia dirigida específicamente al SNC, de un 50% a un 70% o más de los niños padecerá tarde o temprano leucemia manifiesta del SNC. Por lo tanto, todos los niños con LLA deberían recibir quimioterapia de combinación sistémica y profilaxis del SNC. En la actualidad la mayoría de los grupos tratan a los pacientes con leucemia establecida en el SNC en el momento del diagnóstico (>5 GB/μL con blastos; SNC3), y aquellos con fenotipo de células T y conteo de GB alto en el momento del diagnóstico, con terapia intratecal e radiación craneal subsiguiente.

El tratamiento de los niños con LLA se divide en etapas: inducción a la remisión, consolidación o intensificación, y terapia de mantenimiento (continuación), generalmente se provee terapia santuario al SNC en cada etapa. En todos los pacientes se lleva a cabo una fase de intensificación de la terapia después de una inducción a la remisión. La intensidad, tanto de la terapia de inducción como posinducción se determina mediante factores de pronósticos clínicos y biológicos que se utilizan para las asignaciones de tratamiento basadas en el riesgo y cierto tipo de evaluación sobre la respuesta temprana. Esta evaluación puede incluir el porcentaje de blastos en la médula en el séptimo o catorceavo día, en el octavo día recuento de blastos de la sangre periférica, y determinación de enfermedad residual mínima en la médula ósea o sangre periférica durante o hacia el final de la inducción.[5,13-15] La duración media de la terapia en los niños con LLA, oscila entre dos y tres años.

La implicación testicular manifiesta en el momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, la implicación testicular en el momento del diagnóstico era uno de los factores pronósticos adversos. Con una terapia inicial más intensiva, sin embargo, no resulta claro el significado pronóstico de la implicación testicular inicial.[16,17] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia en la implicación testicular. Un estudio del Hospital de Investigación Pediátrica San Judas, indica que puede obtenerse un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[16] El Grupo de Oncología Infantil también ha adoptado este estrategia.

Los subgrupos de pacientes con pronóstico precario bajo la terapia estándar del momento pueden necesitar tratamiento diferente. Por ejemplo, los niños con LLA cuyo riesgo de que el tratamiento fracase es más alto, teniendo el pronóstico más precario aquellos con redespliegues del gen MLL.[18-21] Estos niños son generalmente tratados con regímenes diseñados específicamente para lactantes.[21-24] Los regímenes actuales para lactantes con LLA, emplean enfoques de tratamientos intensificados y pueden ofrecer control de la enfermedad, comparados con los enfoques menos intensivos previos, pero se desconocen los resultados a largo plazo así como su toxicidad.[23-26] Ciertos niños con LLA mayores de un año, tendrían menos de 50% de probabilidades de remisión a largo plazo con la terapia actual (por ejemplo, t[9;22] LLA positivo al cromosoma Filadelfia, pacientes hipodiploides y aquellos con fallos ante la inducción inicial). En estos pacientes, se puede tomar en cuenta el realizar un trasplante de médula ósea alogénica de un antígeno leucocítico humano (HLA, por sus siglas en inglés) de un hermano compatible durante la primera remisión.[27-32] Sin embargo, los trasplantes entre donantes hermanos con el mismo antígeno de histocompatibilidad, no han demostrado ser beneficiosos en pacientes que han sido catalogados como de alto riesgo solamente por su recuento de GB, género y edad.[33,34]

Debido a que la mielodepresión y la inmunodepresión generalizada es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento. Debe haber instalaciones adecuadas inmediatamente disponibles tanto para apoyo hematológico como para el tratamiento de infecciones y otras complicaciones en todas las fases del tratamiento a la leucemia. Aproximadamente 1% de los pacientes fallecen durante la terapia de inducción y otro 1% a 3% fallecen durante la primera remisión de las complicaciones relacionadas con el tratamiento.[35]

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Leucemia linfoblástica aguda infantil no tratada

Quimioterapia de inducción

El régimen de inducción con tres fármacos (vincristina, prednisona/dexametasona más L-asparaginasa) conjuntamente con terapia intratecal (IT) ha dado resultados en las tasas de remisión completa de más del 95%.[1] En pacientes considerados en alto riesgo de fracasar ante el tratamiento, el llevar a cabo un régimen de inducción más intenso (con cuatro o cinco fármacos) da un mejor resultado en la supervivencia sin comlicaciones (SSC);[2-4] y los pacientes de alto riesgo generalmente reciben terapia de inducción que incluye una antraciclina (por ejemplo, daunomicina) además de la vincristina, dexametasona y L-asparaginasa. En los pacientes que tienen un bajo riesgo o un riesgo promedio de no responder a la terapia, una terapia de inducción de cuatro fármacos no parece ser necesario para obtener unos resultados favorables, siempre y cuando se administre una terapia intensificada posremisión adecuada.[2,5,6] Debido a las probabilidades de que ocurra un aumento en los efectos secundarios, con la terapia de inducción de cuatro fármacos, los protocolos del Children's Oncology Group (COG) para la LLA de células precursoras B en riesgo promedio del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés), utilizan al presente en sus pacientes dexametasona, vincristina y L-asparaginasa. Los regímenes de inducción que usan cuatro o más fármacos están reservados para pacientes de mayor riesgo.[2,5,7]

Muchos regímenes actuales utilizan dexametasona en vez de prednisona durante la inducción a la remisión y las últimas fases de la terapia. El Children's Cancer Group (CCG) condujo un ensayo aleatorio en el que se comparó dexametasona y prednisona en los pacientes de riesgo estándar e informaron que la dexametasona estuvo relacionada con una SSC superior.[8] Los resultados de otro ensayo aleatorio, llevado a cabo por el United Kingdom Medical Research Council (MRC) mostró que la dexametasona estuvo relacionada con un resultado más favorable que con prednisolona en todos los subgrupos de pacientes.[9] En el ensayo MRC, los pacientes que recibieron dexametasona tuvieron una incidencia significativamente menor tanto del sistema nervioso central (SNC) y recaídas no relacionadas con el SNC que con la prednisolona.[9] Sin embargo, un tercer ensayo aleatorio (llevado a cabo en Japón) no confirmaron ventaja alguna en cuanto a la supervivencia con la dexametasona.[10] La discrepancia de estos resultados puede deberse al uso de dosis más altas de prednisolona durante la terapia de inducción, el uso de un régimen quimioterapéutico central más intensivo, o, al pequeño número de pacientes que se incluyó en ese ensayo.

Mientras la dexametasona puede ser más eficaz que la prednisona, hay datos que indican que la dexametasona puede ser más tóxica, sobre todo en el contexto de regímenes de inducción más intensos. Varios informes indican que la dexametasona puede aumentar la frecuencia y gravedad de infecciones u otras complicaciones en pacientes que reciben regímenes de inducción más intensos (más de tres fármacos).[11,12] El grupo Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM) observó un aumento en la mortalidad de los pacientes adolescentes que recibieron dexametasona en vez de prednisona durante un régimen de inducción de cuatro fármacos. Sin embargo, el grupo MRC diferencia alguna en cuanto a la mortalidad o toxicidad entre la dexametasona y la prednisona durante el régimen de inducción de cuatro fármacos.[3] La dexametasona parece tener un efecto supresor mayor en el crecimiento lineal a corto plazo que la prednisona,[13] y ha estado relacionada con un mayor riesgo de osteonecrosis, sobre todo en pacientes adolescentes.[14]

Hay varias formas de L-asparaginasa disponibles para usarse en el tratamiento de los niños con LLA, la L-asparaginasa Eschericia coli (E. coli) es la más usada. La PEG-L-asparaginasa representa una forma alternativa de la L-asparaginasa en la que la enzima E . coli está modificada por el adjunto covalente glicol polietileno. La PEG-L-asparaginasa tiene una vida media sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa E. coli nativa, lo cual le permite propiciar una reducción de la asparagina con una administración menos frecuente.[15] Una dosis única intramuscular de PEG-L-asparaginasa administrada conjuntamente con vincristina y prednisona durante la terapia de inducción, parece tener una actividad y toxicidad similar a nueve dosis de L-asparaginasa E. coli intramuscular (tres veces a la semana por tres semanas).[16] En una comparación aleatoria de PEG-L-asparaginasa versus E. coli nativa asparginasa en que cada fármaco se administraría durante un período de 30 semanas después de lograrse la remisión, se observaron resultados similares además de tasas similares de toxicidad relacionada con la asparginasa en ambos grupos de pacientes.[17] En otro ensayo aleatorio en que los pacientes con LLA de riesgo estándar fueron asignados de manera aleatoria para recibir PEG-L-asparaginasa versus E. coli nativa asparginasa en inducción y cada uno de dos cursos de intensificación diferido, el uso de la PEG-L-asparaginasa estuvo relacionado con una eliminación de blasto mucho más rápida y una incidencia más baja de anticuerpos neutralizantes.[16] Los protocolos actuales del COG usan la L-asparaginasa PEG durante la inducción con todos los pacientes de LLA. Los pacientes que muestran reacción alérgica a la L-asparaginasa PEG deberán ser cambiados a L-asparaginasa Erwinia. Si se utiliza la L-asparginasa Erwinia, la semivida de esta preparación de Erwinia, que es más corta requiere de una administración más frecuente y una dosis más alta. En un estudio, los pacientes asignados al azar para recibir L-asparginasa Erwinia en el mismo horario y dosificación que la L-asparaginasa E. coli tuvieron una supervivencia sin complicaciones significativamente peor.[18,19]

Más de 95% de los niños con LLA recién diagnosticado lograrán una remisión completa en las cuatro primeras semanas de tratamiento. Del 2% a 4% de los pacientes que no logran finalizar una remisión completa durante las primeras cuatro semanas, aproximadamente 50% presentarán muerte tóxica durante la fase de inducción (por lo general debido a la inducción) y el otro 50% presentarán enfermedad resistente (leucemia morfológica resistente).[19-21] Los pacientes que requieren más de cuatro semanas para lograr una remisión tienen un pronóstico precario, y pueden beneficiarse de un trasplante alogénico de células madre una vez se haya alcanzado una remisión total.[22-24] El resultado también es menos favorable para los pacientes que muestran más del 25% de blastos en la médula ósea o blastos persistentes en la sangre periférica después de una semana de terapia de inducción intensiva,[3,25,26] y los pacientes del antiguo CCG basan su decisión de tratamiento en la respuesta de la médula ósea en el 7mo día (para pacientes de alto riesgo) o en la respuesta de la médula ósea en el 14avo día (para protocolos de riesgo promedio).[27]

El COG está evaluando un nuevo sistema de clasificación para el final de la inducción. Los pacientes con riesgo estándar (de 1–9,99 años de edad, con un conteo de <50.000 glóbulos blancos [GB]/µL, LLA de precursores B) reciben un régimen de inducción con tres fármacos que comprende dexametasona, PEG-L-asparaginasa y vincristina. Los pacientes con LLA de precursores B de riesgo alto reciben un régimen de inducción con cuatro fármacos, entre ellos daunomicina, y se asignan de manera aleatoria para la administración de dexametasona durante 14 días o prednisona durante 28 días. Los pacientes con LLA de células T reciben un régimen de inducción con cuatro fármacos y prednisona como el esteroide inductor. Los pacientes con LLA se someten a una evaluación en el día 28 que comprende una biopsia y aspiración de médula ósea para realizar las determinaciones de morfología y enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés). En virtud de la morfología de la médula ósea el día 14, el día 28 y la determinación de la MRD el día 28, se clasifica a los pacientes de LLA con respuesta rápida, lenta, muy lenta o insuficiencias en la inducción. Los pacientes con t(9;22) e hipodiploidia con menos de 44 cromosomas pasan al protocolo de riesgo muy alto al finalizar el tratamiento de inducción, independientemente de la clasificación de la respuesta. Los pacientes con reordenaciones del gen MLL que no muestran una respuesta rápida también pasan al protocolo de tratamiento para riesgo muy alto. Se agrupa a los pacientes con LLA y respuesta lenta o rápida a la inducción según la norma apropiada o la LLA de precursores B con riesgo alto o el protocolo de tratamiento para células T. Los pacientes que responden muy lentamente al tratamiento de inducción reciben dos semanas adicionales de terapia de inducción y se los somete a una evaluación de la médula ósea en relación con la morfología y la MRD en el día 42. Los pacientes con una médula ósea con M1 en el día 42 y MRD de menos de 0,1 pasan a terapia de consolidación; en los otros pacientes se considera fracaso de la inducción y pasan al protocolo de tratamiento para riesgo muy alto.

El Consorcio LLA del Instituto Oncológico Dana Farber (IODF) está probando un sistema de clasificación nuevo sobre riesgo, en pacientes con LLA de células precursoras B. Inicialmente se clasifica a todos los pacientes según el riesgo, ya sea como de riesgo estándar, o riesgo alto basado en la edad, el recuento de leucocito que presente y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Una vez se completa el régimen de cinco fármacos para inducir la remisión (a las 4 semanas del diagnóstico), se determina el grado de MRD. Los pacientes con MRD alta (≥0,1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una consolidación posremisión mucho más intensiva. Los pacientes con bajo MRD (<0,1%) continúan recibiendo tratamiento que se basa en la clasificación inicial de grupo de riesgo. El objetivo de este nuevo esquema de clasificación es determinar si la intensificación de la terapia mejoraría los resultados en pacientes con un alto MRD al final de la inducción de la remisión. Los pacientes con LLA de células T, se tratan como de alto riesgo, independientemente de su estatus de MRD. Todo paciente con desplazamiento MLL o hipodiploidia (<45 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estatus MRD o fenotipo. Los pacientes con cromosoma Filadelfia se tratan como de alto riesgo, pero reciben un trasplante alogénico de célula madre a la primera remisión.

La implementación temprana de una terapia al SNC adecuada, es crítica en la eliminación de la enfermedad del SNC que es clínicamente evidente en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída del SNC en pacientes que no tienen implicación manifiesta del SNC en el momento del diagnóstico. La quimioterapia IT generalmente se empieza al comienzo de la inducción, se intensifica durante la consolidación (4 a 8 dosis de IT administrada de cada 2 a 3 semanas), y a menudo se continúa a través del mantenimiento. La meta actual del diseño de la terapia contra LLA es lograr una terapia eficaz del SNC reduciendo la neurotoxicidad al mínimo. Todo paciente con LLA recibe quimioterapia intratecal con metotrexato solo o metotrexato con citarabina más hidrocortisona.[28] La metotrexato TI puede también tener un efecto sistémico significativo que puede resultar en una disminución en la tasa de recaída medular.[29] Tradicionalmente, no se registró un control significativo de la recaída de la médula ósea, hasta que se instituyó un terapia en el SNC. De manera contraria, el tipo de extensión de intensificación sistémica también parece influir en la eficacia de la terapia del SNC. Los medicamentos que se administran de forma sistémica como la dexametasona, L-asparaginasa, metotrexato de alta dosis, y el citarabina de alta dosis pueden proveer cierto grado de protección al SNC. Por ejemplo, en un estudio del CCG en pacientes con riesgo estándar de LLA, la dexametasona oral disminuyó la tasa de recaída del SNC en un 50% en comparación con los pacientes que recibieron prednisona por vía oral (los pacientes recibieron metotrexato IT solo como profilaxis del SNC).[8]

La quimioterapia IT puede ser la única forma de terapia presintomática del SNC o puede combinarse con una infusión sistémica de dosis de metotrexato que va de moderada a alta, con leucovorina de rescate o radiación craneal (12–18 Gy).[30] El ensayo IODF LLA Consortium 95-01 agrupó de forma aleatoria a los pacientes de bajo riesgo para recibir, ya sea 18 Gy de irradiación craneal con quimioterapia IT o dosis más frecuentes de quimioterapia IT sola (sin radioterapia) y no mostró diferencia significativa alguna en cuanto a la SSC.[19] La terapia sistémica apropiada combinada con la quimioterapia IT, dieron como resultado una tasa de recaída del SNC de menos del 5% en niños con riesgo estándar de LLA.[5,20,31,32] La pregunta sobre si se debe utilizar terapia IT triple (metotrexato, prednisona, citarabina) o terapia IT simple (metotrexato) se estudió como una pregunta aleatoria en el ensayo clínico CCG-1952.[33] Los resultados mostraron una tasa de recaída del SNC aislado de 3,4 ± 1,0% para la terapia IT triple y 5,9 ± 1,2% para la terapia IT simple (P = 0,004). Sin embargo, habían más recaídas de médula ósea en el grupo que recibió la terapia IT triple, llevando a una supervivencia general (SG) precaria (90,3 ± 1,5%) en comparación con el grupo que recibió la terapia IT simple (94,4 ± 1,1%; P = 0,01). Cuando el análisis estuvo restringido a pacientes con LLA de células precursoras B y una respuesta temprana rápida (médula M1 en el 14avo día), no hay una diferencia entre la terapia IT triple o simple en la recaída del SNC, SG o SSC.[33] Los pacientes con blastos en el líquido cefalorraquídeo (LC) pero con menos de 5 GB/µL (SNC2) están en un alto riesgo de padecer de una recaída del SNC y pueden necesitar quimioterapia IT más intensiva (pero sin radiación al cráneo).[34,35] Los datos también indican que una punción lumbar traumática con blastos en el momento del diagnóstico está relacionada con un alto riesgo de recaída del SNC, sin embargo, se elimina el riesgo, con quimioterapia IT intensiva.[35,36]

Aproximadamente 5% a 20% de los niños con LLA reciben radiación craneal como parte de su terapia dirigida al SNC, aún si ni tienen implicación del SNC en el momento del diagnóstico, incluso aquellos con fenotipo de células T y subconjunto de pacientes con LLA de células precursoras B con riesgo alto.[37,38] El hecho de si algunos de estos pacientes pueden ser tratados de forma eficaz sin radioterapia, resulta polémico y permanece bajo investigación.[39]

Los efectos tóxicos de la terapia dirigida al SNC para el LLA infantil, se puede dividir en dos grupos amplios. Toxicidad aguda o subaguda incluye convulsiones, derrames, síndrome de somnolencia y parálisis ascendente. Toxicidad crónica y tardía incluye meningiomas, leucoencefalopatía y una variedad de trastornos neurocognitivos, conductuales y neuroendocrinos.[40,41]

Durante años se ha reconocido los efectos nocivos que a largo plazo ocasiona la radiación craneal, cuando esta se utiliza como profilaxis del SNC sobre todo cuando las dosis son mayores de 18 Gy.[42] Los niños que reciben radiación craneal con dosis más altas, corren un riesgo significativo de presentar secuelas neurocognitivas y neuroendocrinas.[43-47] Los niños jóvenes (es decir, menores de cuatro años) tiene un aumento en cuanto al riesgo de disminución neurocognitiva y otras secuelas luego de la radiación craneal.[48-50] Las niñas corren un riesgo mayor que los niños de presentar una secuela de trastornos neuropsicológicos y neuroendocrinos inducidos por la radiación.[49-51] En general, no se debe administrar dosis altas de metotrexato después de administrar radiación craneal, debido al aumento en el riesgo de presentar secuela neurológica, como la leucoencefalopatía. Además, la radiación se ha relacionado con el surgimiento de segundos neoplasmas (muchos de los cuales son benignos o de bajo potencial maligno).[47,52] Entre los intentos de reducir las secuelas adversas de la radiación craneal tenemos, la disminución de la dosis y la utilización de programas de fraccionamiento de dosis alternos. Los niños que reciben 18 Gy de radiación craneal puede presentar una disminución del riesgo de toxicidad neurológica en comparación con los que reciben 24 Gy,[53] aunque se ha notado efectos neurocognitivos y neuroendocrinos, al igual que la presentación de segundos neoplasmas durante estas dosis bajas.[21,48,54] Durante los estudios del grupo alemán BFM y IODF LLA Consorcio, muchos de los pacientes tratados con radiación craneal reciben dosis de solo 12 Gy.[21] Se necesitan estudios de seguimiento de mayor duración para determinar si 12 Gy estaría relacionado con una menor incidencia de secuela neurológica. En un ensayo neurológico la radiación hiperfraccionada (en dosis de 18 Gy) no disminuyó los efectos neurológicos tardíos cuando se le comparó con la radiación fraccionada de manera convencional, aunque la función cognitiva para ambos grupos no se vio afectada de manera significativa.[55,56][Grado de comprobación: 1iiC]

El efecto secundario más frecuente relacionado con la quimioterapia IT sola, suele ser las convulsiones. Aproximadamente del 5% al 10% de los pacientes con LLA presentarán al menos una convulsión durante la terapia.[7] A los pacientes con LLA que desarrollan convulsiones en el transcurso del tratamiento y que reciben tratamiento anticonvulsivo, no se les recomienda el uso de fenobarbital o fenitoína como tratamiento anticonvulsivo, ya que estos fármacos pueden aumentar la eliminación del sistema de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectar de manera adversa el resultado del tratamiento.[57] El ácido valproico o la gabapentina constituyen anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[57] En general, los pacientes que reciben quimioterapia IT sin radiación craneal como profilaxis del SNC, parecen presentar una baja incidencia de secuela neurocognitiva, y el déficit que surge, representa disminuciones relativamente modestas en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[58-60] Esta modesta disminución se ve especialmente en niños y niñas jóvenes.[61] Los regímenes que utilizan un horario quincenal de 12 dosis de metotrexato intravenoso de alta dosis con rescate de leucovorina y quimioterapia IT durante la semana libre ha sido relacionado con toxicidad neurológica excesiva.[62] El hecho de si los pacientes que reciben dexametasona corren un riesgo más alto de experimentar trastornos neurocognitivos es aún polémico.[63]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

• En el estudio COG-AALL0232 ¹⁵, los pacientes con LLA de precursores B de alto riesgo reciben ya sea el metotrexato IT solo (aquellos que responden temprano y rápidamente) o metotrexato IT con radiación craneal (aquellos que responden temprano pero lentamente). Uno de los objetivos de este estudio es determinar si la dexametasona oral, la dosis alta de metotrexato o ambos fármacos reducirían la incidencia de una recaída del SNC.



• En el protocolo COG-AALL0434 ¹⁶ para pacientes con LLA de células T, los pacientes de bajo riesgo con células T, se tratarán sin radiación craneal y los pacientes de células T de riesgo intermedio recibirán 12 Gy (en vez de 18 Gy) de radiación craneal. Los pacientes de células T con riesgo alto, continuarán recibiendo 18 Gy de radiación craneal.



• Un ensayo clínico en el Hospital de Investigación Pediátrica San Judas está investigando si la IT intensiva y la quimioterapia sistémica sin radiación pueden utilizarse como profilaxis del SNC en todos los pacientes independientemente del estado inicial del SNC.



• El protocolo de Consorcio LLA 05-01 del IODF ¹⁷ está investigando si la quimioterapia IT sola, puede reemplazar la radiación craneal en algunos pacientes de alto riesgo. Aproximadamente un 20% de los pacientes recibirán radiación craneal, esto incluye pacientes con linaje B con una alta presencia de recuento de leucocitos (≥100.000 μ/l), enfermedad del SNC3 en el momento del diagnóstico o altos índices de MRD al final de la inducción a la remisión en todos los pacientes de células LLA. El 80% de pacientes restantes recibirán triple quimioterapia IT pero sin radiación. El objetivo de este esquema de tratamiento es reducir la neurotoxicidad y otros efectos tardíos en el SNC sin comprometer la eficacia mediante la limitación del número de pacientes expuestos a la radiación y mediante la disminución de la dosis de radicación (12 Gy en vez de 18 Gy) en aquellos que todavía reciben radiación.

El tratamiento estándar para los pacientes de LLA con enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico (>5 GB/μL con blastos en citospina; SNC3) incluye radiación IT y craneal (dosis usual: 18 Gy). Ya no se usa la radiación espinal.

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

• Un ensayo clínico en el Hospital de Investigación Pediátrica San Judas está analizando si los pacientes con enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico pueden ser tratados con IT intensiva y quimioterapia sistémica sin radiación.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute lymphoblastic leukemia ¹⁸. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

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Leucemia linfoblástica aguda infantil en remisión

Consolidación/intensificación

Una vez que se logra la remisión, le sigue un período de tratamiento sistémico conjuntamente con terapia santuario del sistema nervioso central (SNC). La intensidad de la quimioterapia posinducción inmediata varía de manera considerable, pero todos los pacientes reciben cierta forma desintensificación después de lograda la remisión y antes de comenzar la terapia de mantenimiento continua. La intensificación puede constar del uso de dosis intermedias o de dosis altas de metotrexato,[1-4] el uso de fármacos similares a los usados para lograr la remisión,[2,5] el uso de combinaciones diferentes de fármacos de resistencia cruzada poco conocida hacia la combinación de fármacos utilizada en la terapia de inducción,[2,6] el uso extendido de altas dosis de L-asparginasa,[7] o combinaciones de las arriba mencionadas.[2,8-10]

En los niños con enfermedad de riesgo estándar, se ha hecho un intento de limitar la exposición a fármacos, tales como la antraciclinas y fármacos alquilantes, que están relacionados con un aumento en el riesgo de desarrollar efectos tóxicos tardíos.[3,11,12] Por ejemplo, se han usado regímenes con un número limitado de cursos de dosis intermedias o de alta dosis de metotrexato en niños con leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar (LLA) con buenos resultados.[1,3,4,11] El uso extendido de altas dosis de asparaginasa, redujo la exposición de los pacientes a los fármacos alquilantes y las antraciclinas.[7,13] Otro enfoque de tratamiento para reducir los efectos tardíos de la terapia, utiliza antraciclinas y fármacos alquilantes, pero limita la dosis cumulativa a una cantidad no relacionada con una toxicidad sustancial a largo plazo. Un ejemplo de este enfoque es el uso de la intensificación tardía, en la que los pacientes reciben un régimen de reinducción basado en la antraciclina y una reconsolidación que contiene ciclofosfamida, aproximadamente tres meses después de lograda la remisión. El uso de intensificación tardía mejora los resultados en niños con LLA de riesgo promedio, en comparación con la lograda sin la fase de intensificación.[14-16] En un estudio del Children's Cancer Group (CCG) que utilizó inducción de tres fármacos que incluyó la prednisona como corticosteroide a través de todas las fases de tratamiento, dos bloques de intensificación demorada produjeron un pequeño beneficio de la supervivencia sin complicaciones (SSC) en comparación con un bloque de intensificación demorada en los pacientes con riesgo intermedio.[17] Sin embargo, el beneficio de los dos bloques de intensificación demorada, pueden depender en parte del tipo de corticosteroide utilizado (prednisona vs. dexametasona). En un estudio subsiguiente del CCG para la LLA de riesgo estándar en el que se uso dexametasona en vez de prednisona, el uso de dos bloques de intensificación demorada, no estuvo relacionado con beneficio alguno al pacientes que respondieron temprano rápidamente.[18]

En los pacientes de alto riesgo, se ha usado un sin número de enfoques de eficacia comparable.[6,7,19-21] El tratamiento de pacientes de alto riesgo, generalmente incluye bloques de terapia intensificada, tales como las de bloques de intensificación tardía (reinducción/reconsolidación) usada por el antiguo CCG y por el grupo alemán Berlin-Frankfurt-Munster (BFM).[2,8,19] Para los pacientes de alto riesgo, con una respuesta lenta a la terapia temprana (M3 medular al 7mo día de la terapia de inducción), la terapia BFM aumentada parece mejorar los resultados, particularmente en pacientes jóvenes.[22] El régimen de BFM aumentado, utiliza dos cursos de intensificación demorada mientras también intensifica la terapia con cursos repetidos de metotrexato intravenoso (sin rescate de leucovorina) administrado con vincristina y asparginasa, así como pulsos adicionales de vincristina/L-asparaginasa durante las fases de consolidación e intensificación demorada. De forma similar, en un estudio italiano, mostró que dos aplicaciones de terapia de intensificación demorada (protocolo II) mejoró los resultados en los pacientes con una respuesta precaria a la prednisona.[23]

El régimen aumentado de BFM ha sido también evaluado en los niños con LLA de riesgo alto y respuesta rápida a la terapia de inducción. En estos niños, el aumento de la intensidad durante la terapia de consolidación, mantenimiento interino e intensificación demorada resultó en una tasa más alta de SSC que la lograda con el tratamiento de intensidad estándar. El aumentar la duración de la terapia intensiva, no resultó beneficioso y una sola aplicación de intensificación demorada fue tan eficaz como dos aplicaciones.[24][Grado de comprobación: 1iiA] Es de notar, que hay una incidencia significativa de necrosis avascular ósea en los pacientes adolescentes que recibieron el régimen aumentado de BFM.[25]

La espina dorsal de la terapia de mantenimiento en la mayoría de los protocolos incluye mercaptopurina diaria oral y metotrexato semanal de forma oral. Si el paciente no ha tenido radiación craneal, generalmente se continúa con quimioterapia intratecal para la terapia santuario del SNC, durante la terapia de mantenimiento. Los ensayos clínicos generalmente indican el administrar mercaptopurina en la noche, esta práctica está respaldada por pruebas que indican que mejora la SSC.[26] Es imperativo el vigilar cuidadosamente a los niños que se encuentran bajo terapia de mantenimiento, tanto para la toxicidad relacionada con el medicamento, como para asegurarse que el paciente cumpla con las indicaciones estipuladas en los fármacos quimioterapéuticos orales usados durante la terapia de mantenimiento.[27] Los médicos a cargo del tratamiento, también deben reconocer el hecho de que algunos pacientes pueden desarrollar toxicidad hematopoyética grave cuando reciben dosis convencionales de mercaptopurina, debido a una deficiencia heredada (mutante homocigoto) de S-tiopurina metiltransferasa, una enzima que inactiva la mercaptopurina.[28,29] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina si se les administran dosis mucho menores que las administradas convencionalmente.[28,29] Los pacientes que son heterocigóticos a este gen enzimático mutante, generalmente toleran la mercaptopurina sin desarrollar serios efectos secundarios, pero requieren de dosis reducidas con más frecuencia que los pacientes que son homocigotos de los alelos normales, debido a la toxicidad hematopoyética.[28] El uso contiguo de tioguanina-6 (6-TG) en vez de mercaptopurina-6 (6-MP) durante la fase de mantenimiento, está relacionada con un aumento en el riesgo de complicaciones hepáticas, incluyendo el de la enfermedad venoclusiva e hipertensión portal.[30-33] La 6-TG ya no se utiliza como mantenimiento en ningún protocolo de tratamiento debido al riesgo de complicación hepática. Se desconoce si el uso de 6-TG por un tiempo reducido puede mejorar los resultados sin presentar toxicidad excesiva.

Con frecuencia se agregan pulsos de vincristina y corticosteroide a la parte esencial del mantenimiento estándar, aunque el beneficio de estos pulsos en un contexto de regímenes intensivos, multifármacos, sigue siendo un tanto polémico. Un ensayo aleatorio del CCG mostró una mejoría en los resultados de los pacientes que recibieron pulsos de vincristina o prednisona,[34] y un metaanálisis en el que se combinaron datos de seis ensayos clínicos mostró ventajas en cuanto a la supervivencia sin enfermedades en los pulsos de vincristina/prednisona.[35] Sin embargo, en un ensayo aleatorio multicéntrico en niños con LLA de riesgo intermedio, tratados en un régimen BFM, no hubo beneficio alguno relacionado con la adición de seis pulsos de vincristina o dexametasona durante la fase de continuación, aunque los pulsos se administraron con menor frecuencia que en otros ensayos en los que se demostró algún beneficio.[36] Cuando los pulsos se usan durante la fase de mantenimiento, se prefiere la dexametasona sobre la prednisona en los pacientes jóvenes en base a los datos obtenidos en el estudio CCG, en el que se comparó la dexametasona con la prednisona en niños de uno a nueve años con LLA de bajo riesgo.[14,37] Los pacientes agrupados de manera aleatoria en ese ensayo para recibir dexametasona, tuvieron mucho menor cantidad de recaídas del SNC y una tasa de supervivencia sin enfermedades significativamente mejor.[14,37] En un ensayo del Consejo de Investigación Médica que comparó la dexametasona contra la prednisolona durante las terapias de inducción y mantenimiento tanto en pacientes estándar como los de alto riesgo, la SSC y la incidencia de recaída del SNC y no relacionada con SNC mejoró con el uso de la dexametasona.[38] Se requiere de más investigación para determinar si hay algún beneficio por usar dexametasona en los adolescentes, debido a un aumento en el riesgo de una osteonecrosis inducida por esteroides y una mayor incidencia de fracturas óseas en el grupo comprendido en esta edad.[39,40]

La quimioterapia de mantenimiento generalmente continúa hasta los dos o tres años de remisión completa continua. El extender la duración de la terapia de mantenimiento a cinco años, no mejora los resultados.[35]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

Una de las estrategias terapéuticas más importantes, que se utiliza en niños con LLA, lo constituye el asignar el tratamiento, en base al riesgo, y los protocolos se diseñan para poblaciones específicas de pacientes con diferentes grados de riesgo ante el fracaso del tratamiento. La sección de este sumario sobre Clasificación celular y variables pronósticas ¹² describe las propiedades clínicas y de laboratorio utilizadas en la estratificación inicial de los niños con LLA, en grupos de tratamiento basados en el riesgo.

El estudio actual sobre LLA con riesgo estándar realizado por el Grupo de Oncología Infantil (COG, por sus siglas en inglés) divide a los pacientes en subgrupos de respuesta rápida o respuesta lenta. Los pacientes que responden rápido se asignan a dos grupos separados en virtud de la citogenética. Los pacientes con trisomía triple (cromosomas 4, 10 y 17) o desplazamiento TEL-AML1 se consideran de riesgo bajo. Estos pacientes se asignan, de forma aleatoria, a tratamiento estándar (consolidación simple, mantenimiento provisional, intensificación retardada y mantenimiento) con PEG-L-asparaginasa adicional en las etapas de consolidación y mantenimiento provisional o sin esta. Los pacientes con LLA y respuesta rápida que no tienen trisomía triple o TEL-AML1 (clasificado como grupo promedio de riesgo estándar), se asignan de forma aleatoria en un diseño factorial de 2 × 2 para evaluar varios componentes del régimen hemiaumentado de BFM.

Los pacientes con LLA con riesgo estándar y enfermedad de respuesta temprana lenta reciben el régimen del BFM completamente aumentado.

En el ensayo del COG, los pacientes de LLA y que responden rápido a la terapia de inducción reciben BFM hemiaumentado, mientras que los pacientes con respuesta lenta reciben el régimen BFM totalmente aumentado. En el protocolo del COG sobre LLA de riesgo alto de células precursoras B (AALL0232) ¹⁵ hay dos grupos aleatorizados. Durante la inducción, se asigna a los pacientes en forma aleatoria a que reciban ya sea dexametasona (14 días) o prednisona (28 días). Los pacientes reciben el esteroide asignado al azar durante la terapia, excepto aquellos pacientes designados al azar para recibir prednisona. Estos pacientes reciben dexametasona durante las fases de intensificación demorada (ID). Durante la primera fase de mantenimiento interino, los pacientes reciben ya sea metotrexato Capizzi o dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina como en los protocolos BFM.

El COG está evaluando altas dosis de quimioterapia intermitente incluyendo las altas dosis de metotrexato, altas dosis de citosina, arabinosida e ifosfamida en pacientes con t(9;22), pacientes con LLA hipodiploide con menos de 44 cromosomas, y pacientes con nuevos reordenamientos del gen MLL y una respuesta temprana pero lenta que logra la remisión. Los pacientes que fracasan ante la inducción, también pueden participar en este ensayo. Aquellos pacientes con un donante hermano compatible recibirán un trasplante de médula ósea en la primera remisión.

• El estudio en el St. Jude Children´s Research Hospital está probando la quimioterapia intensificada con antimetabolitos y asparginasa incluyendo terapia de doble reinducción para determinar si este régimen puede aumentar la supervivencia general y si la radiación craneal puede ser omitida en todos los pacientes.



• El Protocolo del Consorcio 05-01 del Dana Farber Cancer Institute ¹⁷ está comparando la eficacia relativa y toxicidad de la PEG L-asparginasa intravenosa con el E. coli asparginasa intramuscular durante la consolidación posinducción con pacientes en todos los grupos de riesgo. El protocolo también está probando si una consolidación intensificada mejora los resultados en los pacientes con riesgo muy alto (pacientes con enfermedad residual mínima alta al final de la inducción a la remisión, reordenamiento genético MLL o hipodiploidia <45 cromosomas).

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia in remission ¹⁹. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

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29. Andersen JB, Szumlanski C, Weinshilboum RM, et al.: Pharmacokinetics, dose adjustments, and 6-mercaptopurine/methotrexate drug interactions in two patients with thiopurine methyltransferase deficiency. Acta Paediatr 87 (1): 108-11, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Broxson EH, Dole M, Wong R, et al.: Portal hypertension develops in a subset of children with standard risk acute lymphoblastic leukemia treated with oral 6-thioguanine during maintenance therapy. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 226-31, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. De Bruyne R, Portmann B, Samyn M, et al.: Chronic liver disease related to 6-thioguanine in children with acute lymphoblastic leukaemia. J Hepatol 44 (2): 407-10, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Vora A, Mitchell CD, Lennard L, et al.: Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine in childhood lymphoblastic leukaemia: a randomised trial. Lancet 368 (9544): 1339-48, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Jacobs SS, Stork LC, Bostrom BC, et al.: Substitution of oral and intravenous thioguanine for mercaptopurine in a treatment regimen for children with standard risk acute lymphoblastic leukemia: a collaborative Children's Oncology Group/National Cancer Institute pilot trial (CCG-1942). Pediatr Blood Cancer 49 (3): 250-5, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Bleyer WA, Sather HN, Nickerson HJ, et al.: Monthly pulses of vincristine and prednisone prevent bone marrow and testicular relapse in low-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: a report of the CCG-161 study by the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9 (6): 1012-21, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Childhood ALL Collaborative Group. Lancet 347 (9018): 1783-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D, et al.: Pulses of vincristine and dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre randomised trial. Lancet 369 (9556): 123-31, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al.: Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 101 (10): 3809-17, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Ojala AE, Lanning FP, Pääkkö E, et al.: Osteonecrosis in children treated for acute lymphoblastic leukemia: a magnetic resonance imaging study after treatment. Med Pediatr Oncol 29 (4): 260-5, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Strauss AJ, Su JT, Dalton VM, et al.: Bony morbidity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 19 (12): 3066-72, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    

Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Tradicionalmente, aquellos pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T han tenido un pronóstico más precario que los niños con LLA de precursores. Debido a los actuales regímenes de tratamiento, los resultados en niños con LLA de células T están en estos momentos alcanzando aquellos logrados en niños con LLA de precursores B. Por ejemplo, la supervivencia sin enfermedad (SSE) a cinco años del estudio para niños con LLA de células T llevado acabo en el Instituto Oncológico Dana-Farber (DCFI, por sus siglas en inglés) fue de 75% comparado con 84% en niños con LLA de precursores B.[1]

Los protocolos del antiguo Grupo de Oncología Infantil (POG, por sus siglas en inglés) trataba a los niños con LLA de células T de forma diferente a aquella para niños con LLA de linaje B. El protocolo POG-9404 para pacientes con LLA de células T se diseñó para evaluar el papel del metotrexato en dosis alta y el papel del cardioprotector dexrazoxano. El elemento principal de la quimioterapia multifarmacológica para este protocolo se basó en el régimen DFCI 87-001 ²⁰. Los resultados de un análisis interino sobre el protocolo POG llevó a los investigadores a concluir que la adición del metotrexato en dosis alta al régimen de quimioterapia con base a DFCI resulta en una SSE mejorada de forma significativa, debido en gran medida al descenso en la tasa de recaída del sistema nervioso central (SNC).[2] Este estudio del POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó prueba convincente que el metotrexato de alta dosis puede mejorar el resultado en niños con LLA de células T. Las dosis altas de asparaginasa y doxorrubicina también fueron componentes importantes de este régimen.[1,2]

Los protocolos del antiguo Grupo de Cáncer Infantil (CCG, por sus siglas en inglés) trataba a niños con LLA de células T en el mismo regímenes de tratamiento que los niños con LLA de precursores B, y basaron el protocolo y el tratamiento asignado a características clínicas del paciente (tales como edad y conteo de glóbulos blancos [GB]) y la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños con LLA de células T, cumplen los criterios del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus sligas en inglés) de alto riesgo. Los resultados del CCG-1961 ²¹ mostraron que el régimen Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) aumentado con curso único de intensificación diferida, produjo los mejores resultados en los pacientes con una rápida respuesta morfológica a la terapia de inducción inicial.[3] Sin embargo, casi un 60% de las manifestaciones presentadas por este grupo fueron casos aislados de recaídas del SNC. Los resultados del POG-9404 y el CCG-1961 ²¹ son similares, aún cuando el POG-9404 utilizó radiación craneal con cada paciente mientras que CCG-1961 ²¹ utilizó irradiación craneal solo en pacientes con respuesta morfológica lenta.[2,4] Entre los niños con LLA de células T con riesgo estándar del NCI, la SSC en los niños tratados en los estudios del CCG-1952 ²² y el CCG-1991 tuvieron resultados inferiores en cuanto al SSC que los niños tratados en el estudio POG-9404.[5]

En el Grupo Oncológico Infantil (COG, por sus siglas en inglés) los niños con LLA de células T no se tratan más en los mismos protocolos que los niños con LLA de precursoras B. Todos los pacientes con LLA de células T están considerados de alto riesgo sin importar la edad y el conteo de GB. Los estudios pilotos realizados en este grupo han mostrado la viabilidad de incorporar nelarabina (análogo nucleósido con actividad demostrada en pacientes con enfermedad linfoblástica de células T recidivante y resistente) [6,7] en el contexto de un BFM esencial para pacientes con LLA de células T recién diagnosticado; la eficacia será evaluada en un ensayo en curso.[8]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

• El protocolo COG AALL0434 ¹⁶ es un ensayo en fase III para pacientes con LLA de células T entre las edades de 1 a 30 años que utiliza un régimen principal BFM hemiaumentado. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (bajo, intermedio o alto) con base en el criterio del NCI de edad, leucocito, diagnóstico del estado del SNC, respuesta medular morfológica en el 15avo y 29avo día e índice de enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés) en el 29avo día. Los objetivos del ensayo son 1) determinar la inocuidad y eficacia de añadir nelarabina al régimen aumentado de BFM en aquellos pacientes con riesgo alto e intermedio, 2) determinar la inocuidad y eficacia relativa de la dosis alta versus la dosis de metotrexato Capizzi durante el mantenimiento interino, y 3) probar la eficacia de tratar a los pacientes con riesgo bajo de LLA de células T sin irradiación craneal.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés T-cell childhood acute lymphoblastic leukemia ²³. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

La LLA infantil es poco frecuente, representa alrededor de 2% a 4% de los casos de LLA infantil.[9] Debido a sus distintivas características biológicas y su alto riesgo a sufrir de recaídas leucémicas, estos niños son sometidos a tratamiento bajo protocolos estrictamente diseñados para esta población de pacientes. A pesar de la intensificación de la terapia, las tasas SSC a largo plazo en los ensayos recientes permanecen por debajo del 50% y en aquellos lactantes con reordenamiento genético MLL la tasa de SSC continúa en el rango de 30% a 40%.[10-13] Los temas terapéuticos comunes de los regímenes quimioterapéuticos intensivos que se usan para darle tratamiento a los lactantes con LLA, consisten en cursos de inclusión de la intensificación de la posinducción, con dosis altas de citarabina y metotrexato.[11,13,14]

Un estudio japonés evaluó el tratamiento de lactantes con reordenamiento genético o sin el MLL de manera distinta. Se obtuvo un resultado favorable con la terapia basada en antimetabolito para pacientes negativos al MLL mientras que los resultados permanecieron desfavorables, a pesar de la quimioterapia intensiva dada a estos lactantes con reordenamiento del gen MLL.[10] Un estudio japonés adicional confirmó los buenos resultados en lactantes con reordenamientos genéticos MLL tratados con quimioterapia.[10] Esto nos lleva a preguntarnos si los lactantes con inmunofenotipo de precursores B y configuración de línea germinal MLL, deben ser tratados bajo el mismo protocolo que los pacientes similares mayores de un año, aunque los lactantes sin reordenamiento genético MLL tratados bajo el Interfant-99 ²⁴ también obtuvieron resultados favorables (4-años SSC de 74%).[13]

La función que desempeña el trasplante de médula ósea en lactantes con LLA con el reordenamiento de MLL aún es polémico. Serie de casos han indicado que los trasplantes alogénicos en la primera remisión pueden resultar eficaces;[15-17] sin embargo, en un análisis retrospectivo de 256 pacientes que inicialmente fueron tratados entre 1983 y 1995, no se observó ningún beneficio para ninguno de los tipos de trasplante alogénico de células madre comparado con la quimioterapia intensiva sin trasplante.[18] De manera similar, en el estudio Interfant-99 ²⁴ luego de hacer los ajustes por el tiempo de espera hasta el momento del trasplante, los pacientes de riesgo alto que se sometieron a trasplante hematopoyético de células madre, tuvieron tasas de supervivencia de cuatro años sin enfermedad (SSE) que no difirieron significativamente de aquellas en los pacientes de alto riesgo que se sometieron a solamente a quimioterapia.[13] Un estudio del COG en lactantes con LLA observó que los pacientes con reordenamientos del gen MLL sometidos a trasplante durante la primera remisión según el protocolo, presentaron un resultado inferior en comparación con un grupo de lactantes que completaron el tratamiento con quimioterapia.[11]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

• El Interfant-06 Study Group está llevando a cabo un ensayo aleatorio, colaborativo internacional (que incluye sitios en los Estados Unidos) para probar si el un régimen híbrido LLA/LMA puede mejorar los resultados en niños menores de dos años con reordenamiento LLA MLL. La función de trasplante alogénico en su primera remisión también está siendo evaluada en pacientes de alto riesgo (los cuales se definen como reordenamiento MLL, menores de 6 meses de edad y conteo de GB >300.000µ/L).

Los niños mayores y los adolescentes (10 años o más) con LLA, presentan una mayor frecuencia de factores pronósticos adversos en el momento del diagnóstico, que incluye inmunofenotipo de células T, y una menor incidencia de anomalías citogenéticas favorables. [19,20] Estos pacientes tienen un resultado menos favorable que los niños de uno a nueve años en el momento del diagnóstico y en ellos se emplean por lo general, los tratamientos más intensivos.[21] Un estudio francés con pacientes de 15 a 20 años, diagnosticados entre 1993 y 1999, mostró resultados superiores en pacientes tratados en un ensayo pediátrico (67%; 5-años de SSC) en comparación con pacientes tratados en un ensayo de adultos (41%; SSC a cinco años).[22] Otros estudios han confirmado que los adolescentes mayores les va mejor en los regímenes pediátricos que en los de adultos.[20,23,24] Por ejemplo, el Consorcio de LLA DFCI informó de un SSC a 5 años de 78% en adolescentes entre los 15 y 18 años de edad.[23] Se desconoce la razón para esta diferencia, aunque entre las posibles explicaciones tenemos el entorno del tratamiento (es decir, la experiencia que tenga la institución en el tratamiento de LLA), adherencia al protocolo de tratamiento, y los componentes del protocolo terapéutico.[23] Los adolescentes con LLA parecen tener un riesgo más alto que los niños menores de desarrollar complicaciones relacionadas con la terapia, como la osteonecrosis, trombosis venosa profunda y pancreatitis.[20,25-27] Presentar un índice de masa corporal alto también constituye un factor de riesgo para la osteonecrosis,[28] y puede relacionarse con una tasa más alta de recaída en los pacientes mayores.[29]

El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) de un pariente donante compatible, es el tratamiento de elección para pacientes con LLA positivo al cromosoma Filadelfia (Ph+).[30-32] En un análisis retrospectivo multigrupal con niños y adultos jóvenes con LLA positivo al cromosoma Ph+, el HSCT de un donante pariente compatible, mejoró los resultados en comparación con la quimioterapia estándar.[33] En este análisis retrospectivo los pacientes de LLA Ph+ sometidos a HSCT de un donante no pariente, obtienen unos resultados muy precarios. Sin embargo, un apareamiento más riguroso con antígeno leucocítico humano (HLA, por sus siglas en inglés) mediante tipificación molecular de alta resolución, ha mejorado de manera significativa los resultados en aquellos pacientes que reciben trasplante compatible de donantes no parientes.[34] Los pacientes con LLA Ph+ que muestra una respuesta morfológica rápida a la terapia de inducción, tienen una mejoría en los resultados en comparación con pacientes que muestran una respuesta lenta.[35] Después de MRD mediante la reacción en cadena de la polimerasa para la trascripción en fusión del BCR-ABL puede proveer un medio para predecir cuáles pacientes se beneficiarían de HSCT alogénico.[36,37]

El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa BCR-ABL. Los estudios en fase I y fase II del fármaco único imatinib en niños o adultos con LLA Ph+ recidivante o resistente, han mostrado tasas de respuesta relativamente altas, aunque estas respuestas tendieron a ser de corta duración [38,39] Los ensayos clínicos en adultos con LLA Ph+ han mostrado la viabilidad de administrar mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia multifarmacológica.[40] Los resultados preliminares también mostraron tasas más altas de remisión completa en pacientes adultos de LLA Ph+ que recibieron mesilato de imatinib.[40] El estudio del COG AALL0031 evaluó si el mesilato de imatinib puede incorporarse a un régimen quimioterapéutico intensivo en niños con LLA Ph+. Los pacientes recibieron mesilato de imatinib conjuntamente con quimioterapia durante la terapia de posinducción. Algunos niños procedieron al trasplante alogénico de células madre luego de dos ciclos de quimioterapia de consolidación con mesilato de imatinib, mientras que otros pacientes recibieron mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia a través de todo las fases de tratamiento. Las dosis continuas de mesilato de imatinib en combinación con bloques de quimioterapia intensiva parecieron ser viables sin haberse observado toxicidad adicional significativa. Los resultados de la eficacia de este ensayo están pendiente hasta tanto se le un seguimiento de mayor duración.[41]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés Philadelphia chromosome positive childhood precursor acute lymphoblastic leukemia ²⁵. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

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41. Schultz KR, Aledo A, Bowman WP, et al.: Minimal toxicity of imatinib mesylate in combination with intensive chemotherapy for Philadelphia chromosome positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children: a report of the Childrens Oncology Group (COG) AALL0031 protocol for very high risk ALL. [Abstract] Blood 108 (11): A-283, 2006. 
    
    

Leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante

Opciones de tratamiento estándar

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidiva depende del momento del diagnóstico, el sitio en que ocurrió la recidiva e inmunofenotipo.[1-5][Grado de comprobación: 3iiDi] Los pacientes con LLA de precursor B que experimentan ya sea una recaída medular aislada durante el tratamiento o antes de cumplirse seis meses de haber completado el tratamiento, o una recaída combinada antes del cumplirse 18 meses de emitido el diagnóstico, tienen un pronóstico precario. Los pacientes con una recaída extramedular durante el tratamiento o antes de cumplirse seis meses de haber completado el tratamiento, pacientes con LLA de células precursoras B y recaída medular con recaída extramedular o sin esta por más de seis meses después de completarse la terapia, y los pacientes con LLA de células precursoras B y una recaída medular combinada entre 18 y 36 meses a partir de haberse emitido el diagnóstico, tienen un pronóstico intermedio. Los pacientes con una recaída extramedular tardía (que se presenta >6 meses después de completarse la terapia) tienen un buen pronóstico. A pesar de estos hallazgos, no hay prueba de que una detección temprana de la recaída mediante una vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos o de médula ósea completos) mejora los resultados.[6] Los pacientes con LLA de células T que han tenido recaída de médula ósea con recaída extra medular conjunta o sin esta en cualquier momento del tratamiento o postratamiento, tienen un pronóstico bastante precario.[1-4,7-16] El tratamiento de niños con LLA de células T que han recaído, con el fármaco selectivo nelarabina ha mostrado una tasa de respuesta de aproximadamente 50%.[17,18] Los datos indican que el estatus de la enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés) después de inducirse a una segunda remisión es de significado pronóstico en pacientes con LLA recidivante.[19-21] El grupo German Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) ha desarrollado una estratificación de riesgo para la recaída de LLA. En esta estratificación de riesgo, la duración de la primera remisión completa e inmunofenotipo están relacionados con los resultados. (Ver Cuadros 2 y 3 a continuación.)

La selección de terapia para el niño cuya enfermedad recidiva durante o poco después de la terapia depende de varios factores entre los cuales se encuentran el tratamiento previo, si la recidiva es medular o extramedular y las consideraciones individuales de cada paciente. Los enfoques intensivos, incluyendo el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas inglés), son apropiados y deben considerarse seriamente para pacientes con LLA de células T y recidiva medular; o pacientes con LLA de células precursoras B y recidiva medular presentada durante el tratamiento o en el lapso de seis meses desde el fin de la terapia; o recidiva medular tardía de alta carga tumoral indicada por medio de un recuento de blastos periféricos de 10.000/µL.[12,23,24] En estos pacientes, el trasplante alogénico de un hermano(a) con antígeno leucocítico humano (HLA, por sus siglas en inglés) idéntico o un donante no familiar que ha sido debidamente pareado llevado a cabo durante una segunda remisión ha dado como resultado una supervivencia libre de leucemia, más larga que un enfoque quimioterapéutico,[9,22,25-30] sin embargo, el ensayo del Children's Cancer Group (CCG-1941) que compara la quimioterapia versus HSCT (ya sea un hermano pareado o un donante no familiar pareado) no pudo mostrar una ventaja significativa del HSCT sobre la quimioterapia para pacientes que recaen en menos de 12 meses después de haber suspendido la terapia.[31] Dos estudios retrospectivos y un ensayo aleatorio [32] indican que los regímenes acondicionadores de transplantes que incluyen radiación corporal total (TBI, por sus siglas en inglés) producen tasas de curación más altas que los regímenes preparativos de quimioterapia sola.[25,32,33] El TBI se combina con frecuencia con ya sea ciclofosfamida o etopósido. Los resultados con cualquiera de estos medicamentos son por lo general equivalentes,[34] aunque un estudio indica que si se usa ciclofosfamida puede ser necesaria una dosis más alta de TBI.[35] Los efectos neurotóxicos potenciales del TBI deben ser tomados en cuenta especialmente cuando se trata de pacientes muy jóvenes. Para los pacientes con relapso medular tardío se debe considerar un enfoque de quimioterapia principalmente, reservando el HSCT para una recaída medular subsiguiente.[11,36,37] Se requiere de estudios adicionales para determinar si los trasplantes benefician a los pacientes con recidiva medular tardía, pero con un alto grado de enfermedad residual después del tratamiento de reinducción.

Se está investigando también el valor del trasplante de células madre apareadas o de la sangre del cordón umbilical no relacionadas en la terapia de niños con LLA recidivante.[38-42] Los resultados obtenidos luego de un trasplante de donante no compatible, han mejorado de forma significativa durante la última década y pueden rendir resultados similares a aquellos obtenidos con donantes familiares compatibles.[29,41,43] La mortalidad relacionada con el tratamiento permanece alta (>20%) y las tasas de enfermedad crónica clínicamente generalizada permanecen alta en algunos informes de trasplante con donantes compatibles no familiares a consecuencia del injerto versus huésped.[22,43,44] Sin embargo, hay alguna prueba de que los trasplantes con donantes compatibles no familiares pueden proporcionar una tasa de recidiva más baja.[45] El estudio del Center for International Blood and Marrow Transplant Research indica que los resultados, luego de uno o dos trasplantes de sangre umbilical no apareados con antígeno, pueden ser equivalentes a un donante familiar compatible o un donante compatible no relacionado.[46] En ciertos casos en los que no se encuentra un donante idóneo o resulta crucial un trasplante inmediato, se puede considerar llevar a cabo un trasplante haploidéntico utilizando grandes dosis de células madre.[47] En todos los tipos de trasplante, las concentraciones pretrasplante de MRD constituyen un factor importante de pronóstico; los pacientes con altas concentraciones de MRD antes del trasplante tienen un pronóstico bastante precario.[21,48]

Aquellos pacientes que recaen después de un HSCT para una LLA recidivante, un segundo HSCT alogénico ablativo puede resultar factible. Sin embargo, muchos pacientes no pueden someterse a un segundo procedimiento de HSCT debido a su incapacidad de lograr remisión, ocasionar una muerte tóxica temprana o toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de rescate.[49] Entre el grupo de pacientes cuidadosamente seleccionados capaces de someterse a un segundo HSCT alogénico ablativo, aproximadamente 10% a 30% puede alcanzar una supervivencia sin complicaciones (SSC) a largo plazo.[49-51] El pronóstico es más favorable en aquellos pacientes con una remisión de larga duración después del primer HSCT y en pacientes con remisión total en el momento del segundo HSCT.[50,51] La infusión de leucocitos de donantes tiene un beneficio limitado para aquellos pacientes con LLA que han recaído después del HSCT alogénico.[52]

Con el éxito optimizado en el tratamiento de la LLA, la incidencia de recidivas extramedulares aisladas se ha reducido. Actualmente la incidencia de recaídas aisladas del sistema nervioso central (SNC) recaída es menor de 10% y la de recaídas testiculares es menos del 5%. En la mayoría de niños con recidivas extramedulares aisladas, se puede mostrar la enfermedad medular submicroscópica mediante el uso de técnicas moleculares sensibles,[53] y para que una estrategia de tratamiento se considere exitosa, debe controlar de forma eficaz la enfermedad tanto local como sistémica. El grado de implicación medular submicroscópica debe predecir también la respuesta a la terapia después de una recaída.[53] Si bien el pronóstico para los niños con recaídas aisladas del SNC había sido bastante precario en el pasado, la terapia agresiva sistémica e intratecal seguida de radiación cráneo espinal ha mejorado el panorama, particularmente para pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[54-57] En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG) que usa esta estrategia en los niños que no habían recibido radioterapia previa y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más, se ha observado durante esta estrategia una tasa de SSC a cuatro años de aproximadamente 80%, en comparación con una tasa de SSC de 45% en niños con recaídas del SNC dentro de los 18 meses después del diagnóstico,[56] En un estudio POG de seguimiento,[57] los niños que no habían recibido radioterapia previa y con una remisión inicial de 18 meses o más fueron tratados con quimioterapia sistémica intensiva o intratecal por un años seguido de 18 Gy de radiación craneal solamente. La SSC fue de 78%. Los niños con una remisión inicial de menos de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se sometieron a radiación cráneo espinal (24 Gy craneal/15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG. La SSC a cuatro años de este grupo fue de 52%.

Se ha publicado una cantidad de serie de casos en las que se describe el trasplante de células madre en el tratamiento de recaída del SNC aislada. Este enfoque puede resultar de cierto valor en pacientes con un riesgo alto de recaída utilizando tratamiento de quimiorradiación.[58] Sin embargo, en un estudio en el que se comparan los resultados en pacientes ya sea con pareamiento HLA trasplantes entre donantes hermanos o quimioterapia como en el estudio del POG arriba indicado, las probabilidades de supervivencia sin leucemia a ocho años, con reajustes en cuanto a la edad y la duración de la primera remisión, fueron similares (58% y 66%, respectivamente).[59]

El enfoque estándar para el tratamiento de la recaída testicular es administrar quimioterapia más radioterapia. Aunque hay pocos datos clínicos con relación a los resultados, sin el uso de la radioterapia, el uso de la quimioterapia (por ejemplo, metotrexado de dosis alta) que podría lograr índices antileucémicos en los testículos,[60] está bajo estudio en ensayos clínicos. Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependerán del momento en que ocurra la recaída. La SSC a tres años en niños con recaída testicular manifiesta durante la terapia es de aproximadamente 40%; en niños con recaída testicular demorada es de 85%.[61] Un estudio que revisó las biopsias testiculares al final de la terapia, no logró mostrar beneficio alguno en cuanto a la supervivencia en pacientes con los que se detectó tempranamente enfermedad oculta.[62]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

Grupo de Oncología infantil (COG, por sus siglas en inglés)

• ADVL04P2: ²⁸ los pacientes con recaída de médula ósea pueden participar en este estudio. En la fase preinicial de este protocolo, se administrará un nuevo fármaco experimental antileucémico, epratuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD22), seguido de tres bloques de quimioterapia de inducción. El epratuzumab se combinará también con un Bloque 1 de terapia de inducción. Una vez se complete la prueba prefase en un número limitado de instituciones, estará disponible el protocolo sin la prefase para todos las instituciones del COG. La MRD será determinada mediante citometría de flujo después de cada curso, una vez se haya alcanzado la remisión.
  • Bloque 1: vincristina, prednisona, PEG-L-asparaginasa, doxorrubicina; citarabina (por punción lumbar) y metotrexato (por punción lumbar).
  
  
  
  • Bloque 2: etopósido, ciclofosfamida, metotrexato (intravenoso y por punción lumbar).
  
  
  
  • Bloque 3: citarabina de alta dosis, L-asparaginasa.
  
  
  



• AALL02P2: ²⁹ los pacientes con recaída del SNC aislado o testicular aislada que se presenta más de 18 meses a partir de la remisión inicial pueden participar en este estudio.

  En aquellos pacientes con recaída testicular aislada, la hipótesis de este protocolo es que la radiación testicular no es necesaria si se administra quimioterapia sistémica intensiva, incluyendo metotrexato de alta dosis. Los pacientes recibirán inicialmente metotrexato de alta dosis seguido de terapia de inducción estándar. Se administrará tratamiento con quimioterapia intensiva, una vez se obtenga una respuesta clínica completa, acorde al protocolo previo (POG-9412) [57] que resultó exitoso en el tratamiento de la recaída. No se administra radioterapia testicular.

  En aquellos pacientes con recaída de SNC aislada, la hipótesis de este protocolo es que la dosis reducida de la radiación craneal (12 Gy) será adecuada para prevenir una recaída subsiguiente del SNC cuando se combina con un protocolo de terapia sistémica intensiva e intratecal coordinada. El tratamiento será similar a aquel que se utilizó de manera exitosa en POG-9412.

En el presente, hay ensayos clínicos que investigan nuevos fármacos [63,64] y combinaciones terapéuticas que deben ser tomadas en cuenta en los niños con LLA recidivante. Se están desarrollando terapias específicas para la LLA, como la terapia monoclonal basada en los anticuerpos y la utilización de medicamentos que inhiben las señales de los conductos transductales que son necesarios para el crecimiento y desarrollo de las células leucémicas.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia ³⁰. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁴.

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Obtenga más información del NCI

Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 9:00 a.m. a 4:30 p.m. Las personas sordas o con dificultad para escuchar que tienen equipo de TTY, pueden llamar al 1-800-332-8615. La llamada es gratis y un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

Converse en línea

El portal del NCI Live Help® ³¹ cuenta con un servicio de conversación que permite que los usuarios de Internet conversen en línea con un especialista en información. El servicio funciona de lunes a viernes de 9:00 a.m. a 11:00 p.m. (hora del este). Estos especialistas en información pueden ayudar a los usuarios de Internet a encontrar información en el portal del NCI y contestar a sus preguntas.

Escríbanos

Para obtener información del NCI, sírvase escribir a la siguiente dirección:

NCI Public Inquiries Office

Suite 3036A

6116 Executive Boulevard, MSC8322

Bethesda, MD 20892-8322

Busque en el portal de Internet del NCI

El portal de Internet del NCI ³² provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla "Mejores opciones" en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados que se acerquen más al término que busca aparecerán en una lista de "mejores opciones" al principio de los resultados de la búsqueda.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer ³³ (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), TTY al 1-800-332-8615.

Modificaciones a este sumario (11/06/2008)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Clasificación celular y variables pronósticas ¹²

Se citó a Aricò et al. como referencia 74 ³⁴.

Información adicional

Qué es el PDQ

• PDQ® - Amplia base de datos del NCI sobre el cáncer ³⁵

  Descripción completa de la base de datos PDQ del NCI

Sumarios adicionales del PDQ

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento en adultos ³⁶

  Opciones de tratamiento para cánceres en adultos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento pediátrico ³⁷

  Opciones de tratamiento para cánceres pediátricos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Cuidado médico de apoyo ³⁸

  Efectos secundarios del tratamiento del cáncer, tratamiento de las complicaciones del cáncer, y asuntos psicosociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®:Tamizaje/Detección (Pruebas de Cáncer) ³⁹ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Pruebas o procedimientos que detectan tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Prevención ⁴⁰ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Factores de riesgo y métodos para aumentar la posibilidad de prevenir tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Genética ⁴¹ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Genética de cánceres específicos y síndromes de cánceres hereditarios y asuntos éticos, legales y sociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Medicina complementaria y alternativa ⁴² (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Información sobre tipos de tratamientos complementarios y alternativos para el cáncer.

Importante:

La presente información está dirigida principalmente al personal médico y a otros profesionales de la salud. Si usted tiene alguna pregunta relacionada con el presente tema, puede preguntar a su médico o comunicarse directamente con el Servicio de Información sobre el Cáncer al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Glosario

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con evaluación cuidadosa de la calidad de vida como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Series de casos consecutivos (no basados en la población), con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Series de casos consecutivos (no basados en la población), con supervivencia sin complicaciones como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).