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Opciones de tratamiento estándar

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidiva depende del momento del diagnóstico, el sitio en que ocurrió la recidiva e inmunofenotipo.[1-5][Grado de comprobación: 3iiDi] Los pacientes con LLA de precursor B que experimentan ya sea una recaída medular aislada durante el tratamiento o antes de cumplirse seis meses de haber completado el tratamiento, o una recaída combinada antes del cumplirse 18 meses de emitido el diagnóstico, tienen un pronóstico precario. Los pacientes con una recaída extramedular durante el tratamiento o antes de cumplirse seis meses de haber completado el tratamiento, pacientes con LLA de células precursoras B y recaída medular con recaída extramedular o sin esta por más de seis meses después de completarse la terapia, y los pacientes con LLA de células precursoras B y una recaída medular combinada entre 18 y 36 meses a partir de haberse emitido el diagnóstico, tienen un pronóstico intermedio. Los pacientes con una recaída extramedular tardía (que se presenta >6 meses después de completarse la terapia) tienen un buen pronóstico. A pesar de estos hallazgos, no hay prueba de que una detección temprana de la recaída mediante una vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos o de médula ósea completos) mejora los resultados.[6] Los pacientes con LLA de células T que han tenido recaída de médula ósea con recaída extra medular conjunta o sin esta en cualquier momento del tratamiento o postratamiento, tienen un pronóstico bastante precario.[1-4,7-16] El tratamiento de niños con LLA de células T que han recaído, con el fármaco selectivo nelarabina ha mostrado una tasa de respuesta de aproximadamente 50%.[17,18] Los datos indican que el estatus de la enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés) después de inducirse a una segunda remisión es de significado pronóstico en pacientes con LLA recidivante.[19-21] El grupo German Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) ha desarrollado una estratificación de riesgo para la recaída de LLA. En esta estratificación de riesgo, la duración de la primera remisión completa e inmunofenotipo están relacionados con los resultados. (Ver Cuadros 2 y 3 a continuación.)

La selección de terapia para el niño cuya enfermedad recidiva durante o poco después de la terapia depende de varios factores entre los cuales se encuentran el tratamiento previo, si la recidiva es medular o extramedular y las consideraciones individuales de cada paciente. Los enfoques intensivos, incluyendo el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas inglés), son apropiados y deben considerarse seriamente para pacientes con LLA de células T y recidiva medular; o pacientes con LLA de células precursoras B y recidiva medular presentada durante el tratamiento o en el lapso de seis meses desde el fin de la terapia; o recidiva medular tardía de alta carga tumoral indicada por medio de un recuento de blastos periféricos de 10.000/µL.[12,23,24] En estos pacientes, el trasplante alogénico de un hermano(a) con antígeno leucocítico humano (HLA, por sus siglas en inglés) idéntico o un donante no familiar que ha sido debidamente pareado llevado a cabo durante una segunda remisión ha dado como resultado una supervivencia libre de leucemia, más larga que un enfoque quimioterapéutico,[9,22,25-30] sin embargo, el ensayo del Children's Cancer Group (CCG-1941) que compara la quimioterapia versus HSCT (ya sea un hermano pareado o un donante no familiar pareado) no pudo mostrar una ventaja significativa del HSCT sobre la quimioterapia para pacientes que recaen en menos de 12 meses después de haber suspendido la terapia.[31] Dos estudios retrospectivos y un ensayo aleatorio [32] indican que los regímenes acondicionadores de transplantes que incluyen radiación corporal total (TBI, por sus siglas en inglés) producen tasas de curación más altas que los regímenes preparativos de quimioterapia sola.[25,32,33] El TBI se combina con frecuencia con ya sea ciclofosfamida o etopósido. Los resultados con cualquiera de estos medicamentos son por lo general equivalentes,[34] aunque un estudio indica que si se usa ciclofosfamida puede ser necesaria una dosis más alta de TBI.[35] Los efectos neurotóxicos potenciales del TBI deben ser tomados en cuenta especialmente cuando se trata de pacientes muy jóvenes. Para los pacientes con relapso medular tardío se debe considerar un enfoque de quimioterapia principalmente, reservando el HSCT para una recaída medular subsiguiente.[11,36,37] Se requiere de estudios adicionales para determinar si los trasplantes benefician a los pacientes con recidiva medular tardía, pero con un alto grado de enfermedad residual después del tratamiento de reinducción.

Se está investigando también el valor del trasplante de células madre apareadas o de la sangre del cordón umbilical no relacionadas en la terapia de niños con LLA recidivante.[38-42] Los resultados obtenidos luego de un trasplante de donante no compatible, han mejorado de forma significativa durante la última década y pueden rendir resultados similares a aquellos obtenidos con donantes familiares compatibles.[29,41,43] La mortalidad relacionada con el tratamiento permanece alta (>20%) y las tasas de enfermedad crónica clínicamente generalizada permanecen alta en algunos informes de trasplante con donantes compatibles no familiares a consecuencia del injerto versus huésped.[22,43,44] Sin embargo, hay alguna prueba de que los trasplantes con donantes compatibles no familiares pueden proporcionar una tasa de recidiva más baja.[45] El estudio del Center for International Blood and Marrow Transplant Research indica que los resultados, luego de uno o dos trasplantes de sangre umbilical no apareados con antígeno, pueden ser equivalentes a un donante familiar compatible o un donante compatible no relacionado.[46] En ciertos casos en los que no se encuentra un donante idóneo o resulta crucial un trasplante inmediato, se puede considerar llevar a cabo un trasplante haploidéntico utilizando grandes dosis de células madre.[47] En todos los tipos de trasplante, las concentraciones pretrasplante de MRD constituyen un factor importante de pronóstico; los pacientes con altas concentraciones de MRD antes del trasplante tienen un pronóstico bastante precario.[21,48]

Aquellos pacientes que recaen después de un HSCT para una LLA recidivante, un segundo HSCT alogénico ablativo puede resultar factible. Sin embargo, muchos pacientes no pueden someterse a un segundo procedimiento de HSCT debido a su incapacidad de lograr remisión, ocasionar una muerte tóxica temprana o toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de rescate.[49] Entre el grupo de pacientes cuidadosamente seleccionados capaces de someterse a un segundo HSCT alogénico ablativo, aproximadamente 10% a 30% puede alcanzar una supervivencia sin complicaciones (SSC) a largo plazo.[49-51] El pronóstico es más favorable en aquellos pacientes con una remisión de larga duración después del primer HSCT y en pacientes con remisión total en el momento del segundo HSCT.[50,51] La infusión de leucocitos de donantes tiene un beneficio limitado para aquellos pacientes con LLA que han recaído después del HSCT alogénico.[52]

Con el éxito optimizado en el tratamiento de la LLA, la incidencia de recidivas extramedulares aisladas se ha reducido. Actualmente la incidencia de recaídas aisladas del sistema nervioso central (SNC) recaída es menor de 10% y la de recaídas testiculares es menos del 5%. En la mayoría de niños con recidivas extramedulares aisladas, se puede mostrar la enfermedad medular submicroscópica mediante el uso de técnicas moleculares sensibles,[53] y para que una estrategia de tratamiento se considere exitosa, debe controlar de forma eficaz la enfermedad tanto local como sistémica. El grado de implicación medular submicroscópica debe predecir también la respuesta a la terapia después de una recaída.[53] Si bien el pronóstico para los niños con recaídas aisladas del SNC había sido bastante precario en el pasado, la terapia agresiva sistémica e intratecal seguida de radiación cráneo espinal ha mejorado el panorama, particularmente para pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[54-57] En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG) que usa esta estrategia en los niños que no habían recibido radioterapia previa y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más, se ha observado durante esta estrategia una tasa de SSC a cuatro años de aproximadamente 80%, en comparación con una tasa de SSC de 45% en niños con recaídas del SNC dentro de los 18 meses después del diagnóstico,[56] En un estudio POG de seguimiento,[57] los niños que no habían recibido radioterapia previa y con una remisión inicial de 18 meses o más fueron tratados con quimioterapia sistémica intensiva o intratecal por un años seguido de 18 Gy de radiación craneal solamente. La SSC fue de 78%. Los niños con una remisión inicial de menos de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se sometieron a radiación cráneo espinal (24 Gy craneal/15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG. La SSC a cuatro años de este grupo fue de 52%.

Se ha publicado una cantidad de serie de casos en las que se describe el trasplante de células madre en el tratamiento de recaída del SNC aislada. Este enfoque puede resultar de cierto valor en pacientes con un riesgo alto de recaída utilizando tratamiento de quimiorradiación.[58] Sin embargo, en un estudio en el que se comparan los resultados en pacientes ya sea con pareamiento HLA trasplantes entre donantes hermanos o quimioterapia como en el estudio del POG arriba indicado, las probabilidades de supervivencia sin leucemia a ocho años, con reajustes en cuanto a la edad y la duración de la primera remisión, fueron similares (58% y 66%, respectivamente).[59]

El enfoque estándar para el tratamiento de la recaída testicular es administrar quimioterapia más radioterapia. Aunque hay pocos datos clínicos con relación a los resultados, sin el uso de la radioterapia, el uso de la quimioterapia (por ejemplo, metotrexado de dosis alta) que podría lograr índices antileucémicos en los testículos,[60] está bajo estudio en ensayos clínicos. Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependerán del momento en que ocurra la recaída. La SSC a tres años en niños con recaída testicular manifiesta durante la terapia es de aproximadamente 40%; en niños con recaída testicular demorada es de 85%.[61] Un estudio que revisó las biopsias testiculares al final de la terapia, no logró mostrar beneficio alguno en cuanto a la supervivencia en pacientes con los que se detectó tempranamente enfermedad oculta.[62]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

Grupo de Oncología infantil (COG, por sus siglas en inglés)

• ADVL04P2: los pacientes con recaída de médula ósea pueden participar en este estudio. En la fase preinicial de este protocolo, se administrará un nuevo fármaco experimental antileucémico, epratuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD22), seguido de tres bloques de quimioterapia de inducción. El epratuzumab se combinará también con un Bloque 1 de terapia de inducción. Una vez se complete la prueba prefase en un número limitado de instituciones, estará disponible el protocolo sin la prefase para todos las instituciones del COG. La MRD será determinada mediante citometría de flujo después de cada curso, una vez se haya alcanzado la remisión.
  • Bloque 1: vincristina, prednisona, PEG-L-asparaginasa, doxorrubicina; citarabina (por punción lumbar) y metotrexato (por punción lumbar).
  
  
  
  • Bloque 2: etopósido, ciclofosfamida, metotrexato (intravenoso y por punción lumbar).
  
  
  
  • Bloque 3: citarabina de alta dosis, L-asparaginasa.
  
  
  



• AALL02P2: los pacientes con recaída del SNC aislado o testicular aislada que se presenta más de 18 meses a partir de la remisión inicial pueden participar en este estudio.

  En aquellos pacientes con recaída testicular aislada, la hipótesis de este protocolo es que la radiación testicular no es necesaria si se administra quimioterapia sistémica intensiva, incluyendo metotrexato de alta dosis. Los pacientes recibirán inicialmente metotrexato de alta dosis seguido de terapia de inducción estándar. Se administrará tratamiento con quimioterapia intensiva, una vez se obtenga una respuesta clínica completa, acorde al protocolo previo (POG-9412) [57] que resultó exitoso en el tratamiento de la recaída. No se administra radioterapia testicular.

  En aquellos pacientes con recaída de SNC aislada, la hipótesis de este protocolo es que la dosis reducida de la radiación craneal (12 Gy) será adecuada para prevenir una recaída subsiguiente del SNC cuando se combina con un protocolo de terapia sistémica intensiva e intratecal coordinada. El tratamiento será similar a aquel que se utilizó de manera exitosa en POG-9412.

En el presente, hay ensayos clínicos que investigan nuevos fármacos [63,64] y combinaciones terapéuticas que deben ser tomadas en cuenta en los niños con LLA recidivante. Se están desarrollando terapias específicas para la LLA, como la terapia monoclonal basada en los anticuerpos y la utilización de medicamentos que inhiben las señales de los conductos transductales que son necesarios para el crecimiento y desarrollo de las células leucémicas.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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