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Leucemia linfoblástica aguda de células T
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Leucemia linfoblástica aguda de células T

Tradicionalmente, aquellos pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T han tenido un pronóstico más precario que los niños con LLA de precursores. Debido a los actuales regímenes de tratamiento, los resultados en niños con LLA de células T están en estos momentos alcanzando aquellos logrados en niños con LLA de precursores B. Por ejemplo, la supervivencia sin enfermedad (SSE) a cinco años del estudio para niños con LLA de células T llevado acabo en el Instituto Oncológico Dana-Farber (DCFI, por sus siglas en inglés) fue de 75% comparado con 84% en niños con LLA de precursores B.[1]

Los protocolos del antiguo Grupo de Oncología Infantil (POG, por sus siglas en inglés) trataba a los niños con LLA de células T de forma diferente a aquella para niños con LLA de linaje B. El protocolo POG-9404 para pacientes con LLA de células T se diseñó para evaluar el papel del metotrexato en dosis alta y el papel del cardioprotector dexrazoxano. El elemento principal de la quimioterapia multifarmacológica para este protocolo se basó en el régimen DFCI 87-001 . Los resultados de un análisis interino sobre el protocolo POG llevó a los investigadores a concluir que la adición del metotrexato en dosis alta al régimen de quimioterapia con base a DFCI resulta en una SSE mejorada de forma significativa, debido en gran medida al descenso en la tasa de recaída del sistema nervioso central (SNC).[2] Este estudio del POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó prueba convincente que el metotrexato de alta dosis puede mejorar el resultado en niños con LLA de células T. Las dosis altas de asparaginasa y doxorrubicina también fueron componentes importantes de este régimen.[1,2]

Los protocolos del antiguo Grupo de Cáncer Infantil (CCG, por sus siglas en inglés) trataba a niños con LLA de células T en el mismo regímenes de tratamiento que los niños con LLA de precursores B, y basaron el protocolo y el tratamiento asignado a características clínicas del paciente (tales como edad y conteo de glóbulos blancos [GB]) y la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños con LLA de células T, cumplen los criterios del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus sligas en inglés) de alto riesgo. Los resultados del CCG-1961 mostraron que el régimen Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) aumentado con curso único de intensificación diferida, produjo los mejores resultados en los pacientes con una rápida respuesta morfológica a la terapia de inducción inicial.[3] Sin embargo, casi un 60% de las manifestaciones presentadas por este grupo fueron casos aislados de recaídas del SNC. Los resultados del POG-9404 y el CCG-1961 son similares, aún cuando el POG-9404 utilizó radiación craneal con cada paciente mientras que CCG-1961 utilizó irradiación craneal solo en pacientes con respuesta morfológica lenta.[2,4] Entre los niños con LLA de células T con riesgo estándar del NCI, la SSC en los niños tratados en los estudios del CCG-1952 y el CCG-1991 tuvieron resultados inferiores en cuanto al SSC que los niños tratados en el estudio POG-9404.[5]

En el Grupo Oncológico Infantil (COG, por sus siglas en inglés) los niños con LLA de células T no se tratan más en los mismos protocolos que los niños con LLA de precursoras B. Todos los pacientes con LLA de células T están considerados de alto riesgo sin importar la edad y el conteo de GB. Los estudios pilotos realizados en este grupo han mostrado la viabilidad de incorporar nelarabina (análogo nucleósido con actividad demostrada en pacientes con enfermedad linfoblástica de células T recidivante y resistente) [6,7] en el contexto de un BFM esencial para pacientes con LLA de células T recién diagnosticado; la eficacia será evaluada en un ensayo en curso.[8]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

• El protocolo COG AALL0434 es un ensayo en fase III para pacientes con LLA de células T entre las edades de 1 a 30 años que utiliza un régimen principal BFM hemiaumentado. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (bajo, intermedio o alto) con base en el criterio del NCI de edad, leucocito, diagnóstico del estado del SNC, respuesta medular morfológica en el 15avo y 29avo día e índice de enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés) en el 29avo día. Los objetivos del ensayo son 1) determinar la inocuidad y eficacia de añadir nelarabina al régimen aumentado de BFM en aquellos pacientes con riesgo alto e intermedio, 2) determinar la inocuidad y eficacia relativa de la dosis alta versus la dosis de metotrexato Capizzi durante el mantenimiento interino, y 3) probar la eficacia de tratar a los pacientes con riesgo bajo de LLA de células T sin irradiación craneal.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés T-cell childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

La LLA infantil es poco frecuente, representa alrededor de 2% a 4% de los casos de LLA infantil.[9] Debido a sus distintivas características biológicas y su alto riesgo a sufrir de recaídas leucémicas, estos niños son sometidos a tratamiento bajo protocolos estrictamente diseñados para esta población de pacientes. A pesar de la intensificación de la terapia, las tasas SSC a largo plazo en los ensayos recientes permanecen por debajo del 50% y en aquellos lactantes con reordenamiento genético MLL la tasa de SSC continúa en el rango de 30% a 40%.[10-13] Los temas terapéuticos comunes de los regímenes quimioterapéuticos intensivos que se usan para darle tratamiento a los lactantes con LLA, consisten en cursos de inclusión de la intensificación de la posinducción, con dosis altas de citarabina y metotrexato.[11,13,14]

Un estudio japonés evaluó el tratamiento de lactantes con reordenamiento genético o sin el MLL de manera distinta. Se obtuvo un resultado favorable con la terapia basada en antimetabolito para pacientes negativos al MLL mientras que los resultados permanecieron desfavorables, a pesar de la quimioterapia intensiva dada a estos lactantes con reordenamiento del gen MLL.[10] Un estudio japonés adicional confirmó los buenos resultados en lactantes con reordenamientos genéticos MLL tratados con quimioterapia.[10] Esto nos lleva a preguntarnos si los lactantes con inmunofenotipo de precursores B y configuración de línea germinal MLL, deben ser tratados bajo el mismo protocolo que los pacientes similares mayores de un año, aunque los lactantes sin reordenamiento genético MLL tratados bajo el Interfant-99 también obtuvieron resultados favorables (4-años SSC de 74%).[13]

La función que desempeña el trasplante de médula ósea en lactantes con LLA con el reordenamiento de MLL aún es polémico. Serie de casos han indicado que los trasplantes alogénicos en la primera remisión pueden resultar eficaces;[15-17] sin embargo, en un análisis retrospectivo de 256 pacientes que inicialmente fueron tratados entre 1983 y 1995, no se observó ningún beneficio para ninguno de los tipos de trasplante alogénico de células madre comparado con la quimioterapia intensiva sin trasplante.[18] De manera similar, en el estudio Interfant-99 luego de hacer los ajustes por el tiempo de espera hasta el momento del trasplante, los pacientes de riesgo alto que se sometieron a trasplante hematopoyético de células madre, tuvieron tasas de supervivencia de cuatro años sin enfermedad (SSE) que no difirieron significativamente de aquellas en los pacientes de alto riesgo que se sometieron a solamente a quimioterapia.[13] Un estudio del COG en lactantes con LLA observó que los pacientes con reordenamientos del gen MLL sometidos a trasplante durante la primera remisión según el protocolo, presentaron un resultado inferior en comparación con un grupo de lactantes que completaron el tratamiento con quimioterapia.[11]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

• El Interfant-06 Study Group está llevando a cabo un ensayo aleatorio, colaborativo internacional (que incluye sitios en los Estados Unidos) para probar si el un régimen híbrido LLA/LMA puede mejorar los resultados en niños menores de dos años con reordenamiento LLA MLL. La función de trasplante alogénico en su primera remisión también está siendo evaluada en pacientes de alto riesgo (los cuales se definen como reordenamiento MLL, menores de 6 meses de edad y conteo de GB >300.000µ/L).

Los niños mayores y los adolescentes (10 años o más) con LLA, presentan una mayor frecuencia de factores pronósticos adversos en el momento del diagnóstico, que incluye inmunofenotipo de células T, y una menor incidencia de anomalías citogenéticas favorables. [19,20] Estos pacientes tienen un resultado menos favorable que los niños de uno a nueve años en el momento del diagnóstico y en ellos se emplean por lo general, los tratamientos más intensivos.[21] Un estudio francés con pacientes de 15 a 20 años, diagnosticados entre 1993 y 1999, mostró resultados superiores en pacientes tratados en un ensayo pediátrico (67%; 5-años de SSC) en comparación con pacientes tratados en un ensayo de adultos (41%; SSC a cinco años).[22] Otros estudios han confirmado que los adolescentes mayores les va mejor en los regímenes pediátricos que en los de adultos.[20,23,24] Por ejemplo, el Consorcio de LLA DFCI informó de un SSC a 5 años de 78% en adolescentes entre los 15 y 18 años de edad.[23] Se desconoce la razón para esta diferencia, aunque entre las posibles explicaciones tenemos el entorno del tratamiento (es decir, la experiencia que tenga la institución en el tratamiento de LLA), adherencia al protocolo de tratamiento, y los componentes del protocolo terapéutico.[23] Los adolescentes con LLA parecen tener un riesgo más alto que los niños menores de desarrollar complicaciones relacionadas con la terapia, como la osteonecrosis, trombosis venosa profunda y pancreatitis.[20,25-27] Presentar un índice de masa corporal alto también constituye un factor de riesgo para la osteonecrosis,[28] y puede relacionarse con una tasa más alta de recaída en los pacientes mayores.[29]

El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) de un pariente donante compatible, es el tratamiento de elección para pacientes con LLA positivo al cromosoma Filadelfia (Ph+).[30-32] En un análisis retrospectivo multigrupal con niños y adultos jóvenes con LLA positivo al cromosoma Ph+, el HSCT de un donante pariente compatible, mejoró los resultados en comparación con la quimioterapia estándar.[33] En este análisis retrospectivo los pacientes de LLA Ph+ sometidos a HSCT de un donante no pariente, obtienen unos resultados muy precarios. Sin embargo, un apareamiento más riguroso con antígeno leucocítico humano (HLA, por sus siglas en inglés) mediante tipificación molecular de alta resolución, ha mejorado de manera significativa los resultados en aquellos pacientes que reciben trasplante compatible de donantes no parientes.[34] Los pacientes con LLA Ph+ que muestra una respuesta morfológica rápida a la terapia de inducción, tienen una mejoría en los resultados en comparación con pacientes que muestran una respuesta lenta.[35] Después de MRD mediante la reacción en cadena de la polimerasa para la trascripción en fusión del BCR-ABL puede proveer un medio para predecir cuáles pacientes se beneficiarían de HSCT alogénico.[36,37]

El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa BCR-ABL. Los estudios en fase I y fase II del fármaco único imatinib en niños o adultos con LLA Ph+ recidivante o resistente, han mostrado tasas de respuesta relativamente altas, aunque estas respuestas tendieron a ser de corta duración [38,39] Los ensayos clínicos en adultos con LLA Ph+ han mostrado la viabilidad de administrar mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia multifarmacológica.[40] Los resultados preliminares también mostraron tasas más altas de remisión completa en pacientes adultos de LLA Ph+ que recibieron mesilato de imatinib.[40] El estudio del COG AALL0031 evaluó si el mesilato de imatinib puede incorporarse a un régimen quimioterapéutico intensivo en niños con LLA Ph+. Los pacientes recibieron mesilato de imatinib conjuntamente con quimioterapia durante la terapia de posinducción. Algunos niños procedieron al trasplante alogénico de células madre luego de dos ciclos de quimioterapia de consolidación con mesilato de imatinib, mientras que otros pacientes recibieron mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia a través de todo las fases de tratamiento. Las dosis continuas de mesilato de imatinib en combinación con bloques de quimioterapia intensiva parecieron ser viables sin haberse observado toxicidad adicional significativa. Los resultados de la eficacia de este ensayo están pendiente hasta tanto se le un seguimiento de mayor duración.[41]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés Philadelphia chromosome positive childhood precursor acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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