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Ensayos clínicos en curso

Consolidación/intensificación

Una vez que se logra la remisión, le sigue un período de tratamiento sistémico conjuntamente con terapia santuario del sistema nervioso central (SNC). La intensidad de la quimioterapia posinducción inmediata varía de manera considerable, pero todos los pacientes reciben cierta forma desintensificación después de lograda la remisión y antes de comenzar la terapia de mantenimiento continua. La intensificación puede constar del uso de dosis intermedias o de dosis altas de metotrexato,[1-4] el uso de fármacos similares a los usados para lograr la remisión,[2,5] el uso de combinaciones diferentes de fármacos de resistencia cruzada poco conocida hacia la combinación de fármacos utilizada en la terapia de inducción,[2,6] el uso extendido de altas dosis de L-asparginasa,[7] o combinaciones de las arriba mencionadas.[2,8-10]

En los niños con enfermedad de riesgo estándar, se ha hecho un intento de limitar la exposición a fármacos, tales como la antraciclinas y fármacos alquilantes, que están relacionados con un aumento en el riesgo de desarrollar efectos tóxicos tardíos.[3,11,12] Por ejemplo, se han usado regímenes con un número limitado de cursos de dosis intermedias o de alta dosis de metotrexato en niños con leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar (LLA) con buenos resultados.[1,3,4,11] El uso extendido de altas dosis de asparaginasa, redujo la exposición de los pacientes a los fármacos alquilantes y las antraciclinas.[7,13] Otro enfoque de tratamiento para reducir los efectos tardíos de la terapia, utiliza antraciclinas y fármacos alquilantes, pero limita la dosis cumulativa a una cantidad no relacionada con una toxicidad sustancial a largo plazo. Un ejemplo de este enfoque es el uso de la intensificación tardía, en la que los pacientes reciben un régimen de reinducción basado en la antraciclina y una reconsolidación que contiene ciclofosfamida, aproximadamente tres meses después de lograda la remisión. El uso de intensificación tardía mejora los resultados en niños con LLA de riesgo promedio, en comparación con la lograda sin la fase de intensificación.[14-16] En un estudio del Children's Cancer Group (CCG) que utilizó inducción de tres fármacos que incluyó la prednisona como corticosteroide a través de todas las fases de tratamiento, dos bloques de intensificación demorada produjeron un pequeño beneficio de la supervivencia sin complicaciones (SSC) en comparación con un bloque de intensificación demorada en los pacientes con riesgo intermedio.[17] Sin embargo, el beneficio de los dos bloques de intensificación demorada, pueden depender en parte del tipo de corticosteroide utilizado (prednisona vs. dexametasona). En un estudio subsiguiente del CCG para la LLA de riesgo estándar en el que se uso dexametasona en vez de prednisona, el uso de dos bloques de intensificación demorada, no estuvo relacionado con beneficio alguno al pacientes que respondieron temprano rápidamente.[18]

En los pacientes de alto riesgo, se ha usado un sin número de enfoques de eficacia comparable.[6,7,19-21] El tratamiento de pacientes de alto riesgo, generalmente incluye bloques de terapia intensificada, tales como las de bloques de intensificación tardía (reinducción/reconsolidación) usada por el antiguo CCG y por el grupo alemán Berlin-Frankfurt-Munster (BFM).[2,8,19] Para los pacientes de alto riesgo, con una respuesta lenta a la terapia temprana (M3 medular al 7mo día de la terapia de inducción), la terapia BFM aumentada parece mejorar los resultados, particularmente en pacientes jóvenes.[22] El régimen de BFM aumentado, utiliza dos cursos de intensificación demorada mientras también intensifica la terapia con cursos repetidos de metotrexato intravenoso (sin rescate de leucovorina) administrado con vincristina y asparginasa, así como pulsos adicionales de vincristina/L-asparaginasa durante las fases de consolidación e intensificación demorada. De forma similar, en un estudio italiano, mostró que dos aplicaciones de terapia de intensificación demorada (protocolo II) mejoró los resultados en los pacientes con una respuesta precaria a la prednisona.[23]

El régimen aumentado de BFM ha sido también evaluado en los niños con LLA de riesgo alto y respuesta rápida a la terapia de inducción. En estos niños, el aumento de la intensidad durante la terapia de consolidación, mantenimiento interino e intensificación demorada resultó en una tasa más alta de SSC que la lograda con el tratamiento de intensidad estándar. El aumentar la duración de la terapia intensiva, no resultó beneficioso y una sola aplicación de intensificación demorada fue tan eficaz como dos aplicaciones.[24][Grado de comprobación: 1iiA] Es de notar, que hay una incidencia significativa de necrosis avascular ósea en los pacientes adolescentes que recibieron el régimen aumentado de BFM.[25]

La espina dorsal de la terapia de mantenimiento en la mayoría de los protocolos incluye mercaptopurina diaria oral y metotrexato semanal de forma oral. Si el paciente no ha tenido radiación craneal, generalmente se continúa con quimioterapia intratecal para la terapia santuario del SNC, durante la terapia de mantenimiento. Los ensayos clínicos generalmente indican el administrar mercaptopurina en la noche, esta práctica está respaldada por pruebas que indican que mejora la SSC.[26] Es imperativo el vigilar cuidadosamente a los niños que se encuentran bajo terapia de mantenimiento, tanto para la toxicidad relacionada con el medicamento, como para asegurarse que el paciente cumpla con las indicaciones estipuladas en los fármacos quimioterapéuticos orales usados durante la terapia de mantenimiento.[27] Los médicos a cargo del tratamiento, también deben reconocer el hecho de que algunos pacientes pueden desarrollar toxicidad hematopoyética grave cuando reciben dosis convencionales de mercaptopurina, debido a una deficiencia heredada (mutante homocigoto) de S-tiopurina metiltransferasa, una enzima que inactiva la mercaptopurina.[28,29] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina si se les administran dosis mucho menores que las administradas convencionalmente.[28,29] Los pacientes que son heterocigóticos a este gen enzimático mutante, generalmente toleran la mercaptopurina sin desarrollar serios efectos secundarios, pero requieren de dosis reducidas con más frecuencia que los pacientes que son homocigotos de los alelos normales, debido a la toxicidad hematopoyética.[28] El uso contiguo de tioguanina-6 (6-TG) en vez de mercaptopurina-6 (6-MP) durante la fase de mantenimiento, está relacionada con un aumento en el riesgo de complicaciones hepáticas, incluyendo el de la enfermedad venoclusiva e hipertensión portal.[30-33] La 6-TG ya no se utiliza como mantenimiento en ningún protocolo de tratamiento debido al riesgo de complicación hepática. Se desconoce si el uso de 6-TG por un tiempo reducido puede mejorar los resultados sin presentar toxicidad excesiva.

Con frecuencia se agregan pulsos de vincristina y corticosteroide a la parte esencial del mantenimiento estándar, aunque el beneficio de estos pulsos en un contexto de regímenes intensivos, multifármacos, sigue siendo un tanto polémico. Un ensayo aleatorio del CCG mostró una mejoría en los resultados de los pacientes que recibieron pulsos de vincristina o prednisona,[34] y un metaanálisis en el que se combinaron datos de seis ensayos clínicos mostró ventajas en cuanto a la supervivencia sin enfermedades en los pulsos de vincristina/prednisona.[35] Sin embargo, en un ensayo aleatorio multicéntrico en niños con LLA de riesgo intermedio, tratados en un régimen BFM, no hubo beneficio alguno relacionado con la adición de seis pulsos de vincristina o dexametasona durante la fase de continuación, aunque los pulsos se administraron con menor frecuencia que en otros ensayos en los que se demostró algún beneficio.[36] Cuando los pulsos se usan durante la fase de mantenimiento, se prefiere la dexametasona sobre la prednisona en los pacientes jóvenes en base a los datos obtenidos en el estudio CCG, en el que se comparó la dexametasona con la prednisona en niños de uno a nueve años con LLA de bajo riesgo.[14,37] Los pacientes agrupados de manera aleatoria en ese ensayo para recibir dexametasona, tuvieron mucho menor cantidad de recaídas del SNC y una tasa de supervivencia sin enfermedades significativamente mejor.[14,37] En un ensayo del Consejo de Investigación Médica que comparó la dexametasona contra la prednisolona durante las terapias de inducción y mantenimiento tanto en pacientes estándar como los de alto riesgo, la SSC y la incidencia de recaída del SNC y no relacionada con SNC mejoró con el uso de la dexametasona.[38] Se requiere de más investigación para determinar si hay algún beneficio por usar dexametasona en los adolescentes, debido a un aumento en el riesgo de una osteonecrosis inducida por esteroides y una mayor incidencia de fracturas óseas en el grupo comprendido en esta edad.[39,40]

La quimioterapia de mantenimiento generalmente continúa hasta los dos o tres años de remisión completa continua. El extender la duración de la terapia de mantenimiento a cinco años, no mejora los resultados.[35]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

Una de las estrategias terapéuticas más importantes, que se utiliza en niños con LLA, lo constituye el asignar el tratamiento, en base al riesgo, y los protocolos se diseñan para poblaciones específicas de pacientes con diferentes grados de riesgo ante el fracaso del tratamiento. La sección de este sumario sobre Clasificación celular y variables pronósticas describe las propiedades clínicas y de laboratorio utilizadas en la estratificación inicial de los niños con LLA, en grupos de tratamiento basados en el riesgo.

El estudio actual sobre LLA con riesgo estándar realizado por el Grupo de Oncología Infantil (COG, por sus siglas en inglés) divide a los pacientes en subgrupos de respuesta rápida o respuesta lenta. Los pacientes que responden rápido se asignan a dos grupos separados en virtud de la citogenética. Los pacientes con trisomía triple (cromosomas 4, 10 y 17) o desplazamiento TEL-AML1 se consideran de riesgo bajo. Estos pacientes se asignan, de forma aleatoria, a tratamiento estándar (consolidación simple, mantenimiento provisional, intensificación retardada y mantenimiento) con PEG-L-asparaginasa adicional en las etapas de consolidación y mantenimiento provisional o sin esta. Los pacientes con LLA y respuesta rápida que no tienen trisomía triple o TEL-AML1 (clasificado como grupo promedio de riesgo estándar), se asignan de forma aleatoria en un diseño factorial de 2 × 2 para evaluar varios componentes del régimen hemiaumentado de BFM.

Los pacientes con LLA con riesgo estándar y enfermedad de respuesta temprana lenta reciben el régimen del BFM completamente aumentado.

En el ensayo del COG, los pacientes de LLA y que responden rápido a la terapia de inducción reciben BFM hemiaumentado, mientras que los pacientes con respuesta lenta reciben el régimen BFM totalmente aumentado. En el protocolo del COG sobre LLA de riesgo alto de células precursoras B (AALL0232) hay dos grupos aleatorizados. Durante la inducción, se asigna a los pacientes en forma aleatoria a que reciban ya sea dexametasona (14 días) o prednisona (28 días). Los pacientes reciben el esteroide asignado al azar durante la terapia, excepto aquellos pacientes designados al azar para recibir prednisona. Estos pacientes reciben dexametasona durante las fases de intensificación demorada (ID). Durante la primera fase de mantenimiento interino, los pacientes reciben ya sea metotrexato Capizzi o dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina como en los protocolos BFM.

El COG está evaluando altas dosis de quimioterapia intermitente incluyendo las altas dosis de metotrexato, altas dosis de citosina, arabinosida e ifosfamida en pacientes con t(9;22), pacientes con LLA hipodiploide con menos de 44 cromosomas, y pacientes con nuevos reordenamientos del gen MLL y una respuesta temprana pero lenta que logra la remisión. Los pacientes que fracasan ante la inducción, también pueden participar en este ensayo. Aquellos pacientes con un donante hermano compatible recibirán un trasplante de médula ósea en la primera remisión.

• El estudio en el St. Jude Children´s Research Hospital está probando la quimioterapia intensificada con antimetabolitos y asparginasa incluyendo terapia de doble reinducción para determinar si este régimen puede aumentar la supervivencia general y si la radiación craneal puede ser omitida en todos los pacientes.



• El Protocolo del Consorcio 05-01 del Dana Farber Cancer Institute está comparando la eficacia relativa y toxicidad de la PEG L-asparginasa intravenosa con el E. coli asparginasa intramuscular durante la consolidación posinducción con pacientes en todos los grupos de riesgo. El protocolo también está probando si una consolidación intensificada mejora los resultados en los pacientes con riesgo muy alto (pacientes con enfermedad residual mínima alta al final de la inducción a la remisión, reordenamiento genético MLL o hipodiploidia <45 cromosomas).

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia in remission. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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