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Quimioterapia de inducción
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        No hay prueba clínica de implicación del SNC en el momento del diagnóstico
        Prueba clínica de implicación del SNC en el momento del diagnóstico
Ensayos clínicos en curso

Quimioterapia de inducción

El régimen de inducción con tres fármacos (vincristina, prednisona/dexametasona más L-asparaginasa) conjuntamente con terapia intratecal (IT) ha dado resultados en las tasas de remisión completa de más del 95%.[1] En pacientes considerados en alto riesgo de fracasar ante el tratamiento, el llevar a cabo un régimen de inducción más intenso (con cuatro o cinco fármacos) da un mejor resultado en la supervivencia sin comlicaciones (SSC);[2-4] y los pacientes de alto riesgo generalmente reciben terapia de inducción que incluye una antraciclina (por ejemplo, daunomicina) además de la vincristina, dexametasona y L-asparaginasa. En los pacientes que tienen un bajo riesgo o un riesgo promedio de no responder a la terapia, una terapia de inducción de cuatro fármacos no parece ser necesario para obtener unos resultados favorables, siempre y cuando se administre una terapia intensificada posremisión adecuada.[2,5,6] Debido a las probabilidades de que ocurra un aumento en los efectos secundarios, con la terapia de inducción de cuatro fármacos, los protocolos del Children's Oncology Group (COG) para la LLA de células precursoras B en riesgo promedio del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés), utilizan al presente en sus pacientes dexametasona, vincristina y L-asparaginasa. Los regímenes de inducción que usan cuatro o más fármacos están reservados para pacientes de mayor riesgo.[2,5,7]

Muchos regímenes actuales utilizan dexametasona en vez de prednisona durante la inducción a la remisión y las últimas fases de la terapia. El Children's Cancer Group (CCG) condujo un ensayo aleatorio en el que se comparó dexametasona y prednisona en los pacientes de riesgo estándar e informaron que la dexametasona estuvo relacionada con una SSC superior.[8] Los resultados de otro ensayo aleatorio, llevado a cabo por el United Kingdom Medical Research Council (MRC) mostró que la dexametasona estuvo relacionada con un resultado más favorable que con prednisolona en todos los subgrupos de pacientes.[9] En el ensayo MRC, los pacientes que recibieron dexametasona tuvieron una incidencia significativamente menor tanto del sistema nervioso central (SNC) y recaídas no relacionadas con el SNC que con la prednisolona.[9] Sin embargo, un tercer ensayo aleatorio (llevado a cabo en Japón) no confirmaron ventaja alguna en cuanto a la supervivencia con la dexametasona.[10] La discrepancia de estos resultados puede deberse al uso de dosis más altas de prednisolona durante la terapia de inducción, el uso de un régimen quimioterapéutico central más intensivo, o, al pequeño número de pacientes que se incluyó en ese ensayo.

Mientras la dexametasona puede ser más eficaz que la prednisona, hay datos que indican que la dexametasona puede ser más tóxica, sobre todo en el contexto de regímenes de inducción más intensos. Varios informes indican que la dexametasona puede aumentar la frecuencia y gravedad de infecciones u otras complicaciones en pacientes que reciben regímenes de inducción más intensos (más de tres fármacos).[11,12] El grupo Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM) observó un aumento en la mortalidad de los pacientes adolescentes que recibieron dexametasona en vez de prednisona durante un régimen de inducción de cuatro fármacos. Sin embargo, el grupo MRC diferencia alguna en cuanto a la mortalidad o toxicidad entre la dexametasona y la prednisona durante el régimen de inducción de cuatro fármacos.[3] La dexametasona parece tener un efecto supresor mayor en el crecimiento lineal a corto plazo que la prednisona,[13] y ha estado relacionada con un mayor riesgo de osteonecrosis, sobre todo en pacientes adolescentes.[14]

Hay varias formas de L-asparaginasa disponibles para usarse en el tratamiento de los niños con LLA, la L-asparaginasa Eschericia coli (E. coli) es la más usada. La PEG-L-asparaginasa representa una forma alternativa de la L-asparaginasa en la que la enzima E . coli está modificada por el adjunto covalente glicol polietileno. La PEG-L-asparaginasa tiene una vida media sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa E. coli nativa, lo cual le permite propiciar una reducción de la asparagina con una administración menos frecuente.[15] Una dosis única intramuscular de PEG-L-asparaginasa administrada conjuntamente con vincristina y prednisona durante la terapia de inducción, parece tener una actividad y toxicidad similar a nueve dosis de L-asparaginasa E. coli intramuscular (tres veces a la semana por tres semanas).[16] En una comparación aleatoria de PEG-L-asparaginasa versus E. coli nativa asparginasa en que cada fármaco se administraría durante un período de 30 semanas después de lograrse la remisión, se observaron resultados similares además de tasas similares de toxicidad relacionada con la asparginasa en ambos grupos de pacientes.[17] En otro ensayo aleatorio en que los pacientes con LLA de riesgo estándar fueron asignados de manera aleatoria para recibir PEG-L-asparaginasa versus E. coli nativa asparginasa en inducción y cada uno de dos cursos de intensificación diferido, el uso de la PEG-L-asparaginasa estuvo relacionado con una eliminación de blasto mucho más rápida y una incidencia más baja de anticuerpos neutralizantes.[16] Los protocolos actuales del COG usan la L-asparaginasa PEG durante la inducción con todos los pacientes de LLA. Los pacientes que muestran reacción alérgica a la L-asparaginasa PEG deberán ser cambiados a L-asparaginasa Erwinia. Si se utiliza la L-asparginasa Erwinia, la semivida de esta preparación de Erwinia, que es más corta requiere de una administración más frecuente y una dosis más alta. En un estudio, los pacientes asignados al azar para recibir L-asparginasa Erwinia en el mismo horario y dosificación que la L-asparaginasa E. coli tuvieron una supervivencia sin complicaciones significativamente peor.[18,19]

Más de 95% de los niños con LLA recién diagnosticado lograrán una remisión completa en las cuatro primeras semanas de tratamiento. Del 2% a 4% de los pacientes que no logran finalizar una remisión completa durante las primeras cuatro semanas, aproximadamente 50% presentarán muerte tóxica durante la fase de inducción (por lo general debido a la inducción) y el otro 50% presentarán enfermedad resistente (leucemia morfológica resistente).[19-21] Los pacientes que requieren más de cuatro semanas para lograr una remisión tienen un pronóstico precario, y pueden beneficiarse de un trasplante alogénico de células madre una vez se haya alcanzado una remisión total.[22-24] El resultado también es menos favorable para los pacientes que muestran más del 25% de blastos en la médula ósea o blastos persistentes en la sangre periférica después de una semana de terapia de inducción intensiva,[3,25,26] y los pacientes del antiguo CCG basan su decisión de tratamiento en la respuesta de la médula ósea en el 7mo día (para pacientes de alto riesgo) o en la respuesta de la médula ósea en el 14avo día (para protocolos de riesgo promedio).[27]

El COG está evaluando un nuevo sistema de clasificación para el final de la inducción. Los pacientes con riesgo estándar (de 1–9,99 años de edad, con un conteo de <50.000 glóbulos blancos [GB]/µL, LLA de precursores B) reciben un régimen de inducción con tres fármacos que comprende dexametasona, PEG-L-asparaginasa y vincristina. Los pacientes con LLA de precursores B de riesgo alto reciben un régimen de inducción con cuatro fármacos, entre ellos daunomicina, y se asignan de manera aleatoria para la administración de dexametasona durante 14 días o prednisona durante 28 días. Los pacientes con LLA de células T reciben un régimen de inducción con cuatro fármacos y prednisona como el esteroide inductor. Los pacientes con LLA se someten a una evaluación en el día 28 que comprende una biopsia y aspiración de médula ósea para realizar las determinaciones de morfología y enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés). En virtud de la morfología de la médula ósea el día 14, el día 28 y la determinación de la MRD el día 28, se clasifica a los pacientes de LLA con respuesta rápida, lenta, muy lenta o insuficiencias en la inducción. Los pacientes con t(9;22) e hipodiploidia con menos de 44 cromosomas pasan al protocolo de riesgo muy alto al finalizar el tratamiento de inducción, independientemente de la clasificación de la respuesta. Los pacientes con reordenaciones del gen MLL que no muestran una respuesta rápida también pasan al protocolo de tratamiento para riesgo muy alto. Se agrupa a los pacientes con LLA y respuesta lenta o rápida a la inducción según la norma apropiada o la LLA de precursores B con riesgo alto o el protocolo de tratamiento para células T. Los pacientes que responden muy lentamente al tratamiento de inducción reciben dos semanas adicionales de terapia de inducción y se los somete a una evaluación de la médula ósea en relación con la morfología y la MRD en el día 42. Los pacientes con una médula ósea con M1 en el día 42 y MRD de menos de 0,1 pasan a terapia de consolidación; en los otros pacientes se considera fracaso de la inducción y pasan al protocolo de tratamiento para riesgo muy alto.

El Consorcio LLA del Instituto Oncológico Dana Farber (IODF) está probando un sistema de clasificación nuevo sobre riesgo, en pacientes con LLA de células precursoras B. Inicialmente se clasifica a todos los pacientes según el riesgo, ya sea como de riesgo estándar, o riesgo alto basado en la edad, el recuento de leucocito que presente y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Una vez se completa el régimen de cinco fármacos para inducir la remisión (a las 4 semanas del diagnóstico), se determina el grado de MRD. Los pacientes con MRD alta (≥0,1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una consolidación posremisión mucho más intensiva. Los pacientes con bajo MRD (<0,1%) continúan recibiendo tratamiento que se basa en la clasificación inicial de grupo de riesgo. El objetivo de este nuevo esquema de clasificación es determinar si la intensificación de la terapia mejoraría los resultados en pacientes con un alto MRD al final de la inducción de la remisión. Los pacientes con LLA de células T, se tratan como de alto riesgo, independientemente de su estatus de MRD. Todo paciente con desplazamiento MLL o hipodiploidia (<45 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estatus MRD o fenotipo. Los pacientes con cromosoma Filadelfia se tratan como de alto riesgo, pero reciben un trasplante alogénico de célula madre a la primera remisión.

La implementación temprana de una terapia al SNC adecuada, es crítica en la eliminación de la enfermedad del SNC que es clínicamente evidente en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída del SNC en pacientes que no tienen implicación manifiesta del SNC en el momento del diagnóstico. La quimioterapia IT generalmente se empieza al comienzo de la inducción, se intensifica durante la consolidación (4 a 8 dosis de IT administrada de cada 2 a 3 semanas), y a menudo se continúa a través del mantenimiento. La meta actual del diseño de la terapia contra LLA es lograr una terapia eficaz del SNC reduciendo la neurotoxicidad al mínimo. Todo paciente con LLA recibe quimioterapia intratecal con metotrexato solo o metotrexato con citarabina más hidrocortisona.[28] La metotrexato TI puede también tener un efecto sistémico significativo que puede resultar en una disminución en la tasa de recaída medular.[29] Tradicionalmente, no se registró un control significativo de la recaída de la médula ósea, hasta que se instituyó un terapia en el SNC. De manera contraria, el tipo de extensión de intensificación sistémica también parece influir en la eficacia de la terapia del SNC. Los medicamentos que se administran de forma sistémica como la dexametasona, L-asparaginasa, metotrexato de alta dosis, y el citarabina de alta dosis pueden proveer cierto grado de protección al SNC. Por ejemplo, en un estudio del CCG en pacientes con riesgo estándar de LLA, la dexametasona oral disminuyó la tasa de recaída del SNC en un 50% en comparación con los pacientes que recibieron prednisona por vía oral (los pacientes recibieron metotrexato IT solo como profilaxis del SNC).[8]

La quimioterapia IT puede ser la única forma de terapia presintomática del SNC o puede combinarse con una infusión sistémica de dosis de metotrexato que va de moderada a alta, con leucovorina de rescate o radiación craneal (12–18 Gy).[30] El ensayo IODF LLA Consortium 95-01 agrupó de forma aleatoria a los pacientes de bajo riesgo para recibir, ya sea 18 Gy de irradiación craneal con quimioterapia IT o dosis más frecuentes de quimioterapia IT sola (sin radioterapia) y no mostró diferencia significativa alguna en cuanto a la SSC.[19] La terapia sistémica apropiada combinada con la quimioterapia IT, dieron como resultado una tasa de recaída del SNC de menos del 5% en niños con riesgo estándar de LLA.[5,20,31,32] La pregunta sobre si se debe utilizar terapia IT triple (metotrexato, prednisona, citarabina) o terapia IT simple (metotrexato) se estudió como una pregunta aleatoria en el ensayo clínico CCG-1952.[33] Los resultados mostraron una tasa de recaída del SNC aislado de 3,4 ± 1,0% para la terapia IT triple y 5,9 ± 1,2% para la terapia IT simple (P = 0,004). Sin embargo, habían más recaídas de médula ósea en el grupo que recibió la terapia IT triple, llevando a una supervivencia general (SG) precaria (90,3 ± 1,5%) en comparación con el grupo que recibió la terapia IT simple (94,4 ± 1,1%; P = 0,01). Cuando el análisis estuvo restringido a pacientes con LLA de células precursoras B y una respuesta temprana rápida (médula M1 en el 14avo día), no hay una diferencia entre la terapia IT triple o simple en la recaída del SNC, SG o SSC.[33] Los pacientes con blastos en el líquido cefalorraquídeo (LC) pero con menos de 5 GB/µL (SNC2) están en un alto riesgo de padecer de una recaída del SNC y pueden necesitar quimioterapia IT más intensiva (pero sin radiación al cráneo).[34,35] Los datos también indican que una punción lumbar traumática con blastos en el momento del diagnóstico está relacionada con un alto riesgo de recaída del SNC, sin embargo, se elimina el riesgo, con quimioterapia IT intensiva.[35,36]

Aproximadamente 5% a 20% de los niños con LLA reciben radiación craneal como parte de su terapia dirigida al SNC, aún si ni tienen implicación del SNC en el momento del diagnóstico, incluso aquellos con fenotipo de células T y subconjunto de pacientes con LLA de células precursoras B con riesgo alto.[37,38] El hecho de si algunos de estos pacientes pueden ser tratados de forma eficaz sin radioterapia, resulta polémico y permanece bajo investigación.[39]

Los efectos tóxicos de la terapia dirigida al SNC para el LLA infantil, se puede dividir en dos grupos amplios. Toxicidad aguda o subaguda incluye convulsiones, derrames, síndrome de somnolencia y parálisis ascendente. Toxicidad crónica y tardía incluye meningiomas, leucoencefalopatía y una variedad de trastornos neurocognitivos, conductuales y neuroendocrinos.[40,41]

Durante años se ha reconocido los efectos nocivos que a largo plazo ocasiona la radiación craneal, cuando esta se utiliza como profilaxis del SNC sobre todo cuando las dosis son mayores de 18 Gy.[42] Los niños que reciben radiación craneal con dosis más altas, corren un riesgo significativo de presentar secuelas neurocognitivas y neuroendocrinas.[43-47] Los niños jóvenes (es decir, menores de cuatro años) tiene un aumento en cuanto al riesgo de disminución neurocognitiva y otras secuelas luego de la radiación craneal.[48-50] Las niñas corren un riesgo mayor que los niños de presentar una secuela de trastornos neuropsicológicos y neuroendocrinos inducidos por la radiación.[49-51] En general, no se debe administrar dosis altas de metotrexato después de administrar radiación craneal, debido al aumento en el riesgo de presentar secuela neurológica, como la leucoencefalopatía. Además, la radiación se ha relacionado con el surgimiento de segundos neoplasmas (muchos de los cuales son benignos o de bajo potencial maligno).[47,52] Entre los intentos de reducir las secuelas adversas de la radiación craneal tenemos, la disminución de la dosis y la utilización de programas de fraccionamiento de dosis alternos. Los niños que reciben 18 Gy de radiación craneal puede presentar una disminución del riesgo de toxicidad neurológica en comparación con los que reciben 24 Gy,[53] aunque se ha notado efectos neurocognitivos y neuroendocrinos, al igual que la presentación de segundos neoplasmas durante estas dosis bajas.[21,48,54] Durante los estudios del grupo alemán BFM y IODF LLA Consorcio, muchos de los pacientes tratados con radiación craneal reciben dosis de solo 12 Gy.[21] Se necesitan estudios de seguimiento de mayor duración para determinar si 12 Gy estaría relacionado con una menor incidencia de secuela neurológica. En un ensayo neurológico la radiación hiperfraccionada (en dosis de 18 Gy) no disminuyó los efectos neurológicos tardíos cuando se le comparó con la radiación fraccionada de manera convencional, aunque la función cognitiva para ambos grupos no se vio afectada de manera significativa.[55,56][Grado de comprobación: 1iiC]

El efecto secundario más frecuente relacionado con la quimioterapia IT sola, suele ser las convulsiones. Aproximadamente del 5% al 10% de los pacientes con LLA presentarán al menos una convulsión durante la terapia.[7] A los pacientes con LLA que desarrollan convulsiones en el transcurso del tratamiento y que reciben tratamiento anticonvulsivo, no se les recomienda el uso de fenobarbital o fenitoína como tratamiento anticonvulsivo, ya que estos fármacos pueden aumentar la eliminación del sistema de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectar de manera adversa el resultado del tratamiento.[57] El ácido valproico o la gabapentina constituyen anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[57] En general, los pacientes que reciben quimioterapia IT sin radiación craneal como profilaxis del SNC, parecen presentar una baja incidencia de secuela neurocognitiva, y el déficit que surge, representa disminuciones relativamente modestas en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[58-60] Esta modesta disminución se ve especialmente en niños y niñas jóvenes.[61] Los regímenes que utilizan un horario quincenal de 12 dosis de metotrexato intravenoso de alta dosis con rescate de leucovorina y quimioterapia IT durante la semana libre ha sido relacionado con toxicidad neurológica excesiva.[62] El hecho de si los pacientes que reciben dexametasona corren un riesgo más alto de experimentar trastornos neurocognitivos es aún polémico.[63]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

• En el estudio COG-AALL0232, los pacientes con LLA de precursores B de alto riesgo reciben ya sea el metotrexato IT solo (aquellos que responden temprano y rápidamente) o metotrexato IT con radiación craneal (aquellos que responden temprano pero lentamente). Uno de los objetivos de este estudio es determinar si la dexametasona oral, la dosis alta de metotrexato o ambos fármacos reducirían la incidencia de una recaída del SNC.



• En el protocolo COG-AALL0434 para pacientes con LLA de células T, los pacientes de bajo riesgo con células T, se tratarán sin radiación craneal y los pacientes de células T de riesgo intermedio recibirán 12 Gy (en vez de 18 Gy) de radiación craneal. Los pacientes de células T con riesgo alto, continuarán recibiendo 18 Gy de radiación craneal.



• Un ensayo clínico en el Hospital de Investigación Pediátrica San Judas está investigando si la IT intensiva y la quimioterapia sistémica sin radiación pueden utilizarse como profilaxis del SNC en todos los pacientes independientemente del estado inicial del SNC.



• El protocolo de Consorcio LLA 05-01 del IODF está investigando si la quimioterapia IT sola, puede reemplazar la radiación craneal en algunos pacientes de alto riesgo. Aproximadamente un 20% de los pacientes recibirán radiación craneal, esto incluye pacientes con linaje B con una alta presencia de recuento de leucocitos (≥100.000 μ/l), enfermedad del SNC3 en el momento del diagnóstico o altos índices de MRD al final de la inducción a la remisión en todos los pacientes de células LLA. El 80% de pacientes restantes recibirán triple quimioterapia IT pero sin radiación. El objetivo de este esquema de tratamiento es reducir la neurotoxicidad y otros efectos tardíos en el SNC sin comprometer la eficacia mediante la limitación del número de pacientes expuestos a la radiación y mediante la disminución de la dosis de radicación (12 Gy en vez de 18 Gy) en aquellos que todavía reciben radiación.

El tratamiento estándar para los pacientes de LLA con enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico (>5 GB/μL con blastos en citospina; SNC3) incluye radiación IT y craneal (dosis usual: 18 Gy). Ya no se usa la radiación espinal.

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

• Un ensayo clínico en el Hospital de Investigación Pediátrica San Judas está analizando si los pacientes con enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico pueden ser tratados con IT intensiva y quimioterapia sistémica sin radiación.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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