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Algunas mutaciones ligadas al cáncer parecen involucrar una incapacidad de uno o muchos de los sistemas de reparación de la célula. Un ejemplo de dicho error involucra a la reparación de mal apareamiento del ADN. Después de que el ADN se copia a sí mismo, las proteínas de los genes de reparación de mal apareamiento actúan como correctores de prueba para identificar y corregir los apareamientos incorrectos. Si una pérdida o mutación ocurre en los genes de reparación de mal apareamiento, es muy probable que las mutaciones esporádicas se acumulen. Otros errores en la reparación pueden involucrar el corte incorrecto de bases-o de nucleótidos completos-a medida que las proteínas de reparación intentan reparar el ADN después de que moléculas muy voluminosas, como por ejemplo los carcinógenos en los cigarrillos, se hayan fijado. Esto se conoce como reparación de escisión defectuosa. Algunas veces ambas cadenas de ADN sufren roturas al mismo tiempo y la reparación de recombinación defectuosa ocurre. Cualquiera de estos errores puede permitir que las mutaciones persistan, se copien y eventualmente contribuyan al desarrollo de cáncer.
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