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Propósito de este sumario del PDQ
Información general sobre el cáncer del seno (mama)

Sumarios relacionados Estadísticas Características genéticas y factores de riesgo Exámenes de detección Evaluación de la paciente Factores pronósticos Enfermedad contralateral Terapia de reemplazo hormonal Reconstrucción de mama Seguimiento

Clasificación celular del cáncer del seno (mama)
Información sobre los estadios del cáncer del seno (mama)

Definiciones TNM Agrupación por estadios del AJCC

Carcinoma ductal in situ

Introducción Aspectos generales de las opciones de tratamiento Opciones de tratamiento para pacientes con CDIS Ensayos clínicos en curso

Carcinoma lobular in situ

Introducción Aspectos generales de las opciones de tratamiento Opciones de tratamiento para pacientes con CLIS Ensayos clínicos en curso

Cáncer de mama en estadios I, II y IIIA, y cáncer de mama operable en estadio IIIC

Terapia primaria         Tratamiento locorregional         Reconstrucción de la mama Radioterapia adyuvante         Después de la cirugía preservadora de la mama         Posmastectomía         Efectos tóxicos tardíos de la radioterapia adyuvante Terapia sistémica adyuvante         Terapia hormonal         Quimioterapia         Anticuerpos monoclonales Momento oportuno para la terapia primaria y adyuvante         Quimioterapia posoperatoria adyuvante         Quimioterapia preoperatoria adyuvante         Radioterapia y quimioterapia adyuvantes         Momento oportuno para la cirugía         Riesgos de la quimioterapia         Riesgos de la quimioterapia y el tamoxifeno Opciones de tratamiento         Terapia primaria Ensayos clínicos en curso

Cáncer de mama en estadio IIIB, inoperable en estadio IIIC y IV, cáncer de mama recidivante y metastásico

Cáncer de mama en estadio IIIB o IIIC inoperable o cáncer de mama inflamatorio         Ensayos clínicos en curso Cáncer de mama en estadio IV, y cáncer de mama recidivante y metastásico         Cáncer de mama locorregional recidivante         Cáncer de mama en estadio IV y enfermedad metastásica         Ensayos clínicos en curso Terapia sistémica         Bisfosfonatos         Terapia hormonal         Trastuzumab         Lapatinib         Quimioterapia citotóxica Ensayos clínicos en curso

Obtenga más información del NCI
Modificaciones a este sumario (10/21/2008)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento del cáncer del seno (mama). El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Características genéticas y factores de riesgo.
• Factores pronósticos.
• Clasificación celular.
• Estadificación.
• Opciones de tratamiento por estadio del cáncer.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el médico que atiende a los pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario, están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadístico que sustentan el uso de una intervención específica o enfoque. Los consejos editoriales sobre tratamientos de adultos del PDQ utilizan un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben utilizarse como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés y también en una versión para pacientes escrito en lenguaje menos técnico.

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Información general sobre el cáncer del seno (mama)

Este sumario trata solamente de los cánceres de mama primarios epiteliales. Muy raras veces la mama estaría implicada por otros tumores como los linfomas, sarcomas o melanomas. (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre el tratamiento del Linfoma de Hodgkin en adultos, el tratamiento del Sarcoma de tejido blando en adultos y el Tratamiento del melanoma.)

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

Entre los sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer del seno (mama), se incluyen los siguientes:

• Cáncer del seno (mama) en el embarazo
• Cáncer del seno (mama) masculino
• Cánceres poco comunes de la niñez (cáncer del seno en niñas)
• Genética del cáncer de mama y de ovario (Nota: la información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)
• Prevención del cáncer de seno (Nota: la información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)
• Detección del cáncer de seno (Nota: la información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

Nota: número estimado de casos nuevos y defunciones por cáncer del seno (mama) —solamente en mujeres— en los Estados Unidos en 2008:[1]

• Casos nuevos: 182.460
• Defunciones: 40.480

Se han relacionado varios factores bien establecidos con un aumento del riesgo de contraer cáncer de mama. Ellos incluyen antecedentes familiares, nuliparidad, menarca prematura, edad avanzada y antecedentes personales de cáncer de mama (in situ o invasor). (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ en inglés sobre Genética del cáncer de seno y del cáncer de ovario.)

Se dispone de cálculos de riesgo específicos a la edad para ayudar a orientar a estas mujeres y diseñar estrategias de detección para ellas.[2,3] De todas las mujeres con cáncer de mama, entre 5% y 10% pueden tener una mutación de la línea germinal de los genes BRCA1 y BRCA2.[4] En las mujeres de ascendencia judía, hay mutaciones específicas del BRCA1 y el BRCA2 que suelen ser más comunes entre ellas.[5] El cálculo de riesgo vitalicio de contraer cáncer de mama para la mujer con mutaciones del BRCA1 y el BRCA2 oscila entre 40% y 85%. Las portadoras con antecedentes de cáncer de mama tienen mayor riesgo de contraer enfermedad contralateral, un riesgo que puede ser tan alto como 5% al año.[6] Los hombres portadores de mutaciones del BRCA2 también tienen mayor riesgo de padecer de cáncer de mama.[7]

Las mutaciones de cualquiera de estos genes BRCA1 o BRCA2 también confieren un mayor riesgo de cáncer de ovario.[7-9] Además, los portadores de la mutación pueden tener un riesgo mayor de contraer otros cánceres primarios.[7,9] Se dispone de pruebas genéticas para detectar las mutaciones en los miembros de familias de riesgo alto.[10-14] Estas personas deben ser enviadas primero a recibir orientación psicológica.[15] (Para mayor información, consultar los sumario del PDQ en inglés sobre Genética del cáncer de seno (mama) y del cáncer de ovario; Prevención del cáncer de seno y Exámenes para la detección del cáncer de mama.)

Los ensayos clínicos han establecido que los exámenes de detección por mamografía con examen clínico de mama o sin este, pueden disminuir la mortalidad a causa del cáncer de mama. (Para mayor información, consultar el sumario en inglés del PDQ sobre los Exámenes de detección del cáncer de mama.)

El tratamiento de la paciente después de una sospecha inicial de cáncer de mama generalmente incluye confirmación del diagnóstico, evaluación del estadio de la enfermedad y selección de la terapia. En el momento de la extracción quirúrgica del tejido tumoral, debe determinarse la condición del receptor de estrógeno (RE) y el receptor de progesterona (RP).

Por lo general, el cáncer de mama se trata mediante diferentes combinaciones quirúrgicas, radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia. El pronóstico y la elección de la terapia podrían verse influidos por:[16]

• La edad y estatus menopáusico del paciente.
• El estadio de la enfermedad.
• Grado histológico y nuclear del tumor primario.
• El estatus RE y RP del tumor.
• Las medidas de la capacidad proliferativa del tumor.
• Amplificación genética del HER2/neu.

A pesar de que ciertas mutaciones poco comunes y heredadas como BRCA1 y BRCA2 predisponen a las mujeres a desarrollar cáncer de mama, los datos pronósticos en los portadores de dichas mutaciones que han desarrollado cáncer de mama, son contradictorios. Debido a que los criterios para el estatus menopáusico varían grandemente, algunos estudios han sustituido el factor de edad mayor de 50 años como algo supeditado al estado posmenopáusico. El cáncer de mama se clasifica en una variedad de tipos histológicos, algunos de los cuales tienen importancia pronóstica. Por ejemplo, los tipos con histología favorables incluyen los carcinomas medulares, mucinosos y tubulares.[17]

Desde el punto de vista patológico, el cáncer de mama puede ser una enfermedad multicéntrica y bilateral. La enfermedad bilateral, hasta cierto punto, más común en las pacientes con carcinoma lobular infiltrante. Las pacientes de cáncer de mama deberán someterse a una mamografía bilateral en el momento del diagnóstico para descartar la posibilidad de una enfermedad sincrónica. La función de la imaginología por resonancia magnética (IRM) en cuanto a la detección y seguimiento de la enfermedad continúa evolucionando. Ya que con el uso del MRI se ha visto un aumento en la tasa de detección de enfermedad mamográficamente oculta, el uso selectivo del IRM para exámenes adicionales de detección está siendo usado con mayor frecuencia a pesar de la ausencia de datos controlados aleatorizados. Debido a que solo 25% de los hallazgos positivos mediante el IRM contienen cáncer, se recomienda confirmación patológica antes de iniciar el tratamiento. Se desconoce si este aumento en la tasa de detección se traducirá en una mejoría en los resultados del tratamiento.[18-20]

Las pacientes deberán seguir sometiéndose a exámenes físicos de la mama y mamografías para detectar una recidiva en la mama ipsilateral en aquellas pacientes tratadas con cirugía preservadora de la mama o un segundo cáncer primario en la mama contralateral.[21] El riesgo anual de contraer un cáncer primario en la mama contralateral es de aproximadamente 1%.[22,23] Si la paciente es menor de 55 años en el momento del diagnóstico o la histología del tumor es lobular, este riesgo parece aumentar a 1,5%.[24] La presentación de un cáncer en la mama contralateral está relacionada con un mayor riesgo de recidiva a distancia.[25,26]

El uso de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) presenta un dilema para el número creciente de sobrevivientes de cáncer de mama, muchas de las cuales entran prematuramente en la menopausia como resultado de la terapia. Generalmente, no se ha usado la TRH para mujeres con antecedentes de cáncer de mama porque el estrógeno es un factor de crecimiento para la mayoría de las células del cáncer de mama estudiadas en el laboratorio; sin embargo, los datos empíricos sobre la inocuidad de la TRH después del cáncer de mama son limitados.[27,28]

Se ha informado sobre dos ensayos aleatorizados (en el que se incluye el Regional Oncologic Center-Hormonal Replacement Therapy After Breast Cancer--Is It Safe [ROC-HABITS]) que comparan la TRH con un suplemento no hormonal.[29,30] El primer ensayo incluyó a 345 pacientes evaluables de cáncer de mama con síntomas menopáusicos y se terminó antes de tiempo debido a un aumento en la incidencia de recidivas y nuevos cánceres primarios en el grupo de TRH (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 3,5; 95% intervalo de confianza [IC] 1,5–7,4).[29][Grado de comprobación: 1iiDii] En total, 26 mujeres del grupo de TRH y siete del grupo sin TRH presentaron recidivas o nuevos cánceres primarios. Sin embargo, este estudio no fue doble ciego y es posible que las pacientes del grupo de TRH fueran vigiladas más de cerca. Debido a los resultados del primer ensayo, el segundo ensayo, que se condujo junto con el primero por un comité de dirección conjunto, cerró prematuramente después de la inscripción de 378 pacientes.[30] Con una mediana de seguimiento de 4,1 años, se observaron 11 recidivas en el grupo de reemplazo hormonal y 13 recidivas en las pacientes asignadas a no recibir reemplazo hormonal (CRI = 0,82; 95% IC, 0,35–1,9).[30][Grado de comprobación: 1iiDii] Pese a que los ensayos difirieron en varios aspectos,[31] hasta que no se disponga de datos adicionales, las decisiones concernientes al uso de TRH en pacientes con cáncer de mama tendrán que fundamentarse en los resultados de estos estudios, en particular, y en las inferencias sobre el efecto del uso de TRH en el riesgo del cáncer de mama en otros entornos.[31] Una intervención integral, que incluyó educación, orientación y farmacoterapia no hormonal, demostró la reducción de los síntomas menopáusicos y mejor desempeño sexual en las sobrevivientes de cáncer de mama.[32][Grado de comprobación: 1iiC] (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre Fiebre, sudación y crisis vasomotoras y Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.)

Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede usar la cirugía plástica en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en algún momento posterior (reconstrucción diferida).[33-36] El contorno de la mama se puede restaurar por medio de la inserción submuscular de un implante artificial (lleno de solución salina) o por un colgajo del músculo recto u otro colgajo. Si se usa un implante salino, se puede insertar un extensor de tejido por debajo del músculo pectoral. La solución salina se inyecta en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta que se obtiene el volumen deseado. El extensor de tejido se reemplaza por un implante permanente. (Visite el portal de Internet de la FDA para mayor información en inglés sobre los implantes de mama.) Los colgajos de músculo recto exigen un procedimiento operatorio considerablemente más complicado y prolongado, y pueden necesitarse transfusiones de sangre.

Después de la reconstrucción de la mama, se puede administrar radioterapia dirigida a la pared torácica y a los ganglios regionales, ya sea en el entorno adyuvante o si recidiva la enfermedad local. Después de la reconstrucción de la mama con una prótesis, la radioterapia puede afectar la cosmesis y aumentar la incidencia de fibrosis capsular, el dolor o la necesidad de retirar los implantes.[37]

Pruebas de ensayos aleatorizados indican que el seguimiento periódico con gammagrafía ósea, ecografía hepática, radiografías de tórax y análisis de sangre para evaluar la función hepática no mejoran la supervivencia ni la calidad de vida si se comparan con los exámenes físicos de rutina.[38-40] Aún cuando estos exámenes permiten detectar más temprano la enfermedad recidivante, la supervivencia de la paciente no se ve afectada.[39] Con base en estos datos, algunos investigadores recomiendan que un seguimiento aceptable se limite al examen físico y la mamografía anual para pacientes asintomáticas que completan su tratamiento para cáncer de mama en estadios I a III. La frecuencia del seguimiento y el carácter apropiado de las pruebas de detección después de terminar el tratamiento primario para el cáncer de mama en estadios I a III continúan siendo temas polémicos.

Bibliografía

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20. Morrow M: Magnetic resonance imaging in the breast cancer patient: curb your enthusiasm. J Clin Oncol 26 (3): 352-3, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
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22. Rosen PP, Groshen S, Kinne DW, et al.: Factors influencing prognosis in node-negative breast carcinoma: analysis of 767 T1N0M0/T2N0M0 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 11 (11): 2090-100, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
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27. Cobleigh MA, Berris RF, Bush T, et al.: Estrogen replacement therapy in breast cancer survivors. A time for change. Breast Cancer Committees of the Eastern Cooperative Oncology Group. JAMA 272 (7): 540-5, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Roy JA, Sawka CA, Pritchard KI: Hormone replacement therapy in women with breast cancer. Do the risks outweigh the benefits? J Clin Oncol 14 (3): 997-1006, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Holmberg L, Anderson H; HABITS steering and data monitoring committees.: HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet 363 (9407): 453-5, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. von Schoultz E, Rutqvist LE; Stockholm Breast Cancer Study Group.: Menopausal hormone therapy after breast cancer: the Stockholm randomized trial. J Natl Cancer Inst 97 (7): 533-5, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
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34. Cunningham BL: Breast reconstruction following mastectomy. In: Najarian JS, Delaney JP, eds.: Advances in Breast and Endocrine Surgery. Chicago, Ill: Year Book Medical Publishers, 1986, pp 213-226. 
    
    
35. Scanlon EF: The role of reconstruction in breast cancer. Cancer 68 (5 Suppl): 1144-7, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Hang-Fu L, Snyderman RK: State-of-the-art breast reconstruction. Cancer 68 (5 Suppl): 1148-56, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Kuske RR, Schuster R, Klein E, et al.: Radiotherapy and breast reconstruction: clinical results and dosimetry. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 339-46, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. The GIVIO Investigators. JAMA 271 (20): 1587-92, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Rosselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, et al.: Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up. JAMA 271 (20): 1593-7, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ, et al.: American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 24 (31): 5091-7, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Clasificación celular del cáncer del seno (mama)

La siguiente es una lista de las clasificaciones histológicas del cáncer de mama.[1] El cáncer ductal infiltrante o invasor es el tipo histológico más frecuente de cáncer de mama que se presenta y abarca entre 70% y 80% de todos los casos.

• Carcinoma NOS, (sin otra especificación, por sus siglas en inglés).



• Ductal.
  • Intraductal (in situ).
  • Invasor con componente intraductal predominante.
  • Invasor, NOS.
  • Comedón.
  • Inflamatorio.
  • Medular con infiltración linfocítica.
  • Mucinoso (coloide).
  • Papilar.
  • Escirroso.
  • Tubular.
  • Otro.



• Lobular.
  • In situ.
  • Invasor con componente predominante in situ.
  • Invasor.[2]



• Pezón.
  • Enfermedad de Paget, NOS.
  • Enfermedad de Paget con carcinoma intraductal.
  • Enfermedad de Paget con carcinoma ductal invasor.



• Otro.
  • Carcinoma no diferenciado.

Los siguientes son subtipos de tumores que se presentan en la mama, pero que no se consideran cánceres típicos de mama:

• Tumor filoide.[3,4]
• Angiosarcoma.
• Linfoma primario.

Bibliografía

1. Breast. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 171-180. 
   
   
2. Yeatman TJ, Cantor AB, Smith TJ, et al.: Tumor biology of infiltrating lobular carcinoma. Implications for management. Ann Surg 222 (4): 549-59; discussion 559-61, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Chaney AW, Pollack A, McNeese MD, et al.: Primary treatment of cystosarcoma phyllodes of the breast. Cancer 89 (7): 1502-11, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Carter BA, Page DL: Phyllodes tumor of the breast: local recurrence versus metastatic capacity. Hum Pathol 35 (9): 1051-2, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   

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Información sobre los estadios del cáncer del seno (mama)

Este sistema de clasificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) proporciona una estrategia para agrupar a los pacientes según el pronóstico. Las decisiones terapéuticas se formulan, en parte, de acuerdo con categorías de estadificación pero, principalmente, de acuerdo con el tamaño del tumor, el estado de los ganglios linfáticos, los índices de los receptores de estrógeno y progesterona en el tejido tumoral, el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2/neu), el estado menopáusico y la salud general de la paciente.

El AJCC ha designado los estadios mediante la clasificación TNM (por sus siglas en inglés).[1] Este sistema se modificó en 2002 y clasifica algunas categorías nodulares que previamente se consideraba que correspondían al estadio II, como estadio III.[2] Como resultado del fenómeno de migración de estadio, la supervivencia por estadio para series de casos clasificados con el nuevo sistema parecerá superior a aquella en la que se usa el sistema antiguo.[3]

Las definiciones para clasificar el tumor primario (T) son las mismas tanto para la clasificación clínica como la patológica. Si la medición ida se realiza mediante un examen físico, el examinador usará los títulos principales (T1, T2 o T3). Si se usan otras mediciones, como las mediciones mamográficas o patológicas, se pueden usar los subconjuntos de T1. Los tumores se deben medir redondeando la cifra según el incremento más cercano a 0,1 cm.

Tumor primario (T)

• TX: el tumor primario no se puede evaluar



• T0: no hay prueba de tumor primario



• Tis: carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ o enfermedad de Paget del pezón sin invasión del tejido de normal de la mama
  • Tis (DCIS): carcinoma ductal in situ
  • Tis (LCIS): carcinoma lobular in situ
  • Tis (Paget): enfermedad de Paget del pezón sin tumor.  [Nota: la enfermedad de Paget relacionada con un tumor se clasifica según el tamaño del tumor.]



• T1: tumor no mayor de 2,0 cm en su mayor dimensión
  • T1mic: microinvasión no mayor de 0,1 cm en su dimensión mayor
  • T1a: tumor mayor de 0,1 cm, pero no mayor de 0,5 cm en su dimensión mayor
  • T1b: tumor mayor de 0,5 cm, pero no mayor de 1,0 cm en su dimensión mayor
  • T1c: tumor mayor de 1,0 cm pero no mayor de 2,0 cm en su dimensión mayor



• T2: tumor mayor de 2,0 cm, pero no mayor de 5,0 cm en su dimensión mayor



• T3: tumor mayor de 5,0 cm en su dimensión mayor



• T4: tumor de cualquier tamaño con extensión directa a (a) la pared torácica o (b) la piel, solo como se describe a continuación
  • T4a: extensión a la pared torácica, sin incluir el músculo pectoral
  
  
  
  • T4b: edema (incluso piel de naranja) o ulceración de la piel de la mama, o ganglios satélites de la piel limitados a la misma mama
  
  
  
  • T4c: ambos casos T4a y T4b
  
  
  
  • T4d: carcinoma inflamatorio
  
  
  

Ganglios linfáticos regionales (N)

• NX: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (por ejemplo, fueron extraídos previamente)



• N0: no hay metástasis a ganglio linfático regional



• N1: metástasis a ganglio(s) linfático(s) axilar(es) ipsilateral(es) móvil(es)



• N2: metástasis a ganglio(s) linfático(s) axilar(es) ipsilateral(es) fijo(s) entre sí o entretejido(s), o a ganglios mamarios internos ipsilaterales clínicamente aparentes* en ausencia de metástasis clínicamente aparente en ganglio linfático
  • N2a: metástasis en ganglios linfáticos axilares ipsilaterales fijos entre sí (entretejidos) o a otras estructuras
  
  
  
  • N2b: metástasis solamente en ganglios mamarios internos ipsilaterales clínicamente aparentes* en ausencia de metástasis clínicamente aparente de ganglios linfáticos
  
  
  



• N3: metástasis en ganglio(s) linfático(s) infraclavivular(es) ipsilateral(es), con compromiso de ganglio linfático axilar o sin este, o en ganglio(s) mamario(s) interno(s) ipsilateral(es) clínicamente aparentes* en presencia de metástasis clínicamente aparente de ganglio linfático axilar clínicamente evidentes o metástasis en ganglio(s) linfático(s) supraclavicular(es) ipsilateral(es), con compromiso de ganglio linfático mamario axilar o interno, o sin este
  • N3a: metástasis en ganglio(s) linfático(s) infraclavicular(es) ipsilateral(es)
  
  
  
  • N3b: metástasis en ganglio(s) linfático(s) mamario(s) interno(s) ipsilaterale(s) y ganglio(s) linfático(s) axilar(es)
  
  
  
  • N3c: metástasis en ganglio(s) linfático(s) supraclavicular(es) ipsilateral(es)
  
  
  

* [Nota: clínicamente aparente se define como lo detectado mediante estudios de imaginología (excluyendo la linfoescintigrafía) o por medio de examen clínico, o si su aspecto patológico es marcadamente visible.]

Clasificación patológica (pN)*

• pNX: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (por ejemplo, no se extrajeron para su estudio patológico o se extrajeron anteriormente)



• pN0: sin metástasis, histológicamente, en los ganglios linfáticos regionales y sin examen adicional de células tumorales aisladas (CTA)

  * [Nota: las CTA se definen como células tumorales únicas o agrupaciones pequeñas de células no mayores de 0,2 mm que, generalmente, solo se detectan mediante métodos inmunohistoquímicos (IHQ) o moleculares, pero que pueden ser verificados por tinciones de hematoloxilina y eosina (H&E). Por lo general, las CTA no exhiben prueba de actividad maligna como, por ejemplo, proliferación o reacción estromal.]




• pN0(I-): sin metástasis, histológicamente, en ganglio linfático regional, IHQ negativo



• pN0(I+): sin metástasis, histológicamente, en ganglio linfático regional, IHQ positivo y sin agrupación IHQ mayor de 0,2 mm



• pN0(mol-): sin metástasis, histológicamente, en ganglio linfático regional y los hallazgos moleculares son negativos (RCP-TI)**



• pN0(mol+): sin metástasis, histológicamente, en ganglio linfático regional y los hallazgos moleculares son positivos (RCP-TI)**

  * [Nota: la clasificación se basa en una disección de ganglio linfático axilares con disección de ganglios linfáticos centinela (GLC) o sin ella. La clasificación basada únicamente en la disección de GLC sin disección posterior de ganglio linfático axilar se designa (sn) para ganglio centinela, por ejemplo, pN0(I+) (sn).]

  ** [Nota: RCP-TI, siglas de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa.]




• pN1: metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares o en ganglios mamarios internos con enfermedad microscópica detectada mediante disección de GLC, pero que no es clínicamente aparente**
  • pN1mi: micrometástasis (mayor de 0,2 mm, pero no mayor de 2,0 mm)
  
  
  
  • pN1a: metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares
  
  
  
  • pN1b: metástasis en ganglios mamarios internos, con enfermedad microscópica detectada mediante la disección de GLC, pero que no es clínicamente aparente**
  
  
  
  • pN1c: metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares y en los ganglios linfáticos mamarios internos, con enfermedad microscópica detectada mediante la disección de GLC, pero que no es clínicamente aparente** (Si se relaciona con más de tres ganglios linfáticos axilares positivos, los ganglios mamarios internos se clasifican como pN3b para reflejar un aumento de la carga tumoral.)
  
  
  



• pN2: metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares, o en ganglios linfáticos mamarios internos clínicamente aparentes** en ausencia de metástasis de ganglios linfáticos axilares a ganglio(s) linfático(s) axilar(es) ipsilateral(es) fijos entre sí o a otras estructuras
  • pN2a: metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares (por lo menos un depósito tumoral mayor de 2,0 mm)
  
  
  
  • pN2b: metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos clínicamente aparentes* en ausencia de metástasis en ganglios linfáticos axilares
  
  
  



• pN3: metástasis en diez o más ganglios linfáticos axilares, o en ganglios linfáticos infraclaviculares, o en ganglios linfáticos mamarios ipsilaterales clínicamente aparentes* en presencia de uno o más ganglios linfáticos axilares positivos; o en más de tres ganglios linfáticos axilares con metástasis microscópica clínicamente negativa en los ganglios linfáticos mamarios internos; o en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales
  • pN3a: metástasis en diez o más ganglios linfáticos axilares (por lo menos un depósito tumoral mayor de 2,0 mm); o metástasis en los ganglios linfáticos infraclaviculares
  
  
  
  • pN3b: metástasis en ganglios linfáticos mamarios ipsilaterales clínicamente aparentes* en presencia de uno o más ganglios linfáticos axilares positivos; o en más de tres ganglios linfáticos axilares y en los ganglios linfáticos mamarios internos, con enfermedad microscópica detectada mediante la disección de ganglio linfático centinela pero que no es clínicamente aparente**
  
  
  
  • pN3c: metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales
  
  
  

* [Nota: clínicamente aparente se define como lo detectado en estudios de imaginología (excluyendo la linfoscintigrafía) o mediante examen clínico.]

** [Nota: clínicamente no aparente se define como lo no detectado por estudios de imaginología (excluyendo la linfoscintigrafía) o un examen clínico.]

Metástasis a distancia (M)

• MX: no se puede evaluar la presencia de metástasis a distancia
• M0: no hay metástasis a distancia
• M1: metástasis a distancia

Estadio 0

• Tis, N0, M0

Estadio I

• T1*, N0, M0

Estadio IIA

• T0, N1, M0
• T1*, N1, M0
• T2, N0, M0

Estadio IIB

• T2, N1, M0
• T3, N0, M0

Estadio IIIA

• T0, N2, M0
• T1*, N2, M0
• T2, N2, M0
• T3, N1, M0
• T3, N2, M0

Estadio IIIB

• T4, N0, M0
• T4, N1, M0
• T4, N2, M0

Estadio IIIC**

• Cualquier T, N3, M0

Estadio IV

• Cualquier T, cualquier N, M1

* [Nota: T1 incluye T1mic]

** [Nota: el cáncer de mama en estadio IIIC incluye a pacientes en cualquier estadio T con enfermedad pN3. Loa pacientes con enfermedad pN3a y pN3b se consideran operables y se tratan según se describe en la sección sobre Cáncer de mama en estadio I, II, IIIA y cáncer de mana en estadio IIIC operable. Las pacientes con enfermedad pN3c se consideran inoperables y se tratan según se describe en la sección sobre Cáncer de mama en estadios IIIB o IIIC inoperable o cáncer de mama inflamatorio.]

Bibliografía

1. Breast. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 171-180. 
   
   
2. Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al.: Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 20 (17): 3628-36, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Woodward WA, Strom EA, Tucker SL, et al.: Changes in the 2003 American Joint Committee on Cancer staging for breast cancer dramatically affect stage-specific survival. J Clin Oncol 21 (17): 3244-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   

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Carcinoma ductal in situ

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una afección no invasora. El CDIS puede evolucionar hasta convertirse en cáncer invasor, pero los cálculos de de probabilidad de que ocurra varían ampliamente. Algunas personas incluyen al CDIS en las estadísticas sobre el cáncer de mama. La frecuencia del diagnóstico de CDIS ha aumentado considerablemente en los Estados Unidos a partir del uso generalizado de la mamografía como método de detección. En 1998, el CDIS representó cerca de 18% de los cánceres de mama recién diagnosticados, tanto invasores como no invasores, en los Estados Unidos.

Muy pocos casos de CDIS se presentan como una masa palpable; 80% se diagnostican solamente con una mamografía.[1] El CDIS abarca un grupo heterogéneo de lesiones histopatológicas que se han clasificado en varios subtipos, principalmente de acuerdo con su perfil arquitectónico: micropapilar, papilar, sólido, cribiforme y comedón. El CDIS de tipo comedón contiene células cuya citología parece maligna, con la presencia de núcleos de grado alto, pleomorfismo y abundante necrosis luminal central. El CDIS de tipo comedón parece ser un tumor más dinámico, con una probabilidad más alta de relacionarse con el carcinoma ductal invasor.[2]

Hasta hace poco tiempo, el tratamiento habitual del CDIS era la mastectomía.[1] La justificación para realizar la mastectomía incluía una incidencia de 30% de enfermedad multicéntrica, 40% de prevalencia de tumor residual en la mastectomía después de la escisión amplia sola, y entre 25% y 50% de incidencia de recurrencia en la mama después de hacerse cirugía limitada a un tumor palpable, correspondiendo 50% de estas recidivas a un carcinoma invasor.[1,3] La tasa combinada de recurrencia local y a distancia después de la mastectomía es de 1% a 2%. No se tienen comparaciones aleatorias disponibles sobre la mastectomía versus cirugía preservadora del seno más radiación al seno.

Debido al éxito de la cirugía preservadora de la mama combinada con radiación dirigida a la mama para el carcinoma invasor, este enfoque conservador se extendió a la entidad no invasora. Para determinar si la cirugía preservadora de la mama más radioterapia era un enfoque razonable para el tratamiento del CDIS, el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) y la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) han llevado a cabo cada una ensayos aleatorizados prospectivos en el que las mujeres con CDIS localizado y márgenes quirúrgicos negativos después de una biopsia excisional fueron agrupadas en forma aleatoria para radioterapia dirigida a la mama (50 Gy) o para no recibir ya terapia adicional.[4-7] De las 818 mujeres inscritas en el ensayo NSABP B-17, 80% fueron diagnosticadas mediante mamografía y 70% de las lesiones de las pacientes medían 1 cm o menos. En el intervalo actuarial de seguimiento a los 12 años, la tasa general de recurrencia tumoral en la mama se redujo de 31,7% a 15,7% cuando se administró radioterapia (P < 0,005). La radioterapia redujo la presentación de cáncer invasor de 16,8% a 7,7% (P = 0,001) y la del DCIS recidivante de 14,6% a 8,0% (P = 0,001).[7][Grado de comprobación: 1iiDii] Se evaluaron nueve características patológicas por su capacidad de predecir la recurrencia en la mama, pero se determinó que solo la necrosis de comedón fue un factor pronóstico significativo de recurrencia.

De forma similar, de las 1.010 pacientes inscritas en el ensayo EORTC 10853, la mamografía detectó lesiones en 71% de las mujeres. Con una mediana de seguimiento de 10,5 años, la tasa general de recurrencia tumoral en la mama se redujo de 26% a 15% (P < 0,001) con una disminución efectiva similar de las tasas de recurrencia de la enfermedad invasora (13% a 8%, P = 0,065) y no invasora (14% a 7%, P = 0,001).[7][Grado de comprobación: 1iiDii] En este análisis, los parámetros relacionados con un aumento en el riesgo de recurrencia en la mama incluyeron: edad de 40 años o menos, enfermedad palpable, CDIS intermedio o precariamente diferenciado, patrón de crecimiento cribiforme o sólido, y márgenes indeterminados. En otras partes, los márgenes de menos de 1 mm se han relacionado con una tasa de recurrencia local inaceptable, aun con radioterapia.[8] En ambos de los estudios notificados, el efecto de la radioterapia fue uniforme para todos los factores de riesgo evaluados.

Como la tumorectomía mamaria y la radioterapia se aplican por lo general a la mayoría de las pacientes con CDIS, ¿puede identificarse un subgrupo de pacientes con u riesgo tan bajo de recurrencia local que permitiera omitir la radioterapia postoperatoria? Para identificar un grupo tan favorable de pacientes, se han formulado y puesto a prueba retrospectivamente varios sistemas de estadificación patológica, pero no se ha logrado un consenso sobre las recomendaciones.[9-12] El índice pronóstico de Van Nuys, que combina tres factores pronósticos de recurrencia local (tamaño del tumor, ancho del margen y clasificación patológica), se usó para realizar un análisis retrospectivo de 333 pacientes tratadas ya sea con escisión sola o con escisión y radioterapia.[12] Usando este índice pronóstico, las pacientes con lesiones favorables sometidas a escisión quirúrgica exclusivamente tuvieron una tasa baja de recurrencia (2% con una mediana de seguimiento de 79 meses). Otro análisis posterior de estos datos se realizó para determinar la influencia del ancho del margen sobre el control local.[13] Las pacientes con lesiones extirpadas que tenían márgenes de 10 mm o más en cada dirección tuvieron una probabilidad extremadamente baja de padecer recurrencia local con la cirugía sola (4% con una mediana de seguimiento de 8 años). Estos análisis son retrospectivos, no controlados y sujetos a un considerable sesgo sistemático de selección. En contraste, no se identificó ningún subconjunto de pacientes en el ensayo del NSABP que no se beneficiara de la adición de radioterapia a la tumorectomía mamaria en el tratamiento del CDIS.[2,4]

Para determinar si el tamoxifeno contribuye en algo a la eficacia de la terapia local en el tratamiento del CDIS, el NSABP realizó un ensayo prospectivo doble ciego (NSABP-B24) de 1.804 mujeres.[14] Las pacientes fueron asignadas al azar a ser sometidas a tumorectomía mamaria, radioterapia (50 Gy) y placebo o a tumorectomía mamaria, radioterapia y tamoxifeno (20 mg/día durante cinco años).[14] Se presentaron márgenes quirúrgicos positivos o desconocidos en 23% de las pacientes. Aproximadamente 80% de las lesiones midieron 1 cm o menos y más de 80% se detectaron por una mamografía. Los episodios de cáncer de mama se definieron como presencia de nueva enfermedad ipsilateral, enfermedad contralateral o metástasis. Las mujeres del grupo al que se administró tamoxifeno tuvieron menos episodios de cáncer de mama a los cinco años que aquellas que recibieron el placebo (8,2% frente a 13,4%, P = 0,009).[14][Grado de comprobación: 1iDii] Con el tamoxifeno, el cáncer ipsilateral infiltrante de mama se redujo de 4,2% a 2,1% a los cinco años (P = 0,03). El tamoxifeno también redujo la incidencia anual de neoplasmas contralaterales de mama (invasor y no invasor) de 0,8% a 0,4% al año (P = 0,01). El beneficio del tamoxifeno se extendió a las pacientes con márgenes positivos o inciertos.[15] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ en inglés sobre la Prevención del cáncer de seno.

1. Cirugía preservadora de la mama y radioterapia con tamoxifeno o sin este.



2. Mastectomía total, con tamoxifeno o sin este.



3. Cirugía preservadora de la mama sin radioterapia. Un ensayo clínico nacional grande del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 9804) con el fin de comparar la cirugía preservadora de la mama y el tamoxifeno, con radioterapia o sin ella, se cerró debido a una inscripción deficiente; los resultados están pendientes.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés ductal breast carcinoma in situ. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al.: Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 127 (11): 1013-22, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al.: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17: intraductal carcinoma. Cancer 86 (3): 429-38, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Lagios MD, Westdahl PR, Margolin FR, et al.: Duct carcinoma in situ. Relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-term treatment failures. Cancer 50 (7): 1309-14, 1982.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16 (2): 441-52, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Fisher B, Land S, Mamounas E, et al.: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 28 (4): 400-18, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al.: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 355 (9203): 528-33, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al.: Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24 (21): 3381-7, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Chan KC, Knox WF, Sinha G, et al.: Extent of excision margin width required in breast conserving surgery for ductal carcinoma in situ. Cancer 91 (1): 9-16, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Page DL, Lagios MD: Pathologic analysis of the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B-17 Trial. Unanswered questions remaining unanswered considering current concepts of ductal carcinoma in situ. Cancer 75 (6): 1219-22; discussion 1223-7, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Fisher ER, Costantino J, Fisher B, et al.: Response - blunting the counterpoint. Cancer 75(6): 1223-1227, 1995. 
    
    
11. Holland R, Peterse JL, Millis RR, et al.: Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 11 (3): 167-80, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al.: A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 77 (11): 2267-74, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, et al.: The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 340 (19): 1455-61, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353 (9169): 1993-2000, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Houghton J, George WD, Cuzick J, et al.: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 362 (9378): 95-102, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Carcinoma lobular in situ

Introducción

La expresión carcinoma lobular in situ (CLIS) es engañosa. La expresión término neoplasia lobular es más apropiada para este tipo de lesión. Estrictamente, no se conoce como una lesión premaligna, sino más bien como un marcador que identifica a las mujeres que se enfrentan a un riesgo mayor de padecer posteriormente de cáncer invasor de mama. Este riesgo continúa siendo elevado aún después de dos décadas y la mayoría de los cánceres que se presentan después son ductales más que lobulares. El CLIS suele ser multicéntrico y, con frecuencia, bilateral. En un gran serie prospectiva del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project con cinco años de seguimiento a 182 pacientes con CLIS tratadas solo con biopsia escisional, solo ocho mujeres contrajeron tumores ipsilaterales de mama (cuatro de los tumores eran invasores).[1] Además, tres mujeres contrajeron tumores en la mama contralateral (dos de los tumores eran invasores).

La mayoría de las mujeres con CLIS presenta enfermedad que se puede tratar sin terapia local adicional después de la biopsia. No hay ninguna prueba de que se requiera una nueva escisión para obtener márgenes claros. El uso del tamoxifeno ha disminuido el riesgo de contraer cáncer de mama en las mujeres con CLIS y esto debe tomarse en cuenta en el tratamiento rutinario de ellas.[2] En el ensayo NSABP P-1, que incluyó a 13.388 mujeres con riesgo alto y que comparó el tamoxifeno con un placebo, se demostró una disminución general de 49% del cáncer de mama invasor, con una mediana de seguimiento de 47,7 meses.[2] El riesgo se redujo en 56% en el subgrupo de 826 mujeres con antecedentes de CLIS y la tasa promedio anual de peligro anual de contraer cáncer invasor disminuyó de 12,99 por 1.000 a 5,69 por 1.000. En las mujeres mayores de 50 años de edad, este beneficio estuvo acompañado de una incidencia anual de 1 a 2 por 1.000 de cáncer de endometrio y episodios trombóticos. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ en inglés sobre la Prevención del cáncer de seno.)

A veces, se considera la posibilidad de una mastectomía profiláctica bilateral como un enfoque alternativo para la mujer con riesgo alto de contraer cáncer de mama. Sin embargo, muchos cirujanos especialistas en mama consideran actualmente que este enfoque es demasiado agresivo. No es necesaria una disección del ganglio linfático axilar para el tratamiento del CLIS.

1. Observación después de la biopsia de diagnóstico.



2. Tamoxifeno para reducir la incidencia de futuros cánceres de mama.



3. Participación en ensayos clínicos en curso para la prevención del cáncer de seno (incluyendo los ensayos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá [CAN NCIC MAP3]).



4. Mastectomía profiláctica bilateral total, sin disección del ganglio linfático axilar.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés lobular breast carcinoma in situ. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Fisher ER, Redmond C, Fisher B, et al.: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projects (NSABP). Prognostic discriminants for 8-year survival for node-negative invasive breast cancer patients. Cancer 65 (9 Suppl): 2121-8, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al.: Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1371-88, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   

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Cáncer de mama en estadios I, II y IIIA, y cáncer de mama operable en estadio IIIC

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y el cáncer de mama operable en estadio IIIC a menudo exigen un enfoque multimodal de tratamiento. Independientemente del procedimiento final seleccionado, la biopsia de diagnóstico y el procedimiento quirúrgico que se use como tratamiento primario deberán efectuarse como dos procedimientos separados. En muchos casos, el diagnóstico del carcinoma de mama mediante una biopsia central de aguja o la citología por aspiración con aguja debería ser suficiente para confirmar una neoplasia maligna. Después de confirmarse la presencia de una neoplasia maligna y determinarse la histología, deben explicarse las opciones de tratamiento a la paciente antes de seleccionar un procedimiento terapéutico. El cirujano puede seguir adelante con un procedimiento definitivo que puede incluir la biopsia, la confirmación del carcinoma por sección congelada y la cirugía elegida por la paciente. Se debe determinar el estado proteínico del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP) en el tumor primario.[1] También pueden ser valiosas las características patológicas adicionales, como el grado, la actividad proliferativa y el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2/neu).[2-5]

Las opciones quirúrgicas para tratar el tumor primario incluyen la cirugía preservadora de la mama más radioterapia, la mastectomía con reconstrucción y la mastectomía sola. Asimismo, se debe realizar una estadificación quirúrgica de la axila. La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones, como está documentado en ensayos aleatorizados (incluyendo el ensayo de la Organización europea para la investigación y el tratamiento del cáncer [EORTC 10801]).[6-13] La selección de un enfoque terapéutico local depende de la ubicación y el tamaño de la lesión, el análisis de la mamografía, el tamaño de la mama y la actitud de la paciente acerca de conservar la mama. La presencia de enfermedad multifocal en la mama o antecedentes de vasculopatía de colágeno son contraindicaciones para la terapia preservadora de la mama.[14]

Todos los tipos histológicos de cáncer invasor de mama pueden tratarse con cirugía preservadora de la mama más radioterapia.[15] La tasa de recurrencia local en la mama sometida a un tratamiento conservador es baja y varía ligeramente según la técnica quirúrgica usada (tumorectomía mamaria, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria y otras). Es discutible que los márgenes microscópicos completamente claros sean necesarios.[16-18] En estudios retrospectivos se demostró que ciertas características tumorales, como los tumores grandes (lesiones T2), los ganglios axilares positivos, los tumores con un componente intraductal extenso,[19] los tumores palpables y una histología lobular se correlacionan con una probabilidad mayor de encontrar un tumor persistente en la segunda escisión. Las pacientes cuyos tumores presentan estas características pueden beneficiarse de una escisión inicial más generosa para evitar la necesidad de una segunda escisión.[20,21]

La radioterapia (como parte de la terapia local de conservación de la mama) consta de radioterapia de haz externo (RHE) postoperatoria dirigida a toda la mama con dosis de 45 Gy a 50 Gy, en fracciones diarias de 1,8 Gy a 2,0 Gy durante un período de cinco semanas. Los esquemas más cortos hipofraccionados alcanzan resultados comparables.[22-24] Se suele administrar un refuerzo de radiación al lecho del tumor. Dos ensayos aleatorizados realizados en Europa demostraron que un refuerzo de 10 Gy a 16 Gy reduce el riesgo de recurrencia local de 4,6% a 3,6% a los tres años (P = 0,044) [25][Grado de comprobación: 1iiDiii] y de 7,3% a 4,3% a los cinco años (P < 0,001), respectivamente.[26][Grado de comprobación: 1iiDiii] Si se usa un refuerzo, se puede administrar RHE, generalmente con electrones o con un implante intersticial radiactivo.[27]

La edad de la paciente no debe ser un factor determinante en la selección del tratamiento conservador de la mama en oposición a la mastectomía. En un estudio, se puso de manifiesto que el tratamiento con tumorectomía mamaria y radiación para mujeres de 65 años y más de edad produce tasas de supervivencia y ausencia de recurrencia similares a las de las mujeres menores de 65 años.[28] Aun no se sabe con certeza si las mujeres jóvenes con mutaciones de la línea germinal o fuertes antecedentes familiares de cáncer son buenas candidatas para la terapia preservadora de la mama. Los estudios retrospectivos no indican diferencia en las tasas de fracaso local o supervivencia general (SG) cuando se compara a las mujeres con fuertes antecedentes familiares de cáncer con mujeres sin estos antecedentes tratadas en forma similar.[29,30][Grado de comprobación: 3iiiDii] Sin embargo, el grupo con antecedentes familiares positivos parece tener mayor probabilidad de contraer cáncer de la mama contralateral dentro de los cinco años.[29] El riesgo de tumores contralaterales puede todavía mayor en las mujeres con mutaciones del BRCA1 y el BRCA2.[31][Grado de comprobación: 3iiiDii] Teniendo en cuenta que las pruebas disponibles no indican diferencias en los resultados, se debe considerar que las mujeres con fuertes antecedentes familiares son candidatas para el tratamiento conservador de la mama. Para las mujeres con mutaciones de la línea germinal en el BRCA1 y el BRCA2, se necesita estudiar más el tratamiento conservador de la mama.

La cirugía preservadora de la mama sola, sin radioterapia, se ha comparado con la cirugía preservadora de la mama seguida de radioterapia en seis ensayos aleatorizados (que incluyen los ensayos del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project [NSABP-B-06] y el Cancer and Leukemia Group B [CLB-9343]).[6,32-36] En dos de estos ensayos, todas las pacientes también recibieron tamoxifeno adyuvante.[35,36] Cada ensayo mostró una tasa general más baja de recurrencia en la mama con la radioterapia, y este efecto estuvo presente en todos los subgrupos de pacientes. Por ejemplo, en algunos grupos, las mujeres con tumores pequeños de receptores positivos [35] y aquellas mayores de 70 años,[37] hubo una reducción absoluta pequeña en la tasa de recurrencia (< 5%). La incidencia limitada que tuvo la radioterapia en este grupo de mujeres fue parte de un informe en un estudio confirmatorio de observación con enfoque en las tasas de control en el seno para el que se usó la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare.[38] El impacto de la radioterapia en el control local fue clarificado aún más al poner en evidencia que las mujeres sanas de 70 a 79 años tenían más probabilidades de beneficiarse de la radioterapia (número necesario para el tratamiento [NNT] para prevenir una incidencia = 21–22 pacientes) cuando se compararon con mujeres de 80 y más años o con aquellas que padecían de enfermedades concomitantes (NNT = 61–125 pacientes).[38] La administración de radioterapia puede relacionarse con una enfermedad a corto plazo, inconvenientes y posibles complicaciones a largo plazo.[37]

Se deben estadificar los ganglios linfáticos axilares para ayudar a determinar la prognosis y la terapia. A pesar de que la mayoría de las autoridades concuerdan en que la disección de ganglios linfáticos axilares en presencia de ganglios clínicamente negativos es un procedimiento necesario de estadificación, hay desacuerdo en cuanto al alcance del procedimiento a causa de la morbilidad a largo plazo (por ejemplo, molestia en el brazo e inflamación) con que se lo relaciona. Los datos indican que el grado de compromiso de los ganglios linfáticos (estadio I frente a estadio II frente a estadio III) no proporciona información adicional independiente con respecto al número total de ganglios axilares positivos.[39] La evaluación estándar suele comprender solamente disección a nivel I y II, con la que se logra un número satisfactorio de ganglios para su evaluación (de 6 a 10 como mínimo) y se reduce al mismo tiempo la morbilidad del procedimiento. Varios grupos han intentado definir una población de mujeres en quienes las probabilidades de metástasis ganglionar es lo suficientemente baja como para obviar una biopsia de ganglios axilares. En esta serie de casos llevada a cabo en una sola institución, la prevalencia de ganglios positivos en pacientes con tumores T1a, osciló entre 9% y 16%.[39,40] En otra serie, la incidencia de recaída de ganglios axilares en pacientes con tumores T1a, tratadas sin disección de ganglio axilar fue de 2%.[41][Grado de comprobación: 3iiiA] Debido a que la condición del ganglio axilar sigue siendo el factor pronóstico más importante para determinar el desenlace en las pacientes con cáncer de mama, no se dispone de pruebas suficientes como para recomendar que se omita la estadificación de los ganglios linfáticos en la mayoría de las pacientes con cáncer de mama invasor.

Para disminuir la morbilidad de la linfadenectomía axilar y, al mismo tiempo, obtener una estadificación precisa, varios investigadores estudiaron el mapeo linfático y la biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) en mujeres con cáncer de mama invasor.[42-45] El GLC se define como el primer ganglio de la cuenca linfática que recibe el flujo linfático primario. Se ha demostrado en estudios que una inyección de coloide de azufre rotulado con tecnecio solo, de colorante azul vital o ambos en torno al tumor o la cavidad de la biopsia o en la región subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila permiten identificar el GLC en 92% a 98% de las pacientes.[46,47] Estos informes demuestran una concordancia de 97,5% a 100% entre la biopsia del GLC y la disección completa de ganglios linfáticos axilares.[42-45] Los resultados de un ensayo aleatorizado con 532 pacientes con carcinomas T1 sometidas a biopsia del GLC más disección axilar completa o biopsia del GLC sola, no mostraron diferencia alguna después de una mediana de seguimiento de hasta 78 meses, en cinco años de ESC (92,9% en la biopsia SLN sin grupo de disección axilar rutinaria frente a 88,9% en pacientes que bajo disección axilar, independientemente de los hallazgos de SLN, P = 0,1).[48][Grado de comprobación: 1iiDii]

Las tasas falso-negativas notificadas de la biopsia del GLC que utilizan la disección de ganglios linfáticos axilares como el patrón de oro varía entre 0% y 15%, con un promedio de 8,8%.[49] La tasa de éxito depende de la experiencia del cirujano y las características del tumor primario. En general, los estudios han limitado el uso de la biopsia del GLC a las mujeres con enfermedad T1 y T2, sin prueba de complicación multifocal ni ganglios linfáticos clínicamente positivos. La biopsia del GLC sola se relaciona con menor morbilidad que la linfadenectomía axilar. En un ensayo aleatorizado con 1.031 mujeres que comparó la biopsia del GLC seguida de disección axilar cuando el GLC fue positivo con la disección axiliar en todas los pacientes, la calidad de vida al cabo de un año (evaluada por la frecuencia en la que las pacientes experimentaron un deterioro clínico significativo en la escala del Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) resultó superior en el grupo con biopsia GLC (23% frente a 35% de deterioro en el grupo de biopsia del GLC y en los grupos con disección axilar, respectivamente, P = 0,001).[50][Grado de comprobación: 1iiC] El funcionamiento del grupo también fue mejor en el grupo de GLC. NSABP-B32, un estudio aleatorizado con 5.611 mujeres encontró los mismos resultados con respecto a la precisión y el éxito técnico.[51] Los ensayos clínicos aleatorizados en curso ayudarán a determinar si ambos procedimientos rinden tasas de supervivencia comparables y si hay algún beneficio terapéutico al llevar a cabo una linfadenectomía axilar completa en los pacientes con metástasis en el GLC. Aunque no hay datos sobre este efecto en la supervivencia, la biopsia del GLC con disección total después de un resultado positivo es una alternativa habitual a la disección de ganglios linfáticos axilares.[49,52] Pronto se dispondrá de ensayos que aborden el tema de la supervivencia.

Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede usar la cirugía reconstructiva en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en algún momento posterior (reconstrucción diferida).[53-56] El contorno de la mama se puede restaurar ya sea con la inserción submuscular de un implante artificial (lleno de solución salina) o con un colgajo del músculo recto u otro colgajo. Si se usa un implante salino, se puede insertar un extensor de tejido por debajo del músculo pectoral. Se inyecta una solución salina en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta que se obtiene el volumen deseado. El extensor de tejido se reemplaza luego con un implante permanente. (Visite el portal de Internet de la FDA para mayor información en inglés sobre implantes de mama.) Los colgajos de músculo recto exigen un procedimiento operatorio considerablemente más complicado y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.

Después de la reconstrucción de la mama, se puede administrar radioterapia dirigida a la pared torácica y a los ganglios regionales, ya sea en el entorno adyuvante o si recidiva la enfermedad local. Después de la reconstrucción de la mama con una prótesis, la radioterapia puede afectar la cosmesis y aumentar la incidencia de fibrosis capsular, el dolor o la necesidad de retirar los implantes.[57]

Por lo general, se emplea radioterapia después de realizarse una cirugía preservadora de la mama. La radioterapia también puede indicarse para pacientes sometidas a mastectomía. La meta principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recurrencia local.[58]

Para las mujeres tratadas con cirugía preservadora de la mama, el sitio más común de recurrencia local es la misma mama preservada. El riesgo de recurrencia en la mama preservada es importante (>20%) aún en mujeres con ganglios linfáticos axilares negativos confirmados. Por lo tanto, se recomienda aplicar radioterapia a toda la mama después de una cirugía preservadora de la mama.[59]

A pesar de que todos los ensayos que evaluaron el papel de la radioterapia en la terapia de conservación de la mama demostraron reducciones estadísticamente muy significativas en la tasa de recurrencia local, ningún ensayo logró demostrar una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad. Sin embargo, en una actualización del Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group's (EBCTCG 2005), cuando se combinaron todos los ensayos relacionados, la mortalidad por cáncer de mama a los 15 años se redujo de 35,9% a 30,5% en las mujeres que recibieron radioterapia (la diferencia absoluta es 5,4%; 95% IC, 2,1%–8,7%; la proporción de la tasa de mortalidad por cáncer de mama es 0,83; 95% IC, 0,75–0,91; P = 0,002). Hubo un efecto similar en la mortalidad por todas las causas.[58]

A pesar de que la radiación adyuvante dirigida a toda la mama es el tratamiento estándar, ningún ensayo se ha ocupado del papel de la radioterapia regional dirigida al ganglio linfático en este entorno. El estudio del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (CAN-NCIC-MA20) ya está cerrado, pero hasta que se notifiquen los resultados, las decisiones relativas al uso de tal terapia para una lesión determinada deberán descansar en extrapolaciones del entorno de posmastectomía y el conocimiento de las tasas de recurrencia locorregional luego de la terapia de conservación con disección de ganglio linfático axilar.

La radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales se ha aplicado tradicionalmente a aquellas mujeres a las que se considera que tienen un riesgo alto de padecer una recurrencia locorregional después de la mastectomía. La radioterapia puede disminuir la recurrencia locorregional en este grupo, incluso para aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[60] Las pacientes con el riesgo más alto de recurrencia local son aquellas con cuatro o más ganglios positivos, extensión ganglionar extracapsular muy evidente, tumores primarios grandes y márgenes de resección del tumor primario muy cercanos o positivos.[61-63]

Las pacientes que tienen entre uno y tres ganglios afectados, pero ninguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente, no tienen mucho riesgo de recurrencia local y no ha sido claro si el uso rutinario de radioterapia adyuvante las puede beneficiar.[58][Grado de comprobación: 1iiA] En las mujeres con enfermedad nodal positiva después de una mastectomía y remisión axilar, la radioterapia redujo el riesgo de recurrencia local a cinco años de 23% a 6% (ganancia absoluta = 17%; 95% IC, 15,2%–18,8%). Esto se traduce en una reducción significativa de (P = 0,002) de la mortalidad por cáncer de mama (54,7% frente a 60,1%), con una ganancia absoluta de 5,4% (95% IC, 2,9%–7,9%). En los análisis de subgrupos, la tasa de recurrencia local a cinco años se redujo en 12% (95% IC, 8,0%–16%) en mujeres con uno a tres ganglios linfáticos comprometidos, y en 14% (95% IC, 10%–18%) en mujeres con cuatro o más ganglios linfáticos comprometidos. En contraste, en el caso de las mujeres con enfermedad nodal negativa, la reducción absoluta de recurrencia local a cinco años fue de solamente 4% (P = 0,002; 95% IC, 1,8%–6,2%), y no hubo una reducción estadísticamente significativa en la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años en estas pacientes (ganancia absoluta = 1,0%; P >0,1; 95% IC, -0,8%–2,8%). Más aún, un análisis de los ensayos NSABP demostró que incluso en pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm), cuando los ganglios axilares eran negativos, el riesgo de recurrencia locorregional aislada fue lo suficientemente bajo (7,1%) como para no justificar la radioterapia locorregional.[64]

Los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia, aunque poco comunes, pueden incluir neumonitis de radiación, complicaciones cardíacas, edema del brazo, plexopatía braquial y riesgo de neoplasias malignas secundarias. Tales efectos tóxicos se pueden minimizar con las técnicas actualmente utilizadas para administrar la radiación y con una cuidadosa delimitación del volumen que será irradiado.

En un análisis retrospectivo de 1.624 mujeres fueron tratadas en una sola institución con cirugía preservadora y radiación adyuvante de la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática de radiación fue de 1,0% después de una mediana de seguimiento de 77 meses.[65] La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0% con el uso de un campo supraclavicular de radiación y a 8,8% cuando se administró quimioterapia al mismo tiempo. La incidencia fue de solo 1,3% en las pacientes que recibieron quimioterapia secuencial.[65][Grado de comprobación: 3iii]

El tema sobre si la radiación adyuvante a la pared torácica izquierda o a la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta, estuvo relacionada con el aumento de la mortalidad cardiaca resultó polémico. En aquellas mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980, se observó un aumento en la tasa de defunciones cardiacas después de 10 a 15 años, en comparación con mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o solo recibieron radiación en el lado derecho del pecho.[60,66-68] Probablemente, esto fue ocasionado por la radiación que recibió el miocardio izquierdo.

Las técnicas de radioterapia moderna que se introdujeron en el decenio de 1990 minimizaron la radiación profunda al miocardio subyacente cuando se utilizó radiación al lado izquierdo de la pared del tórax o a la mama izquierda. La mortalidad cardiaca disminuyó en forma correspondiente.[69,70] En ese momento, la mortalidad cardiaca también estaba disminuyendo en los Estados Unidos.

Un análisis de los SEER llevado a cabo entre 1973 a 1989 que estudió el número de defunciones por una enfermedad cardiaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, mostró que desde 1980 no se encontró un aumento en la tasa de defunciones por enfermedad cardiaca isquémica en mujeres que recibieron radiación a la pared torácica izquierda o a la mama izquierda.[71,72][Grado de comprobación: 3iB]

El linfedema resultante del tratamiento del cáncer sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única de la axila (cirugía o radiación) está relacionado con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia axilar en las pacientes sometidas a disección axilar puede aumentar el riesgo de edema del brazo de 2% a 10% con disección sola y de 13% a 18% con radioterapia adyuvante.[73-75] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Linfedema.)

Es muy raro ver una lesión del plexo braquial causada por la radiación después de la radiación ganglionar adyuvante de la paciente con cáncer de mama. En un estudio llevado a cabo por una sola institución para evaluar la tasa de lesiones al plexo braquial utilizando la técnica actual de radiación, se observó durante 5,5 años a 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a la mama y los ganglios linfáticos regionales.[76] Se utilizó la tomografía computarizada para hacer un diagnóstico clínico de tales lesiones, de modo que se pudiera distinguir la lesión por radiación de la recurrencia del tumor. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática al plexo braquial fue de 1,0%, comparada con 5,9% cuando se aumentó el tamaño de las fracciones usadas (45 Gy en 15 fracciones).

La tasa de neoplasias malignas secundarias después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son muy poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2% a los 10 años.[77] Un informe indica un aumento de cáncer de la mama contralateral en las mujeres menores de 45 años que recibieron radioterapia a la pared torácica después de la mastectomía.[78] No se presenta un aumento del riesgo de contraer cáncer de la mama contralateral en las mujeres de 45 años o más que reciben radioterapia.[79] Se debe utilizar técnicas modernas que minimicen la dosis de radiación a la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[80] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento para el cáncer de mama es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. No obstante, las pacientes que fuman pueden tener un pequeño aumento del riesgo de padecer de cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.[81]

Si se utiliza el estado del RE para seleccionar el tratamiento adyuvante, es importante que el estudio se realice en un laboratorio especializado y bien establecido. Los ensayos inmunohistoquímicos parecen ser al menos tan confiables como los ensayos estándar de aglutinación de ligandos para predecir la respuesta a la terapia endocrina adyuvante.[82]

El EBCTCG llevó a cabo un metaanálisis del tratamiento sistémico del cáncer incipiente de mama por medio de métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos en ensayos aleatorizados que incluyeron a 144.939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. El análisis más reciente, que incluyó información sobre 80.273 pacientes en 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante, se publicó en 2005.[83] En este análisis, se encontró que las ventajas del tamoxifeno estaban limitadas a la mujer con tumores de mama positivos para el RE o desconocidos para el RE. En estas mujeres, las reducciones absolutas a los 15 años de la recurrencia y la mortalidad relacionada con cinco años de uso fueron de 12% y 9%, respectivamente.[83][Grado de comprobación: 1iiA]

El destinar aproximadamente 5 años de tamoxifeno como adyuvante, reduce la tasa de mortalidad anual de cáncer de mama, en 31% y en gran medida independientemente del uso de quimioterapia o de la edad (<50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estatus del receptor de progesterona u otra característica tumoral.[83]Este metaanálisis del EBCTCG también confirmó el beneficio ventaja del tamoxifeno adyuvante en mujer premenopáusicas con RE positivo.[83] Las mujeres menores de 50 años obtuvieron un grado de beneficio con cinco años de tamoxifeno semejante al obtenido por las mujeres mayores. Además, la reducción proporcional tanto de recurrencia como de mortalidad relacionada con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos o positivos, aunque la mejora absoluta de supervivencia a los 10 años fue mayor en este último grupo (5,3% frente a 12,5% con cinco años de uso).[83][Grado de comprobación: 1iiA] Se encontraron resultados similares en el ensayo International Breast Cancer Study Group-1393.[84] De 1.246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con enfermedad positiva al ER se beneficiaron del tamoxifeno.

El tema de la duración óptima de uso del tamoxifeno ha sido abordado por el metaanálisis del EBCTCG y por varios otros ensayos aleatorizados numerosos.[83,85-87] Los resultados del metaanálisis del EBCTCG muestran una ventaja muy significativa para el uso de tamoxifeno durante cinco años frente al uso de tamoxifeno durante 1 a 2 años (reducción proporcional de 15,2%; P < 0,001) y una ventaja menos significativa con respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9%; P = 0,01). [83]Los resultados del estudio NSABP B-14, que comparó el uso de tamoxifeno adyuvante durante 5 y 10 años para mujeres con cáncer de mama en sus primeros estadios, no indican ninguna ventaja en la continuación del tamoxifeno más allá de cinco años para las mujeres con cáncer de mama con ganglios negativos y RE positivos.[85][Grado de comprobación: 1iA] Otro ensayo prueba que también incluyó tanto a mujeres con ganglios positivos como con ganglios negativos también demostró la equivalencia de 5 y 10 años de terapia.[86][Grado de comprobación: 1iiDii] En ambos ensayos, la tendencia fue hacia resultados peores relacionados con el tratamiento de mayor duración. En un ensayo, las mujeres con ganglios positivos que ya habían recibido tamoxifeno durante cinco años después de la quimioterapia fueron asignadas al azar a seguir recibiendo terapia o seguir en observación.[87] En el subgrupo con RE positivos, un lapso mayor antes de la recaída se relacionó con el uso continuo de tamoxifeno, pero no se observó mejoría en la SG. La recomendación actual es la interrupción del tamoxifeno adyuvante después de cinco años en todas las pacientes como terapia estándar.[88] Los ensayos clínicos, como el Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS) y el Adjuvant Tamoxifen Treatment--Offer More? (CRC-TU-ATTOM ) están trabajando sobre las diferentes duraciones del tamoxifeno adyuvante y los resultados están aún pendientes.

(Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Letrozol bajo la sección Inhibidores de la aromatasa.)

Se ha postulado que la quimioterapia debería aumentar el efecto del tamoxifeno en las mujeres posmenopáusicas.[89,90] En un ensayo (NSABP-B16) con mujeres mayores de 50 años con ganglios positivos y tumores con receptores de estrógeno positivos, las tasas de SG y SSE a los tres años fueron mejores en aquellas pacientes que recibieron doxorrubicina, ciclofosfamida y tamoxifeno en vez de tamoxifeno solo (SSE de 84% frente a 67%; P = 0,004; SG de 93% frente 85%; P = 0,04).[91][Grado de comprobación: 1iiA] En el estudio NSABP B-20 se comparó el tamoxifeno solo con tamoxifeno más quimioterapia (ciclofosfamida, metotrexato, and fluorouracilo [FU-5] [CMF] o metotrexato y FU-5 en sucesión) en mujeres con cáncer de mama, ganglios linfáticos negativos y RE positivos.[92] Después de 12 años de seguimiento, el régimen de quimioterapia más tamoxifeno dio como resultado 89% de SSE y 87% de SG frente a 79% de SSE y 83% de SG con el tamoxifeno solo.[92][Grado de comprobación: 1iiA] En otro estudio de mujeres posmenopáusicas con enfermedad con ganglios positivos, se comparó el tamoxifeno solo con el tamoxifeno acompañado de tres cursos diferentes de CMF. Hubo una ligera ventaja en la SSE otorgada por la introducción temprana de CMF al tamoxifeno en las mujeres con enfermedad con RE positivos.[93][Grado de comprobación: 1iiDii] Sin embargo, otro ensayo con una población semejante de pacientes, en el cual se asignó al azar a las mujeres para recibir tamoxifeno adyuvante con CMF o sin este, no mostró ningún beneficio en el grupo de quimioterapia; en este estudio se utilizó ciclofosfamida intravenosa (1 día cada tres semanas) en vez de ciclofosfamida oral.[94][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados generales de las pruebas disponibles indican que el agregado de quimioterapia al tamoxifeno en la mujer posmenopáusica con RE positivos produce una ventaja significativa, aunque pequeña, en la supervivencia.

El uso de tamoxifeno adyuvante se ha relacionado con ciertos efectos tóxicos. El más importante es la presentación de cáncer de endometrio que, en ensayos clínicos grandes como el NSABP-B14, se ha informado que se presenta en mujeres tratadas en una proporción entre dos y siete veces mayor que la tasa observada en mujeres no tratadas.[95-98] Las pacientes que toman tamoxifeno deben ser evaluadas por un ginecólogo en caso de que experimenten un sangrado anormal del útero. Aunque un estudio retrospectivo manifestó la preocupación de que los cánceres de endometrio en las mujeres tratadas con tamoxifeno (40 mg/día) tuvieron un desenlace peor y se caracterizaron por lesiones de grados más altos y estadios más avanzadas que los observados en las mujeres no tratadas con tamoxifeno, otros estudios mayores que utilizaron dosis estándar de tamoxifeno (20 mg/día) no apoyaron este hallazgo.[95,99,100] De la misma manera que el estrógeno, el tamoxifeno produce hiperplasia endometrial, que puede ser un cambio premaligno. En una cohorte de mujeres sin antecedentes de cáncer de mama seleccionadas al azar para recibir tamoxifeno o placebo en el British Pilot Breast Cancer Prevention Trial, 16% de las que recibieron tamoxifeno presentaron hiperplasia atípica en distintos momentos desde el comienzo del tratamiento (rango, 3–75 meses; mediana, 24 meses) mientras que no se presentaron casos en el grupo de control.[101] El valor de la biopsia de endometrio, la histeroscopía y la ecografía trasvaginal como instrumentos de evaluación no es claro.[102,103] Hay cierta inquietud con respecto a un mayor riesgo de neoplasmas intestinales malignos, pero estos hallazgos son tentativos y se necesita más estudio.[104]

El uso del tamoxifeno está también relacionado con una incidencia alta de trombosis de venas profundas y embolia pulmonar. En varios estudios adyuvantes, la incidencia varió de 1% a 2%.[85,91,105-107] Se ha observado cambios en el factor de coagulación en estudios controlados de uso prolongado de tamoxifeno en dosis estándar; se ha notificado que la antitrombina III, el fibrinógeno y el recuento de plaquetas se han reducido en forma mínima en las pacientes que reciben tamoxifeno.[108] La relación de estos cambios con el fenómeno tromboembólico no está clara. El uso del tamoxifeno también se relacionó con un aumento del riesgo de derrames cerebrales.[107,109,110] En el NSABP Breast Cancer Prevention Trial (NSABP-P1), este aumento no fue estadísticamente significativo.[109]

Otro problema potencial es la presentación de quistes benignos de ovario, que padecieron cerca de 10% de las mujeres en un solo estudio.[111] La relación entre el tamoxifeno y los tumores ováricos debe investigarse más.[112] Los efectos tóxicos a corto plazo del uso del tamoxifeno pueden incluir síntomas vasomotores y síntomas ginecológicos (por ejemplo, secreción vaginal o irritación).[113] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la resproducción.) También se han observado efectos tóxicos oftalmológicos en pacientes que reciben tamoxifeno; las pacientes que se quejan de problemas visuales deberán ser evaluadas cuidadosamente.[114-116] Debido a que se desconoce el potencial teratogénico del tamoxifeno, debe discutirse la anticoncepción con las pacientes que no han llegado a la menopausia o que están en edad de procrear, y que son candidatas para el tratamiento con este fármaco.

La terapia con tamoxifeno también puede estar relacionada con ciertos efectos estrogénicos beneficiosos, incluso concentraciones menores de lipoproteína total y de baja densidad.[117,118] Un gran ensayo sueco controlado demostró una incidencia más baja de cardiopatías en mujeres posmenopáusicas que toman tamoxifeno. Los resultados fueron mejores para las mujeres que tomaron tamoxifeno durante cinco años que para las mujeres que lo tomaron durante dos años.[119] En otro ensayo, el riesgo de infarto mortal del miocardio disminuyó significativamente en pacientes que recibieron tamoxifeno adyuvante durante cinco años en comparación con aquellas tratadas con cirugía sola.[118] En el estudio NSABP B-14, la tasa anual de mortalidad por cardiopatía coronaria fue más baja en el grupo con tamoxifeno que el grupo con placebo (0,62 por 1.000 frente a 0,94 por 1.000), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.[120] Hasta la fecha, tres grandes estudios controlados han demostrado una disminución de las cardiopatías.[118-120]

Los estudios controlados han relacionado el uso de tamoxifeno a largo plazo con la conservación de la densidad mineral ósea en la región lumbar de la columna vertebral de mujeres posmenopáusicas.[121-123] En mujeres premenopáusicas, la disminución de la densidad mineral ósea es una posibilidad.[124]

El metaanálisis del EBCTCG incluyó a casi 8.000 mujeres premenopáusicas asignadas en forma aleatoria a someterse a ablación ovárica con cirugía o radioterapia (4.317) o a supresión ovárica con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés) (3.408). En general, la ablación o supresión ovárica redujeron el riesgo absoluto de recurrencia a los 15 años en 4,3% (P < 0,001) y el riesgo de defunción por cáncer de mama en 3,2% (P = 0,004).[83] No se probó que el beneficio relativo de la supresión se diferenció de la ablación, pero el beneficio de cada tratamiento fue menor para las pacientes que recibieron quimioterapia.[125][Grado de comprobación: 1iiA]

Un estudio único con más de 300 pacientes que comparó un régimen de ciclofosfamida, metotrexato, FU-5 y prednisona (CMFP) con el mismo régimen acompañado de ooforectomía quirúrgica no mostró que la ooforectomía tuviera ningún beneficio adicional para la supervivencia.[126][Grado de comprobación: 1iiA] Tres ensayos (que incluyen el International Breast Cancer Study Group [IBCSG-VIII] y el Eastern Cooperative Oncology Group [EST-5188]) en los que participaron más de 3.000 pacientes evaluaron el efecto en del uso de un análogo de la LHRH sobre la SSE y la SG (en un ensayo, 50% de las pacientes se sometieron a ooforectomía por radiación en vez de un análogo de LHRH) además de quimioterapia.[125,127,128][Grado de comprobación: 1iiA] Ninguno de los ensayos pudo identificar un beneficio estadísticamente significativo de la supresión ovárica en la SG o la SSE.

La ablación ovárica como estrategia adyuvante también se ha comparado con la quimioterapia en las mujeres premenopáusica. En una comparación directa de la ablación ovárica quirúrgica o por radiación y CMF, las tasas de SG y SSE fueron idénticas en 332 mujeres premenopáusicas con enfermedad en estadio II.[129][Grado de comprobación: 1iiA] Un ensayo con 599 pacientes premenopáusicas con ganglios positivos, halló que el acetato de leuprorelina era similar al CMF con respecto a la SSE y la SG.[130] Un ensayo danés comparó la ablación o supresión ovárica con el CMF (nueve ciclos intravenosos cada tres semanas) en mujeres premenopáusicas, positivas al RE, y no encontró diferencia alguna en cuanto a la SG o la SSE entre ambos grupos de estudios.[131,132] El estudio no usó tamoxifeno como brazo adyuvante ni tampoco usó taxanos o antraciclinas. Los resultados podrían haber sido diferentes con estas dos modificaciones contemporáneas como parte del estudio. Se ha informado sobre un ensayo de CMF versus tamoxifeno más ablación ovárica (es decir, mediante cirugía, radioterapia u hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]) en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas con tumores con receptores positivos.[133][Grado de comprobación: 1iiA] En este pequeño ensayo, que no logró el resultado proyectado, la combinación de tamoxifeno con ablación ovárica dio como resultado tasas comparables de SSE y SG. En tres ensayos grandes en los que se utilizó la ablación ovárica médica con goserelina, se encontró que el efecto de la goserelina sola sobre la SSE, resultó comparable al uso de CMF en el subgrupo de pacientes RE+,[125,134][Grado de comprobación: 2Dii] mientras que el uso de la combinación de goserelina y tamoxifeno se relacionó con una SSE más prolongada que con el uso de CMF solo.[135][Grado de comprobación: 1iiDii] Es necesaria una evaluación más exhaustiva sobre si el tamoxifeno o los inhibidores de aromatasa contribuyen a la ablación ovárica, y sobre la explicación de las funciones óptimas para la manipulación endocrina y quimioterapéutica en mujeres premenopáusicas con receptores positivos.[136] Estos temas son objeto de varios ensayos.

Con base en la ventaja en cuanto a la supervivencia sin enfermedad, según se describe más adelante, los inhibidores de la aromatasa se han convertido en la terapia adyuvante de primera línea para las mujeres posmenopáusicas; sin embargo, debido a que no se ha mostrado la ventaja de los inhibidores de la aromatasa en cuanto a la supervivencia, el tamoxifeno sigue siendo una alternativa razonable.

Un gran ensayo aleatorizado de 9.366 pacientes comparó el uso del inhibidor aromatasa, anastrozol, y la combinación de anastrozol y tamoxifeno con tamoxifeno solo como terapia adyuvante para pacientes posmenopáusicas con enfermedad con ganglios negativos y positivos.[137,138] La mayoría (84%) de las pacientes en el estudio tenían receptores hormonales positivos. Una cifra levemente superior a 20% había recibido quimioterapia. Con un seguimiento medio de 33,3 meses, no se observaron beneficios para el grupo de combinación con tamoxifeno. No obstante, las pacientes a las que se administró anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,83) que aquellas a las que se les administró tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo cuando todas, excepto 8% de las pacientes había completado la terapia del protocolo con un seguimiento de 68 meses,[138] el beneficio del anastrozol en relación con el tamoxifeno con respecto a la SSE fue ligeramente inferior (CRI = 0,87; 95% IC, 0,78–0,96; P = 0,01). Se observó un beneficio mayor en las pacientes con receptores hormonales positivos (CRI = 0,83; 95% Cl, 0,73–0,94; P = 0,05). Hubo una mejoría en el lapso hacia la recurrencia (HR = 0,79; 95% IC, 0,70–0.90; P = .005), distante SSE (CRI = 0.86; 95% IC, 0,74–0,99; P = 0,04) y cáncer de mama contralateral (42% de reducción; P = 0,01) en los pacientes que habían recibido anastrozol.[138][Grado de comprobación: 1iDii] No se vio diferencia en cuanto a la SG (CRI = 0,97; 95% IC, 0,85–1,12; P = 0,7). La artralgia y las fracturas se presentaron con mayor regularidad en los pacientes que recibieron anastrozol, mientras que los sofocos, sangrados y flujos vaginales, cáncer del endometrio, episodios isquémicos cerebrovasculares, episodios tromboembólicos venosos y tromboembólicos venosos profundos, fueron más comunes en las pacientes que recibieron tamoxifeno.[138] Un panel de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) Technology Assessment ha formulado comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.[139,140]

En tres ensayos se examinó el efecto de cambiar a anastrozol hasta completar un total de cinco años de terapia después de 2 a 3 años de tamoxifeno.[141-143] Un estudio que incluyó a 448 pacientes, mostró una disminución estadísticamente significativa de la SSE (CRI = 0,35; 95% IC, 0,18–0,68; P = 0,001), pero no una diferencia de la SG.[141][Grado de comprobación: 1iiA] Los otros dos ensayos, uno de los cuales es el Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG 8]) se notificaron al mismo tiempo.[142] Un total de 3.224 pacientes fueron agrupadas en forma aleatoria luego de dos años de tamoxifeno para continuar con el tamoxifeno por un total de cinco años para tomar anastrazol durante tres años. Después de una mediana de seguimiento de hasta 78 meses, se observó una mejoría en la mortalidad por todas las causas. (CRI = 0,61; 95% IC, 0,42–0,88; P = 0,007).[143]

Un metaanálisis de estos tres estudios mostró que los pacientes que se cambiaron a anastrozol tuvieron una mejoría significativa en la SSE (CRI = 0,59; 95% IC, 0,48–0,74; P < 0,0001), SSC (HR = 0,55; 95% IC, 0,42–0,71; P < 0,001), distante SSE (CRI = 0,61; 95% IC, 0,45–0,83; P= 0,002), y SG (CRI = 0.71; 95% IC, 0,52–0,98; P = 0,04) en comparación con los pacientes que se quedaron bajo tamoxifeno.[144]

Un ensayo grande aleatorizado doble ciego con 8.010 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos. comparó el uso de letrozol frente al tamoxifeno administrado continuamente durante cinco años o administrando el medicamento alternativo durante dos años.[145] En un análisis de actualización del Breast International Group (BIG-1-98) que incluyó a solo 4.922 de las mujeres que habían recibido tamoxifeno o letrozol durante cinco años, la SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol en el momento de la mediana de seguimiento de 51 meses (CRI = 0,82; 95% IC, 0,71–0,95; P = 0,007; SSE durante 5 años = 84,0% frente a 81%).[146][Grado de comprobación: 1iDii] La SG no fue significativamente diferente (CRI = 0,91; 95% IC, 0,75–1,11; P = 0,35). Las pacientes tratadas con letrozol tuvieron menos episodios tromboembólicos, menos patología del endometrio, sofocos, sudoraciones nocturnas y menos sangrado vaginal. Las pacientes tratadas con tamoxifeno tuvieron significativamente menos fracturas óseas artralgia, hipercolesterolemia, y episodios cardiacos a no ser enfermedad cardiaca isquémica e insuficiencia cardiaca.[146]

Un gran ensayo aleatorizado doble ciego (CAN-NCIC-MA17) con 5.187 pacientes comparó el uso de letrozol con el de un placebo en mujeres posmenopáusicas con receptores positivos que habían recibido tamoxifeno durante aproximadamente cinco (4,5 a 6,0) años.[147] Después del primer análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes en el estudio fue de 2,4 años, se revelaron los resultados porque hubo una diferencia altamente significativa (P < 0,008) en la SSE (CRI = 0,57) en favor del grupo que recibió letrozol.[147][Grado de comprobación: 1iDii] Después de tres años de seguimiento, 4,8% de las mujeres en el grupo que recibió letrozol habían contraído enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios frente a 9,8% de las mujeres del grupo que recibió el placebo (95% Cl para la diferencia, 2,7%–7,3%). Las mujeres que recibieron letrozol tuvieron una cantidad significativamente más alta de crisis vasomotoras (sofocos), artritis, artralgia y mialgia, pero menos sangrado vaginal. El grupo de letrozol recibió con más frecuencia diagnósticos nuevos de osteoporosis (5,8% frente a 4,5%), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,07). Debido a que el estudio se abrió tempranamente, no se obtuvieron datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[148,149] La actualización de un análisis que incluyó todos los episodios antes de abrirse el estudio confirmó los resultados del análisis interino.[150] Además, se encontró una mejoría estadísticamente significativa en la SSE a distancia en las pacientes que tomaron letrozol (CRI = 0,60; 95% IC, 0,43–0,84; P = 0,002). Sin embargo, no se encontró una diferencia significativa en la población total en estudio, este estudio de pacientes con ganglios positivos que tomaron letrozol también experimentaron una mejoría estadísticamente significativa en la SG, (CRI = 0,61; 95% IC, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no fue corregido para comparaciones múltiples. Un panel de ASCO Technology Assessment formuló comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.[139,140]

Un ensayo numeroso aleatorizado doble ciego (BIG-9702) con 4.742 pacientes comparó el uso continuo de tamoxifeno con un cambio a exemestano por un total de cinco años de terapia en mujeres que habían tomado tamoxifeno durante dos a tres años.[151,152] Luego del segundo análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes fue de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a la diferencia significativamente alta (P < 0,005) en la SSE (CRI = 0,68) en favor del exemestano.[151][Grado de comprobación: 1iDii] Después de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (95% IC, 0,66–0,88; P = 0,001) a favor del exemestano.[153] A los 2,5 años después de la aleatorización, un 3,3% menos de los pacientes en exemestano había desarrollado un incidente SSE (95% IC, 1,6–4,9). El CRI de SG fue de 0,85 (95% IC, 0,7–1,02; P = 0,08).[153][Grado de comprobación: 1iA] Las mujeres a las que se les administró exemestano sufrieron significativamente más de artralgia, diarrea, hipertensión, fracturas, artritis, dolores musculoesqueléticos, síndrome de túnel carpiano, insomnio y osteoporosis, pero las mujeres en tamoxifeno tuvieron significativamente mayores síntomas ginecológicos, calambres musculares, sangrado y flujo vaginal y enfermedad tromboembólica hiperplasia del endometrio y pólipos uterinos. (Para información sobre la diarrea, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales; para información sobre el insomnio consultar el sumario del PDQ sobre Trastornos del sueño.)

Algunos de los datos más importantes sobre el beneficio de quimioterapia adyuvante vinieron del EBCTCG, que se reúne cada cinco años para revisar los datos de los ensayos globales sobre el cáncer. El análisis general del año 2000 (publicado en 2005) resumió los resultados de los ensayos aleatorizados adyuvantes iniciados en 1995.[83] Los análisis de la quimioterapia adyuvante comprendió 28.764 mujeres participantes en 60 ensayos de quimioterapia de combinación (poliquimioterapia) versus no quimioterapia, 14.470 mujeres en 17 ensayos de quimioterapia con antraciclina versus el tipo de quimioterapia CMF y 6.125 mujeres en 11 ensayos de duración quimioterapéutica larga versus corta.

En las mujeres menores de 50 años, la poliquimioterapia redujo el riesgo anual de recaída de la enfermedad y morbilidad por cáncer de mama en 37% y 30%, respectivamente. Esto se tradujo en una mejoría absoluta de 10% en una sobrevivencia a 15 años (CRI = 42% vs. 32%). En las mujeres entre los 50 y 69 años de edad, el riesgo anual de recaída o muerte a causa del cáncer de mama se redujo entre 19% y 12%, respectivamente. Esto se tradujo en una ganancia absoluta de 3% en una supervivencia a 15 años (CRI = 50% vs. 47%). La ganancia absoluta en cuanto a la supervivencia para la poliquimioterapia versus terapia no adyuvante en las mujeres menores de 50 años fue dos veces mayor en 15 años como lo fue a 5 años (10% frente a 4,7%), mientras que el efecto principal en la recurrencia de la enfermedad se vio en los primeros 5 años.[83] La reducción cumulativa a 15 años en cuanto a la mortalidad, de un régimen de 6 meses basado en la antraciclina (es decir, fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida [FAC] o fluorouracilo, epirubicina, ciclofosfamida [FEC]) fue 38% en mujeres menores de 50 años y 20% en las que tenían entre 50 y 60 años de edad. El metaanálisis también mostró que la reducción en cuanto al riesgo de recurrencia fue similar ante la presencia o ausencia de tamoxifeno, independientemente de la edad (<50 años vs. 50 a 69 años), aunque los resultados no obtuvieron importancia estadística en las mujeres menores de 50 años que fueron asignadas de forma aleatoria. Este hallazgo, sin embargo, se debe con mayor probabilidad al bajo número de mujeres jóvenes en los ensayos de terapia quimioendocrina combinada. Se han estudiado a pocas mujeres mayores de 70 años, y no se ha podido llegar a conclusiones específicas en este grupo. Es importante saber que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que no se seleccionó a los pacientes para terapia adyuvante de acuerdo con su estatus ER, y que se iniciaron antes del advenimiento de la terapias que contenían taxano y que eran de dosis densas, o que tenían base en el trastuzumab.[83] Como consecuencia, pueden no reflejar el resultado de los tratamientos con base en los patrones de evolución del tratamiento.

Los resultados de los ensayos individuales concuerdan por lo general con las conclusiones del metaanálisis. El estudio NSABP B-13 mostró una ventaja para la quimioterapia con metotrexato y FU-5 en sucesión frente a la cirugía sola en pacientes con ganglios negativos y tumores con RE negativos.[91,92,154,155][Grado de comprobación: 1iiA]

En el metaanálisis del EBCTCG se evaluó la información de cinco ensayos comparando el tratamiento de un mínimo de seis meses con períodos terapéuticos más largos de 9 a 24 meses. No se pudo mostrar que el tratamiento durante períodos de más de seis meses tuviera beneficios para la supervivencia.[156][Grado de comprobación: 1iiA]

En el metaanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989 y en los cuales las mujeres fueron asignadas al azar para recibir tratamiento con regímenes con base en antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) versus CMF sola. El análisis general del EBCTCG, que comparó de forma directa los regímenes que contenían antraciclina (en su mayoría seis meses de FEC o FAC) con CMF (ya sea oral o intravenosa) en aproximadamente 14.000 mujeres, 64% de las cuales tenían menos de 50 años.[83] En comparación con el CMF, los regímenes con base en la antraciclina estuvieron relacionados con una reducción proporcional del 11% en el riesgo anual de recidiva local, y una reducción en el riesgo anual de morbilidad del 16%, algo modesto, pero estadísticamente importante. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre los tipos de quimioterapia con base en la antraciclina y los CMF fue de aproximadamente 3% a cinco años y 4% a 10 años.[156][Grado de comprobación: 1iiA]

La mayor comparación directa del ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo-5 (CAF) (seis ciclos) frente a CMF (seis ciclos) se presentó en el estudio del US Intergroup (INT-0102) que no se incluyó en el metaanálisis.[157] En este estudio, 2.691 pacientes fueron asignadas al azar para recibir CAF o CMF, con una segunda asignación aleatoria a los cinco años con tamoxifeno o sin tamoxifeno. Un estimado del seguimiento a diez años indicó que el CAF no fue significativamente mejor que el CMF (P = 0,13) en el resultado principal de SSE (77% vs. 75%; CRI = 1,09; 95% IC, 0,94–1,27). CAF presentó una SG ligeramente superior al CFM (85% vs. 82%, HR = 1,19 en el CMF vs. CAF; 95% IC, 0,99–1,43), aunque los valores fueron estadísticamente importantes en la prueba planificada de un solo lado (P = 0,03). La toxicidad fue mayor con CAF y no aumentó con el tamoxifeno. En general, el tamoxifeno no presentó beneficios (DFS, P = 0,16; SG, P = 0,037), pero los efectos del TAM difirieron en cuanto a los grupos con coeficiente de riesgo instantáneo (CRI). En los pacientes con riesgo alto y nódulos positivos el tamoxifeno resultó beneficioso (DFS, coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,32 para los no tamoxifeno vs. tamoxifeno; 95% IC, 1,09–1,61; P = 0,003; SG, CRI = 1,26; 95% IC, 0,99–1,61; P = 0,03); pero no para los pacientes de riesgo alto con nódulos negativos (DFS, CRI = 0,81 en no tamoxifeno vs. tamoxifeno; 95% IC, 0,64–1,03; OS, CRI = 0,79; 95% IC, 0,60–1,05). La conclusión de este ensayo fue que CAF no mejoró la SSE en comparación con el CMF y que hubo un ligero efecto en la SG. Dada su mayor toxicidad, no se puede concluir que el CAF sea superior al CMF. Tamoxifeno es eficaz en la enfermedad de riesgo alto con nódulos positivos, pero no el de nódulos negativos de riesgo alto.[157][Grado de comprobación: 1iiA]

Varios investigadores han intentado mejorar los resultados combinando CMF con regímenes que contienen antraciclinas. Dos estudios realizados en Italia evaluaron estos regímenes.[158,159] En un estudio, 490 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas que tenían entre uno y tres ganglios linfáticos axilares fueron asignadas al azar para recibir CMF (12 ciclos) o CMF (8 ciclos), seguidos de doxorrubicina (cuatro ciclos).[158] Luego de una mediana de observación de 17,5 años, no se documentó diferencia estadística significativa en el primer estudio (supervivencia sin recaída [SSR], CRI = 1,06; supervivencia total, CRI = 1,03). En contraste, la administración de doxorrubicina primero, seguido de CMF redujo de forma significativa el riesgo de recaída de la enfermedad (CRI = 0,68; 95% IC, 0,54–0,87; P =0,0017) y muerte (CRI = 0,74; 95% IC, 0,57–0,95; P = 0,018) en comparación con los regímenes alternos. En el otro estudio, 403 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con cuatro o más ganglios linfáticos axilares positivos fueron asignadas al azar para recibir doxorrubicina (cuatro ciclos) seguidos de CMF (ocho ciclos) o CMF (dos ciclos) alternando con doxorrubicina (un ciclo) durante un total de 12 ciclos.[159] Las mujeres que recibieron la doxorrubicina seguida del CMF tuvieron mejor SSR (42% frente a 28%, P = 0,002) y SG (58% frente a 44%; P = 0,002).[159][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo NSABP B-15 se asignó al azar a 2.194 pacientes con cáncer de mama, ganglios axilares positivos y tumores que no habían respondido al tratamiento con tamoxifeno para recibir ciclofosfamida y doxorrubicina (AC) (cuatro ciclos), CMF (seis ciclos) o AC (cuatro ciclos) seguidos después de un intervalo de seis por CMF (tres ciclos).[160] No se observaron diferencias en la SSE ni en la SG entre los tres grupos.[160][Grado de comprobación: 1iiA] Este estudio también mostró que no hay diferencia en las tasas de supervivencia entre cuatro ciclos de AC y seis ciclos de CMF.

Los resultados de estos diferentes estudios comparando y combinando regímenes con CMF y con antraciclinas muestran una ligera ventaja para los regímenes con antraciclinas, tanto en las pacientes premenopáusicas como en las posmenopáusicas. No obstante, no se sabe con certeza si hay alguna ventaja al combinar ambos regímenes.

Las pruebas indican que ciertas características particulares de los tumores pueden predecir la respuesta al tratamiento con antraciclinas. Los datos de los análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, el beneficio derivado del tratamiento con la dosis normal de CAF adyuvante, en vez de una dosis más baja,[2] o de la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante,[3] está limitado a las pacientes cuyos tumores sobreexpresan el oncogén HER2/neu.[Grado de comprobación: 1iiA] Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado del HER2/neu en 710 mujeres premenopáusicas con ganglios positivos para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante con CMF o de ciclofosfamida, apirubicina y gluorouracilo (CEF, por sus siglas en inglés).[161][Grado de comprobación: 2A] Se midió el HER2/neu con hibridización fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos. El estudio confirmó datos previos que indican que la amplificación del HER2/neu estuvo relacionada con la disminución en la SSR y la SG. En las pacientes con amplificación del HER2/neu, la SSR y la SG aumentó fue aumentada por el CEF. En ausencia de la amplificación del HER2/neu, tanto el CEF como el CMF resultaron similares para la SSR (CRI por recaída = 0,91; 95% IC, 0,71–1,18; P = 0,049) y la SG (CRI por defunción = 1,06; 95% IC, 0,83–1,44; P = 0,68).

En un metaanálisis se encontraron resultados similares que incluyó 5.354 pacientes en las que se sabía el estatus del HER2 a partir de ocho ensayos aleatorizados (que incluyó el que acabamos de describir) en el que se comparó regímenes que contenían antraciclina y regímenes sin antraciclina.[162]

Un número de ensayos ha abordado los beneficios de añadir taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un régimen quimioterapéutico adyuvante con base en la antraciclina. Un metaanálisis con base en la literatura de 13 de tales estudios, demostró que el incluir un taxano mejoró tanto la SSE como la SG (SSE: CRI=0,83, 95% CI 0,79–0.87, p<0,0001; SG: CRI=0,85, 95% CI 0,79–0,91, P<0,0001).[163] Las diferencias absolutas de supervivencia a cinco años fueron de 5% en la SSE y 3% en la SG favoreciendo a los regímenes que contenían taxano. No hubo diferencia en cuanto a los beneficios en el subconjunto de pacientes observados, definidos mediante el estatus ganglionar, el estatus del receptor hormonal o el estatus relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se vio diferencia obvia en cuanto a la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios revisados implicó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel.

Un ensayo intergrupal dirigido por el European Cooperative Oncology Group (E-1199) con 4.950 pacientes, comparó, en un diseño factorial, dos horarios (uno semanal y otro cada tres semanas) de los dos medicamentos (docetaxel vs paclitaxel) seguidos de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada tres semanas.[164] No se observó diferencia alguna en la comparación general en relación con la SSE de docetaxel a paclitaxel (oportunidad relativa 1,03 95% CI 0,91–1,16; P=0,61 ) o entre los horarios de la primera semana y la tercera semana (oportunidad relativa, 1,06; 95% CI, 0,94 a 1,20; P=0,33) Sin embargo, hubo una interacción significativa entre el medicamento administrado y el horario tanto para SSE (0,003) y SG (0,01). Por tanto, en comparación con tres semanas de paclitaxel, el paclitaxel semanal mejoró tanto la SSE (OR 1,27; 95% CI 1,01-1,57, P=0,006) como la SG (OR 1,32, 95% CI 1,02-1,72, P=0,01). El docetaxel cada tres semanas fue superior al paclitaxel cada tres semanas en SSE (OR 1,23, 95% CI 1.00-1,52, P=0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa en cuanto a la SG (OR 1,13, 95%CI 0.88-1,46, P=0,25). El docetaxel semanal no fue superior al paclitaxel cada tres semanas.

Tanto los datos retrospectivos como algunos datos prospectivos respaldan la opinión los médicos de que se debe evitar la reducción arbitraria de la intensidad de la dosis.[165,166] Sin embargo, los datos sobre el beneficio de intensificar la dosis en el tratamiento del cáncer de mama es más polémica. En el ensayo Cancer and Leukemia Group B 8541 se compararon tres intensidades de dosis de CAF en 1.550 pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos. El grupo de dosis baja recibió 300/30/300 mg/m² cada cuatro semanas en cuatro ciclos, el grupo de dosis moderada recibió 400/40/400 mg/m² de CAF cada cuatro semanas en seis ciclos y el grupo de dosis alta elevada recibió 600/60/600 mg/m² de CAF cada cuatro semanas en cuatro ciclos. El grupo de dosis alta recibió el doble de intensidad y el doble de dosis de fármacos que el grupo de dosis baja. El grupo de dosis moderada recibió 66% de intensidad de dosis que el grupo de dosis alta, pero la misma dosis total de fármacos que el grupo de dosis baja. Después de una mediana de seguimiento de 9 años, la SSE y la SG fueron superiores para los grupos de dosis alta y dosis intermedia a las mediciones correspondientes de supervivencia del grupo de dosis baja (P = 0,001), sin diferencia en estas mediciones entre los grupos de dosis alta y dosis intermedia.[165][Grado de comprobación: 1iiA] Las concentraciones más altas de dosis utilizadas en este ensayo se consideran estándar en la actualidad, de modo que no resulta claro si este ensayo respalda el valor de la intensidad de la dosis o si, por el contrario, respalda el concepto de un umbral debajo del cual el tratamiento resulta ineficaz.

Otros ensayos han intensificado manifiestamente las dosis más allá del rango estándar. Los ensayos NSABP B-22 y NSABP B-25 intensificaron la dosis de la ciclofosfamida a 1.200 mg/m² (sin el factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF, por sus siglas en inglés]) y a 2.400 mg/m² (con el G-CSF), respectivamente, sin que se observara ninguna ventaja significativa en la SSE ni en la SG en comparación con la dosis estándar de 600 mg/m².[167,168][Grado de comprobación: 1iiA]

El estudio CLB9344 del US Intergroup asignó al azar a mujeres con tumores y ganglios positivos a tres dosis de concentraciones de doxorrubicina (60 mg, 75 mg y 90 mg/m²). Después del tratamiento con doxorrubicina, se hizo una segunda asignación aleatoria para recibir paclitaxel o no recibir otra terapia. Después de la quimioterapia, se ofreció a las pacientes con tumores de RE positivos recibir un curso planificado de tamoxifeno durante cinco años. No se encontró diferencia alguna en la SSE relacionada con la dosis de doxorrubicina.[169] En contraste, un ensayo canadiense (CAN-NCIC-MA5) en el que la ciclofosfamida, epirubicina y FU-5 (CEF) se administraron en una dosis total de 720 mg/m² durante un período de seis ciclos de cuatro semanas mostró en una mediana de seguimiento de diez años en pacientes vivos, una SSR de 52% en pacientes que recibieron CEF en comparación con 45% en pacientes CMF (CRI de CMF vs. CEF = 1,31; rango de estratificación, P = 0,007).[170] La supervivencia general a 10 años en pacientes que recibieron CEF y CMF son de 63% y 59%, respectivamente (CRI de CMF vs. CEF = 1,18; de rango grande estratificado, P = 0,085). Las tasas de leucemia aguda no han variado desde el informe original, mientras que las tasas de insuficiencia cardiaca congestiva están ligeramente más altas (cuatro pacientes [1,1%] en el grupo CEF vs. un paciente [0,3%] en el grupo CMF).[170] [Grado de comprobación: 1iiA] El diseño del ensayo no permite determinar si la antraciclina, la intensidad de la dosis o la combinación de ambos determinaron el mejor resultado. Un ensayo francés mostró que las dosis altas de epirubicina condujeron a una tasa mas alta de supervivencia para las mujeres cuya enfermedad es de pronóstico precario.[171] Un estudio aleatorizado que aumentó la duración de la administración de epirubicina no condujo a aumentar la supervivencia a los 10 años en mujeres premenopáusicas con ganglios positivos.[172]

El ensayo intergrupal U.S. CLB9741 comparó, en un diseño factorial 2 × 2, el uso simultáneo de adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel (adriamicina y ciclofosfamida seguido de paclitaxel) versus y de manera secuencial (adriamicina seguida de paclitaxel seguido de ciclofosfamida), administrados cada tres semanas o cada dos semanas, con el uso de filgrastina en 2.005 pacientes pre y posmenopáusicas con ganglios positivos.[173] En una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento de dosis intensiva mejoró los criterios de valoración primarios, SSE en toda la población de pacientes (CRI = 0,80; P =0,018) pero no SG (CRI = 0,85; P =0,12). No hubo interacción entre densidad y secuencia. La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron dosis densas.[173,174] La anemia grado 2 (hemoglobina <10g/dl) fue más frecuente en la vertiente adriamicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel cada dos semanas (P < 0,001). En el ciclo cinco, esta misma vertiente tuvo la hemoglobina nadir más baja de 10,7 g/dl, 0,9 g/dl más bajo que las otras vertientes. También, el uso de la epoetina-α fue mayor en esta vertiente en comparación con las otras tres vertientes (P = 0,013). En conclusión, lo denso de las dosis adriamicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel cada 14 días en C2 estuvo relacionado con una mayor incidencia de anemia moderada, un mayor uso de epoetina-α y mayores transfusiones de glóbulos rojos que las otras vertientes.[175][Grado de comprobación: 1iiA]

Varios ensayos clínicos (incluyendo el EST- 2190) han probado la quimioterapia de dosis altas con trasplante de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés) o apoyo de células madre para mujeres con más de diez ganglios linfáticos positivos y en aquellas con cuatro a nueve ganglios linfáticos positivos.[176-183] Un ensayo aleatorizado prospectivo de 403 pacientes que probó el uso de dos cursos en tándem de dosis altas de quimioterapia mostró una diferencia estadísticamente significativa (P = 0,02) en la supervivencia a cinco años (75% frente a 70%) con una mediana de seguimiento de 49 meses.[182][Grado de comprobación: 1iiA] Los ensayos restantes en los que se comparó la quimioterapia convencional con dosis altas de quimioterapia, con BMT o apoyo de células madre, para pacientes de riesgo alto en un entorno adyuvante, no indicaron beneficio alguno en la tasa de SG o de SSC con el uso de dosis altas de quimioterapia con BMT o apoyo de células madre.[176-181,183-185][Grado de comprobación: 1iiA] La información hasta la fecha no apoya el uso de la quimioterapia de dosis altas fuera del contexto de un ensayo clínico aleatorizado.

También, se llevó a cabo una revisión sistémica de nueve ensayos aleatorizados controlados en los que se compara la eficacia de la quimioterapia de dosis altas y autoinjerto con quimioterapia convencional en mujeres con pronóstico precario temprano de cáncer de seno.[183] En total, 1.758 mujeres fueron asignadas de manera aleatoria para recibir quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y 1.767 mujeres fueron asignadas al azar para recibir quimioterapia convencional. Se presentaron 48 muertes no relacionadas con el cáncer en la vertiente bajo dosis altas y cuatro en la vertiente bajo dosis convencional RR = 7,74; 95% IC, 3,43–17,50). No hubo diferencia estadística significativa en la SG entre las mujeres que recibieron quimioterapia dosis altas con autoinjerto y las mujeres que recibieron quimioterapia convencional, ya sea a los tres años (RR = 1,02; 95% IC, (0,98–1,06), o a 5 años RR = 0,98, 95% IC, 0,93–1,05). Hubo un beneficio estadísticamente significativo en cuanto a la SSC a tres años en la vertiente que recibió quimioterapia de dosis alta (RR = 1,11; 95% IC, 1,05–1,18). Sin embargo, este mérito se perdió a los cinco años (RR = 1,00; 95% IC, 0,92–1,08).[183]

En el ensayo NSABP B-19 comparó el régimen con CMF con el de metotrexato seguido de FU-5 en 1.095 mujeres con ganglios negativos y tumores con RE negativos. Luego de 13 años de seguimiento, se vio un beneficio general de CMF relativo al metotrexato más FU-5 (MF) (RFS: HR = 0,59, 95% IC, 0,45–0,77, P < 0,001; OS: HR = 0,71; 95% IC, 0,55–0,92; P = 0,01). Todas las edades y grupos menopáusicos mostraron un beneficio de SSR, y la mayoría mostró beneficio en cuanto a la SG.[154][Grado de comprobación: 1iiA] La toxicidad grave (≥ grado 3), especialmente la neutropenia febril, fue más frecuente en las pacientes tratadas con CMF. Sin mostrar ninguna ventaja en el resultado para las mujeres mayores y con más efectos tóxicos que el régimen de CMF, los resultados de este estudio indican que el metotrexato seguido de FU-5 fue un sustituto razonable del CMF para las mujeres mayores.

El estudio CLB9344 del US Intergroup asignó al azar a mujeres con tumores y ganglios positivos a tres grupos que recibirían dosis de 60, 75 y 90 mg/m² de doxorrubicina y una dosis fija de ciclofosfamida (600 mg/m²) cada tres semanas durante cuatro ciclos. Después de la quimioterapia con AC, las pacientes fueron separadas otra vez al azar para recibir paclitaxel (175 mg/m²) cada tres semanas durante cuatro ciclos; las mujeres con tumores con RE positivos también recibieron tamoxifeno durante cinco años. Aunque la intensificación de la dosis de doxorrubicina no resultó beneficiosa, la incorporación de paclitaxel produjo mejoras estadísticamente significativas en la SSE (5%) y en la SG (3%).[169][Grado de comprobación: 1iiA] También se notificaron los resultados de un segundo ensayo, el NSABP B-28.[186] Este ensayo asignó al azar a 3.060 mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos para recibir cuatro ciclos de AC posoperatorio o cuatro ciclos de AC seguidos de cuatro ciclos de paclitaxel. Todas mujeres mayores de 50 años y las menores de 50 años con enfermedad de receptor positivo, recibieron tamoxifeno. En este ensayo, la SSE mejoró significativamente al añadir el paclitaxel (CRI = 0,83; 95% IC; 0,72–0,96; P = 0,006; SSE a cinco años = 76% frente a 72%). Sin embargo, la diferencia en la SG fue pequeña (CRI = 0,93) y no resultó estadísticamente significativa (P = 0,46).[186][Grado de comprobación: 1iiA]

El régimen de FU-5, adriamicina y ciclofosfamida (FAC) fue similar al docetaxel más doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1.491 mujeres con enfermedad con ganglios positivos en el ensayo del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-001). Se administraron seis ciclos de cada régimen como terapia adyuvante posoperatoria. En el grupo TAC, hubo una tasa de SSE de 75% a los cinco años en comparación con 68% de supervivencia en el grupo FAC (P = 0,001). TAC se relacionó con 30% menos de riesgo general de muerte (diferencia absoluta de 5%) que en el grupo FAC (CRI = 0,70; 98% IC; 0,53–0,91; P < 0,008). La anemia, la neutropenia, la neutropenia febril y las infecciones, fueron más frecuentes en el grupo TAC. No se relacionó ninguna defunción por infecciones en ninguno de los grupos.[187,188][Grado de comprobación: 1iiA] (Para información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ sobre la Fatiga.)

Cinco ensayos clínicos que abordaron el del anticuerpo anti-HER2-neu, trastuzumab, como terapia adyuvante para pacientes con cánceres con sobreexpresión HER2 publicaron los resultados de análisis interinos.

En el ensayo HERceptina adyuvante (HERA) BIG-01-01, que es el mayor estudio (5.090), el trastuzumab se administró cada tres semanas durante un plazo de siete semanas de haberse completado la terapia primaria que incluyó un régimen quimioterapéutico que incluía antraciclina y que se administró de forma preoperatoria o posoperatoria añadiendo o no añadiendo la radioterapia locorregional. Aunque los resultados de la comparación entre un año vs. dos años de trastuzumab aún no han salido a la luz, hay datos disponibles de 3.387 pacientes (1.694 en la vertiente de un año bajo trastuzumab y 1.693 en la vertiente bajo observación).[189] De estos pacientes, la mediana de edad fue de 49 años, alrededor de 33% tenía enfermedad de nódulos negativos y casi el 50% presentaba enfermedad con receptor de hormona (ER y PR) negativos. Los pacientes que fueron tratados durante un año con trastuzumab experimentaron un riesgo menor de 46% de un primer episodio (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,54; 95% IC, 0,43–0,67; P < 0,001), lo que se correspondía con una SSE absoluta de beneficios de 8,4% en dos años (95% IC, 2,1–14,8). Los resultados actualizados a los 23,5 meses de seguimiento mostraron un ajuste del CRI para el riesgo de muerte con trastuzumab en comparación con la observación de 0,66 (95%IC, 0,47–0,91; P = 0,0115), lo que se corresponde con beneficio absoluto de SG de 2,7%.[190] Se informó de 218 episodios de SSE con el trastuzumab en comparación con 321 SSE con la observación. El CRI no ajustado en un riesgo de episodio con el trastuzumab fue de 0,64 (0,54–0,76; P < 0,001), lo cual se correspondió con un beneficio absoluto de SSE de 6,3%.

En el análisis combinado de los ensayos NSABP-B31 y el intergrupal N9831, el trastuzumab se administró semanalmente, conjuntamente o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con placlitaxel.[191] Los resultados se presentaron en un análisis conjunto de los dos estudios, con una inscripción combinada de 3.676 pacientes, mostró una mejoría significativamente alta en la SSE (HR = 0,48; P < 0,001; 3-años SSE = 87% vs. 75%), al igual que una mejoría significativa en SG (CRI = 0,67; P = 0,015; 3-años SG = 94,3% vs. 91,7%; 4-años SG = 91,4% vs. 86,6%).[192] Los pacientes tratados con trastuzumab experimentaron una mayor SSE con un riesgo menor de 52% de un episodio de SSE (CRI = 0,48; 95% IC, 0,39–0,59; P < 0,001), que se corresponde con una diferencia absoluta en SSE de 11,8% a tres años y 18% a cuatro años. El riesgo de recurrencia distante fue de 53% menor (CRI = 0,47; 95% IC, 0,37–0,61; P < 0,001) en los pacientes tratados con trastuzumab, y el riesgo de defunción fue de 33% menos (CRI = 0,67; 95% IC, 0,48–0,93; P = 0,015) en estos pacientes.

El ensayo BCIRG-006 es un ensayo de tres vertientes que contiene dos vertientes bajo antraciclina [AC-D: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel o AC-DH: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel, y trastuzumab] y una sin antraciclina [DCbH: docetaxel, carboplatino, trastuzumab].[193] En su segundo análisis interino sobre eficacia con una mediana de seguimiento de 36 meses, se presentaron 462 casos de SSE y 185 muertes. En el caso de la SSE, el CRI fue de 0,61 en pacientes en la vertiente AC-DH (95% IC, 0,48–0.76; P < 0,001) y 0,67 (95% IC, 0,54–0,83; P=0,003) para pacientes en la vertiente DCbH, comparada con la AC-D. Esto se tradujo en beneficios absolutos (desde los años 2 a 4) de 6% y 5%, respectivamente con la adición de trastuzumab. Sin embargo, se necesita de mayor seguimiento en los pacientes de la vertiente DCbH para ameritar la omisión de antraciclinas en estos pacientes.

El estudio Finlandia Herceptina (FINHER) evaluó el efecto de un curso mucho más corto de trastuzumab.[194] En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años con ganglio positivo o con cáncer de mama con riesgo alto (tamaño del tumor > 2 cm) y sobreexpresión de HER-2 recibieron nueve infusiones semanales de trastuzumab junto con docetasel o vinorelbina seguidos de FEC. En una mediana de seguimiento a tres años, riesgo de recurrencia o muerte se redujo de manera significativa en las que recibieron trastuzumab (CRI = 0,41; P = 0,01; 95% IC, 0,21–0,83; tres años SSE = 89% frente a 78%). La diferencia en la SG (CRI = 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; 95% IC, 0,16–1,08).[194][Grado de comprobación: 1iiA]

En la actualidad se investiga en el ensayo (Lapatinib Adyuvante u Optimización del Tratamiento con trastuzumab) la función del lapatinib ALTTO (ya sea en combinación, en secuencia, en comparación o como alternativa al trastuzumab) en el entorno adyuvante. El lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa capaz de inhibición de doble receptor tanto del EGFR y el HER2 y parece ser menos cardiotóxico que el trastuzumab. En los estudios de fase I/II como fármaco único, el lapatinib ha dado como resultado respuestas objetivas entre 4,3% y 7,8% en las pacientes ER2-positivas que han avanzado en múltiples regímenes que contenían trastuzumab con un número substancial con enfermedad estable a los cuatro meses (34%–41%) y seis meses (18%–21%).[195] En un ensayo en fase III, (GSK-EGF100151) lapatinib más capecitabina fue superior a la capecitabina sola en mujeres positivas al HER2 con cáncer avanzado cuyo avance se presentó después del tratamiento con regímenes que incluían una antraciclina, un taxano y trastuzumab.[196] El criterio de riesgo instantáneo desde su aparición hasta su avance fue de 0,49 (95% IC, 0,34–0,71; P < 0,001), con 49 casos en la vertiente bajo terapia combinada y 72 en el grupo de monoterapia. La mediana desde su aparición hasta su avance fue de 8,4 meses en el grupo bajo terapia de combinación, en comparación con 4,4 meses en el grupo de monoterapia.

En el ensayo HERA (BIG-01-01), se presentó insuficiencia cardíaca congestiva (CHF NYHA clase III–IV), en el 0,6% de las pacientes que fueron tratadas con trastuzumab.[189] En el 1,7% y 0,06% de las pacientes se presentó CHF sintomático en las vertientes bajo trastuzumab o bajo observación, respectivamente. En cincuenta y una pacientes se confirmó que experimentaron una disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) (lo cual se define como una disminución del EF de > 10 puntos a partir de la situación inicial hasta el LVEF < 50%) con trastuzumab, lo cual se recuperó o estabilizó entre tres y seis semanas a partir del inicio del tratamiento en 86% de los casos. En el ensayo NSABP-B31 31 de 850 pacientes en la vertiente bajo trastuzumab, han confirmado episodios cardíacos sintomáticos en comparación con cinco de 814 en la vertiente de control.[197] La incidencia cumulativa durante tres años de episodios cardiacos en los pacientes tratados con trastuzumab fue de 4,1%, en comparación con 0,8 en los pacientes en la vertiente de control (95% IC, 1,7%–4,9%). Disminución asintomática en LVEF (la cual se define mediante una disminución > 10% o 55%) se presentó en 17% de los pacientes en la vertiente de control (95% IC, 15%–20%) y 34% (95% IC, 31%–38%), con un CRI = 2,1 (95% IC, 1,7–2,6; P < 0,001). En el ensayo N9831 se informó de 39 episodios cardíacos en las tres vertientes en el transcurso de tres años. La incidencia cumulativa a tres años de episodios cardíacos en la vertiente A fue de 0,35% (sin trastuzumab), vertiente B, 3,5% (trastuzumab seguido de paclitaxel) y la vertiente C, 2,5% (trastuzumab conjuntamente con paclitaxel).

En el ensayo BCIRG-006, se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en un 0,38% de los pacientes en la vertiente AC-D, 1,87% en la vertiente de pacientes AC-DH, y 0,37% en la vertiente de pacientes DCbH.[193] También hubo una incidencia más alta y estadísticamente significativa de la disminución persistente del LVEF asintomático en la vertiente AC-DH que con las vertientes AC-D o DCbH. No se informó de mortalidad alguna en el ensayo BCIRG 006.

En el ensayo FINHER ninguno de los pacientes que recibieron trastuzumab experimentaron episodios cardíacos clínicamente significativos. De hecho, se preservó el LVEF en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que reciben trastuzumab fue muy bajo.

Opciones de tratamiento para el cáncer de mama temprano positivo al HER2:

• El tratamiento estándar es de un año de terapia con trastuzumab adyuvante. Aún se espera los resultados del ensayo HERA con trastuzumab de un año versus dos años, al igual que los resultados del ensayo Protocol of Herceptin Adjuvant with Reduced Exposure (PHARE trial), que compara un año con seis meses de trastuzumab adyuvante.

No se sabe con certeza cuál es el momento óptimo para iniciar la terapia adyuvante. Un solo ensayo que abordó el uso de la quimioterapia perioperatoria adyuvante en pacientes con ganglios positivos no mostró ninguna ventaja en la SSE cuando se administró un solo ciclo de quimioterapia perioperatoria, además de la terapia estándar iniciada cuatro semanas después de la cirugía.[198] Un ciclo solo de quimioterapia posoperatoria inmediata resultó inferior.[199]

Se ha realizado un ensayo clínico aleatorizado (NSABP B-18) para determinar el valor de la quimioterapia preoperatoria en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadios I o II.[200] Después de la terapia preoperatoria con cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida, 80% de las pacientes que se pudieron evaluar tuvieron una reducción en el tamaño del tumor de por lo menos 50% y 36% de las pacientes tuvieron una respuesta clínica completa. Un mayor número de pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria pudieron someterse a procedimientos conservadores de la mama en comparación con aquellas pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68% frente a 60%). Veintisiete por ciento de las mujeres en el grupo de terapia preoperatoria para las cuales se había programado una mastectomía antes de la asignación aleatoria en grupos, se sometieron a una tumorectomía mamaria. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa de la SSE, la SSE distante ni la SG en las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria en comparación con aquellas que recibieron la posoperatoria.[200-202][Grado de comprobación: 1iiA]

Asimismo, un ensayo aleatorizado EORTC (EORTC-10902) no mostró mejoría en la SG o la SSE, pero sí un aumento de la frecuencia de la cirugía preservadora con el uso de quimioterapia preoperatoria en comparación con la quimioterapia FEC posoperatoria.[203][Grado de comprobación: 1iiA] La quimioterapia preoperatoria puede ser beneficiosa para las mujeres que desean una cirugía preservadora de la mama pero que de otra forma no serían consideradas candidatas debido al tamaño de su tumor. En un metaanálisis que incluyó todos los ensayos que compararon el uso de la misma quimioterapia pre y posoperatoria, el uso de la quimioterapia preoperatoria se correlacionó con una tasa más alta de recurrencia local.[204] A pesar de que la quimioterapia preoperatoria afecta los resultado de la biopsia del GLC, un estudio pequeño indicó que la técnica de la biopsia del GLC era factible en este entorno.[205] Antes de que la biopsia del GLC pueda remplazar completamente la linfadenectomía axilar, es necesario llevar acabo estudios aleatorizados para confirmar que ambos procedimientos proporcionan tasas comparables de supervivencia.

En un ensayo aleatorizado se estudió el orden de sucesión óptimo para administrar la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes después de la cirugía preservadora de la mama.[206] Las pacientes recibieron primero quimioterapia (n = 122) con CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo y prednisona) más doxorrubicina que se repitió cada 21 días durante cuatro ciclos seguida de radiación dirigida a la mama, o recibieron primero radiación dirigida a la mama (n =122) seguida de la misma quimioterapia. Con una mediana de seguimiento de cinco años, la SG fue de 73% para el grupo que recibió radioterapia primero y de 81% para el grupo que recibió quimioterapia primero (P = 0,11).[206][Grado de comprobación: 1iiA] Las tasas brutas a cinco años de la primera recurrencia por sitio en el grupo que recibió primero radioterapia y en el grupo que recibió primero quimioterapia fueron de 5% y 14% en casos de recurrencia local y de 32% y 20% en casos de recurrencia a distancia o regional o ambas, respectivamente. Esta diferencia en el patrón de recurrencia fue de significación estadística limítrofe (P = 0,07). Análisis posteriores revelaron que las diferencias en los patrones de recurrencia persistieron en la mayoría de los subgrupos, con excepción de los que tuvieron márgenes tumorales negativos o entre 1 y 3 ganglios linfáticos positivos. En el caso de estos dos subgrupos, la secuencia asignada influyó muy poco en las tasas de recurrencia local o a distancia, aunque la potencia estadística de estos análisis de subgrupos fue baja. Entre las posibles explicaciones del aumento de la recurrencia a distancia observada en el grupo que recibió radioterapia primero, figuran el hecho de que la quimioterapia fue demorada durante un promedio de 17 semanas después de la cirugía y que este grupo recibió dosis más bajas de quimioterapia debido a una mielosupresión mayor.

Dos ensayos aleatorizados adicionales, aunque no diseñados específicamente para abordar el momento oportuno para administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvantes, aportan información adicional útil.[160,207] En la ensayo NSABP B-15, las pacientes sometidas a cirugía preservadora de la mama recibieron un curso de CMF (n = 194), seguido de radioterapia, seguida de cinco ciclos adicionales de CMF o recibieron cuatro ciclos de AC (n = 199) seguidos de radioterapia. No se observaron diferencias en la SSE, la SSE a distancia y la SG entre estos dos subgrupos.[160][Grado de comprobación: 1iiA] Los ensayos VI y VII del International Breast Cancer Study Group también modificaron el momento de administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvante con CMF.[207] Estos estudios demostraron que las demoras de entre 2 y 7 meses para administrar la radioterapia después de la cirugía no tuvieron ningún efecto en la tasa de recurrencia local.

Sobre la base de los estudios anteriormente mencionados, la postergación de la radioterapia varios meses después de la cirugía preservadora de la mama hasta terminada la quimioterapia adyuvante parece ser segura y puede ser preferible para las pacientes con riesgo alto de diseminación distante.

Varias revisiones retrospectivas han indicado que se logra una SSE significativamente mejor en el caso de las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama y ganglios linfáticos axilares positivos si la cirugía de la mama se realiza durante la fase luteal (días 15 a 36) en comparación con las operadas durante la fase folicular (días 0 a 14) del ciclo menstrual.[208-210][Grado de comprobación: 1iiA][211] Sin embargo, varios otros estudios no han podido confirmar este hallazgo o han encontrado resultados opuestos.[212-215][Grado de comprobación: 1iiA] Debido a los hallazgos incongruentes de estas investigaciones, sería prematuro ordenar una modificación del programa de operaciones de cáncer de mama de acuerdo con el ciclo menstrual de la paciente. Se ha llevado a término un ensayo controlado (UCLA-9810046), pero todavía no fue analizado.

Se ha relacionado la quimioterapia adyuvante con varios efectos tóxicos bien caracterizados que varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Entre los efectos tóxicos más comunes se cuentan la náusea y el vómito, la mielosupresión, la alopecia y la mucositis. Otros efectos tóxicos menos comunes, pero graves, son la insuficiencia cardiaca (si se usa una antraciclina), episodios tromboembólicas [216] y menopausia prematura.[217] (Para información, consultar el sumario del PDQ sobre Náusea y vómito; para información sobre la mucositis, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello; y para información sobre los síntomas relacionados con la menopausia prematura, consultar el sumario del PDQ sobre Fiebre, sudación y crisis vasomotoras.)

Se ha notificado la presencia de diferencias cognitivas después de la administración de algunos regímenes de quimioterapia.[218] Sin embargo, los estudios aleatorizados prospectivos carecen de datos sobre este tema. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Trastornos cognitivos y delirio.)

El metaanálisis del EBCTCG mostró que las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante de combinación tuvieron una reducción de 20% (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de contraer cáncer de la mama contralateral.[156] Esta pequeña reducción proporcional se tradujo en un beneficio absoluto cuya significación estadística fue solo marginal, pero que indica que la quimioterapia no aumenta el riesgo de padecer de enfermedad contralateral. Además, el análisis no mostró ningún aumento de significación estadística en la mortalidad por otros cánceres o por causas vasculares entre las mujeres asignadas al azar para recibir quimioterapia. Sin embargo, el uso de regímenes que contienen antraciclina, especialmente aquellos que contienen una dosis más alta de ciclofosfamida, se ha relacionado con un riesgo acumulativo de 0,2% a 1,7% de contraer leucemia aguda a los cinco años.[219,220] Este riesgo aumenta a más de 4% en pacientes que reciben dosis altas acumulativas tanto de epirubicina (>720 mg/m²) como de ciclofosfamida (>6.300 mg/m²).[221]

Las combinaciones adyuvantes de tamoxifeno y quimioterapia administradas juntas para aumentar la eficacia, también pueden aumentar los efectos tóxicos. En un solo estudio, se asignó al azar a mujeres posmenopáusicas con ganglios y tumores RE positivos para recibir tamoxifeno (30 mg/día durante dos años), más CMF (intravenoso durante seis meses) (n = 353) o para recibir tamoxifeno solo (n = 352).[216] De las mujeres que recibieron la quimioterapia hormonal de combinación, 13,6% tuvieron uno o más episodios de tromboembolias, comparadas con el grupo que solo usó tamoxifeno, que tuvo 2,6% episodios (P < 0,001). También hubo un número significativamente mayor de mujeres en el grupo de tratamiento combinado que padeció episodios tromboembólicos graves (grados 3–5), la mayoría de los cuales (39 de 54) se presentaron mientras las mujeres estaban recibiendo quimioterapia. No obstante, no todos los estudios que comparan el uso conjunto de quimioterapia más tamoxifeno con el tamoxifeno solo han notificado tasas tan altas. En el estudio NSABP B-16, que comparó el uso de tamoxifeno (20 mg/día durante cinco años) más quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida (cuatro ciclos) con el tratamiento con tamoxifeno solo, 4,9% de las mujeres que recibieron terapia de combinación tuvieron episodios tromboembólicos, en comparación con 2,1% de las mujeres que solo recibieron tamoxifeno.[91] En un ensayo Iintergrupal (INT-0100) del que solo se publicó el resumen, se planteó si el tamoxifeno se debe administrar conjuntamente o después de terminada la quimioterapia. Se comparó la administración conjunta y en secuencia de CAF y tamoxifeno en pacientes posmenopáusicas con receptores hormonales positivo. La administración secuencial resultó en una SSE superior, que fue significativa a los ocho años (67% frente a 62%; P = 0,045).[222][Grado de comprobación: 1iiDii]

Entre las pacientes para las que la terapia adyuvante puede no ser necesaria, se incluye a aquellas con tumores primarios pequeños (<1 cm) y ganglios axilares negativos, que tienen un pronóstico excelente, en una serie, casi 90% de ellas permanecían vivas y sin enfermedad a los 20 años.[223] El estudio INT-0102 de US Intergroup observó a pacientes sin tratamiento que tenían tumores de riesgo bajo (tumores muy pequeños para someterlos a un ensayo bioquímico de los RE y RP) y de riesgo incierto (tumores < 2 cm, RE-positivo y RP-positivo y fracciones bajas de fase S). Este subconjunto de riesgo bajo y riesgo incierto mostró una tasa de supervivencia de 96% a los cinco años sin recibir terapia adyuvante. No se sabe aún si estas pacientes obtendrían algún beneficio a largo plazo con el tamoxifeno, ya sea por sus efectos adyuvantes o preventivos. Sin lugar a dudas, este grupo corre el riesgo de contraer un nuevo cáncer de mama que satisfaría los criterios de admisibilidad que se usaron en el Breast Cancer Prevention Trial, que demostró la ventaja del tamoxifeno.

Se ha propuesto tratar a las pacientes de edad avanzada con tamoxifeno solo y sin cirugía. Este enfoque presenta tasas inadmisiblemente altas de recurrencia local y, fuera de un entorno de prueba clínica, debería usarse solo en pacientes que no son candidatas para una mastectomía o una cirugía preservadora de la mama más radioterapia o para quienes rechazan estas opciones.[224-226]

Tratamiento locorregional:

• Terapia preservadora de la mama (tumorectomía mamaria, radiación dirigida a la mama y estadificación quirúrgica de la axila).



• Mastectomía radical modificada (extirpación de toda la mama con disección axilar de nivel I–II), con reconstrucción de la mama o sin ella.



• La biopsia del GLC está bajo evaluación clínica en un ensayo del American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG- Z0010).[40,227]

Radioterapia adyuvante después de la mastectomía en los casos de tumores con ganglios axilares positivos:

• Para uno a tres ganglios: función incierta de la radiación regional (ganglios infraclaviculares y supraclaviculares, ganglios mamarios internos, ganglios axilares y pared torácica).



• Para más de cuatro ganglios o complicación extraganglionar: se recomienda la radiación regional.

Terapia sistémica adyuvante:

El International Consensus Panel propuso una clasificación de riesgo en tres categorías para las pacientes con ganglios linfáticos axilares negativos.[41] Esta clasificación, ligeramente modificada, se describe a continuación:

La clasificación original del International Consensus Panel requería también que las mujeres tuvieran 35 años de edad o más para ser incluidas en el grupo de riesgo bajo e incluía a las mujeres de 35 años de edad y más jóvenes en el grupo de riesgo alto, basándose en pruebas admitidas o indirectas. Tradicionalmente, ciertas histologías poco comunes, como la tubular, medular y mucinosa, también se han relacionado con pronósticos favorables y pueden considerarse como factores de riesgo bajo. Algunas otras características tumorales que con el tiempo pueden resultar útiles en el pronóstico de la enfermedad de ganglios negativos comprenden la fracción de proliferación del tumor (fase S) y el grado de expresión del oncogén HER2/neu.

Independientemente de cómo se decida caracterizar los tumores con ganglios negativos, las pruebas de los ensayos clínicos indican que varios tipos de terapias adyuvantes benefician a ciertos subconjuntos de pacientes con esta clase de tumores. Se puede decir lo mismo de las mujeres con cáncer de mama y ganglios positivos. Lo que se ha vuelto claro después de analizar los resultados de múltiples ensayos de tratamiento del cáncer de mama, es que los regímenes de terapia hormonal y de quimioterapia, por lo general, ofrecen el mismo beneficio proporcional a las mujeres, sin importar el estado de los ganglios linfáticos axilares. La selección de la terapia se debe basar en el conocimiento del riesgo particular de recurrencia tumoral equilibrado con los riesgos del tratamiento adyuvante a corto y largo plazos. Este enfoque debe permitir que los médicos clínicos ayuden a las mujeres a determinar si los beneficios que esperan de un tratamiento son razonables en su situación particular. Las opciones de tratamiento presentadas más a continuación deben modificarse de acuerdo con las características de la paciente y del tumor.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I breast cancer, stage II breast cancer, stage IIIA breast cancer y stage IIIC breast cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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147. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.: A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349 (19): 1793-802, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
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149. Burstein HJ: Beyond tamoxifen--extending endocrine treatment for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349 (19): 1857-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
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166. Hryniuk W, Levine MN: Analysis of dose intensity for adjuvant chemotherapy trials in stage II breast cancer. J Clin Oncol 4 (8): 1162-70, 1986.  [PUBMED Abstract]
     
     
167. Fisher B, Anderson S, Wickerham DL, et al.: Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22. J Clin Oncol 15 (5): 1858-69, 1997.  [PUBMED Abstract]
     
     
168. Fisher B, Anderson S, DeCillis A, et al.: Further evaluation of intensified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25. J Clin Oncol 17 (11): 3374-88, 1999.  [PUBMED Abstract]
     
     
169. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al.: Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21 (6): 976-83, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
170. Levine MN, Pritchard KI, Bramwell VH, et al.: Randomized trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer: update of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5. J Clin Oncol 23 (22): 5166-70, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
171. Bonneterre J, Roché H, Kerbrat P, et al.: Epirubicin increases long-term survival in adjuvant chemotherapy of patients with poor-prognosis, node-positive, early breast cancer: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 05 randomized trial. J Clin Oncol 23 (12): 2686-93, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
172. Fumoleau P, Kerbrat P, Romestaing P, et al.: Randomized trial comparing six versus three cycles of epirubicin-based adjuvant chemotherapy in premenopausal, node-positive breast cancer patients: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 01 trial. J Clin Oncol 21 (2): 298-305, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
173. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al.: Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 21 (8): 1431-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
174. Hudis C, Citron M, Berry D, et al.: Five year follow-up of INT C9741: dose-dense (DD) chemotherapy (CRx) is safe and effective. [Abstract] Breast Cancer Research and Treatment 94 (Suppl 1): A-41, 2005. 
     
     
175. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al.: Dose-dense (DD) AC followed by paclitaxel is associated with moderate, frequent anemia compared to sequential (S) and/or less DD treatment: update by CALGB on Breast Cancer Intergroup Trial C9741 with ECOG, SWOG, & NCCTG. [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-620, 33s, 2005. 
     
     
176. Tallman MS, Gray R, Robert NJ, et al.: Conventional adjuvant chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in high-risk breast cancer. N Engl J Med 349 (1): 17-26, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
177. Bergh J, Wiklund T, Erikstein B, et al.: Tailored fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide compared with marrow-supported high-dose chemotherapy as adjuvant treatment for high-risk breast cancer: a randomised trial. Scandinavian Breast Group 9401 study. Lancet 356 (9239): 1384-91, 2000.  [PUBMED Abstract]
     
     
178. Hortobagyi GN, Buzdar AU, Theriault RL, et al.: Randomized trial of high-dose chemotherapy and blood cell autografts for high-risk primary breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 92 (3): 225-33, 2000.  [PUBMED Abstract]
     
     
179. Rodenhuis S, Bontenbal M, Beex LV, et al.: High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for high-risk breast cancer. N Engl J Med 349 (1): 7-16, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
180. Schrama JG, Faneyte IF, Schornagel JH, et al.: Randomized trial of high-dose chemotherapy and hematopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive lymph node involvement: final analysis with 7 years of follow-up. Ann Oncol 13 (5): 689-98, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
181. Coombes RC, Howell A, Emson M, et al.: High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation as adjuvant therapy for primary breast cancer patients with four or more lymph nodes involved: long-term results of an international randomised trial. Ann Oncol 16 (5): 726-34, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
182. Nitz UA, Mohrmann S, Fischer J, et al.: Comparison of rapidly cycled tandem high-dose chemotherapy plus peripheral-blood stem-cell support versus dose-dense conventional chemotherapy for adjuvant treatment of high-risk breast cancer: results of a multicentre phase III trial. Lancet 366 (9501): 1935-44, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
183. Zander AR, Kröger N, Schmoor C, et al.: High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell support compared with standard-dose chemotherapy in breast cancer patients with 10 or more positive lymph nodes: first results of a randomized trial. J Clin Oncol 22 (12): 2273-83, 2004.  [PUBMED Abstract]
     
     
184. Peters WP, Rosner GL, Vredenburgh JJ, et al.: Prospective, randomized comparison of high-dose chemotherapy with stem-cell support versus intermediate-dose chemotherapy after surgery and adjuvant chemotherapy in women with high-risk primary breast cancer: a report of CALGB 9082, SWOG 9114, and NCIC MA-13. J Clin Oncol 23 (10): 2191-200, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
185. Moore HC, Green SJ, Gralow JR, et al.: Intensive dose-dense compared with high-dose adjuvant chemotherapy for high-risk operable breast cancer: Southwest Oncology Group/Intergroup study 9623. J Clin Oncol 25 (13): 1677-82, 2007.  [PUBMED Abstract]
     
     
186. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al.: Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 23 (16): 3686-96, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
187. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al.: Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 352 (22): 2302-13, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
188. Perez EA: TAC--a new standard in adjuvant therapy for breast cancer? N Engl J Med 352 (22): 2346-8, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
189. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al.: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1659-72, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
190. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al.: 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 369 (9555): 29-36, 2007.  [PUBMED Abstract]
     
     
191. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1673-84, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
192. Perez E, Romond E, Suman V, et al.: Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patiens with HER2-positive breast cancer. [Abstract] J Clin Oncol 25 (Suppl 18): 512, 6s, 2007. 
     
     
193. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al.: BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC->T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC->TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. [Abstract] 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 14-17, 2006, San Antonio, Texas. A-52, 2006. 
     
     
194. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al.: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354 (8): 809-20, 2006.  [PUBMED Abstract]
     
     
195. Burris HA 3rd: Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/ErbB-2 inhibitor lapatinib. Oncologist 9 (Suppl 3): 10-5, 2004.  [PUBMED Abstract]
     
     
196. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al.: Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355 (26): 2733-43, 2006.  [PUBMED Abstract]
     
     
197. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al.: Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 23 (31): 7811-9, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
198. Combination adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer. Inadequacy of a single perioperative cycle. The Ludwig Breast Cancer Study Group. N Engl J Med 319 (11): 677-83, 1988.  [PUBMED Abstract]
     
     
199. Clahsen PC, van de Velde CJ, Julien JP, et al.: Improved local control and disease-free survival after perioperative chemotherapy for early-stage breast cancer. A European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group Study. J Clin Oncol 14 (3): 745-53, 1996.  [PUBMED Abstract]
     
     
200. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al.: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 16 (8): 2672-85, 1998.  [PUBMED Abstract]
     
     
201. Fisher ER, Wang J, Bryant J, et al.: Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18. Cancer 95 (4): 681-95, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
202. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, et al.: Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 26 (5): 778-85, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
203. van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al.: Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. J Clin Oncol 19 (22): 4224-37, 2001.  [PUBMED Abstract]
     
     
204. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP: Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97 (3): 188-94, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
205. Haid A, Tausch C, Lang A, et al.: Is sentinel lymph node biopsy reliable and indicated after preoperative chemotherapy in patients with breast carcinoma? Cancer 92 (5): 1080-4, 2001.  [PUBMED Abstract]
     
     
206. Recht A, Come SE, Henderson IC, et al.: The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early-stage breast cancer. N Engl J Med 334 (21): 1356-61, 1996.  [PUBMED Abstract]
     
     
207. Wallgren A, Bernier J, Gelber RD, et al.: Timing of radiotherapy and chemotherapy following breast-conserving surgery for patients with node-positive breast cancer. International Breast Cancer Study Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 35 (4): 649-59, 1996.  [PUBMED Abstract]
     
     
208. Veronesi U, Luini A, Mariani L, et al.: Effect of menstrual phase on surgical treatment of breast cancer. Lancet 343 (8912): 1545-7, 1994.  [PUBMED Abstract]
     
     
209. Badwe RA, Gregory WM, Chaudary MA, et al.: Timing of surgery during menstrual cycle and survival of premenopausal women with operable breast cancer. Lancet 337 (8752): 1261-4, 1991.  [PUBMED Abstract]
     
     
210. Senie RT, Rosen PP, Rhodes P, et al.: Timing of breast cancer excision during the menstrual cycle influences duration of disease-free survival. Ann Intern Med 115 (5): 337-42, 1991.  [PUBMED Abstract]
     
     
211. Goldhirsch A, Gelber RD, Castiglione M, et al.: Menstrual cycle and timing of breast surgery in premenopausal node-positive breast cancer: results of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG) Trial VI. Ann Oncol 8 (8): 751-6, 1997.  [PUBMED Abstract]
     
     
212. McGuire WL, Hilsenbeck S, Clark GM: Optimal mastectomy timing. J Natl Cancer Inst 84 (5): 346-8, 1992.  [PUBMED Abstract]
     
     
213. Nathan B, Bates T, Anbazhagan R, et al.: Timing of surgery for breast cancer in relation to the menstrual cycle and survival of premenopausal women. Br J Surg 80 (1): 43, 1993.  [PUBMED Abstract]
     
     
214. Brown GS, Kramer S, Brady L, et al.: Primary irradiation of stage I and stage II adenocarcinoma of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2 (11-12): 1145-8, 1977 Nov-Dec.  [PUBMED Abstract]
     
     
215. Hagen AA, Hrushesky WJ: Menstrual timing of breast cancer surgery. Am J Surg 175 (3): 245-61, 1998.  [PUBMED Abstract]
     
     
216. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, et al.: Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 14 (10): 2731-7, 1996.  [PUBMED Abstract]
     
     
217. Shapiro CL, Manola J, Leboff M: Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 19 (14): 3306-11, 2001.  [PUBMED Abstract]
     
     
218. Schagen SB, Muller MJ, Boogerd W, et al.: Change in cognitive function after chemotherapy: a prospective longitudinal study in breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 98 (23): 1742-5, 2006.  [PUBMED Abstract]
     
     
219. Smith RE, Bryant J, DeCillis A, et al.: Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after doxorubicin-cyclophosphamide adjuvant therapy for operable breast cancer: the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Experience. J Clin Oncol 21 (7): 1195-204, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
220. Crump M, Tu D, Shepherd L, et al.: Risk of acute leukemia following epirubicin-based adjuvant chemotherapy: a report from the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 21 (16): 3066-71, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
221. Praga C, Bergh J, Bliss J, et al.: Risk of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in trials of adjuvant epirubicin for early breast cancer: correlation with doses of epirubicin and cyclophosphamide. J Clin Oncol 23 (18): 4179-91, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
222. Albain KS, Green SJ, Ravdin PM, et al.: Adjuvant chemohormonal therapy for primary breast cancer should be sequential instead of concurrent: initial results from intergroup trial 0100 (SWOG-8814). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 21: A-143, 2002. 
     
     
223. Rosen PP, Groshen S, Saigo PE, et al.: Pathological prognostic factors in stage I (T1N0M0) and stage II (T1N1M0) breast carcinoma: a study of 644 patients with median follow-up of 18 years. J Clin Oncol 7 (9): 1239-51, 1989.  [PUBMED Abstract]
     
     
224. Gazet JC, Ford HT, Coombes RC, et al.: Prospective randomized trial of tamoxifen vs surgery in elderly patients with breast cancer. Eur J Surg Oncol 20 (3): 207-14, 1994.  [PUBMED Abstract]
     
     
225. Akhtar SS, Allan SG, Rodger A, et al.: A 10-year experience of tamoxifen as primary treatment of breast cancer in 100 elderly and frail patients. Eur J Surg Oncol 17 (1): 30-5, 1991.  [PUBMED Abstract]
     
     
226. Dixon JM: Treatment of elderly patients with breast cancer. BMJ 304 (6833): 996-7, 1992.  [PUBMED Abstract]
     
     
227. Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, et al.: Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol 19 (4): 931-42, 2001.  [PUBMED Abstract]
     
     

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Cáncer de mama en estadio IIIB, inoperable en estadio IIIC y IV, cáncer de mama recidivante y metastásico

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados notificados de una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

La terapia multimodal administrada con propósitos curativos es el tratamiento estándar para las pacientes con enfermedad en estadio clínico IIIB. En una serie retrospectiva, aproximadamente 32% de las pacientes con compromiso del ganglio supraclavicular ipsilateral y sin prueba de metástasis a distancia (pN3c) tuvieron una (SSE) prolongada a los 10 años con la terapia de modalidad combinada.[1] Aunque estos resultados no se repitieron en otras series, este resultado indica que tales pacientes deben ser tratados con la misma intención.

La cirugía inicial suele limitarse a una biopsia para permitir determinar la histología, los índices del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP), y la sobreexpresión del receptor humano del factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2/neu). El tratamiento inicial con quimioterapia con base en antraciclina o la terapia con base en taxano es la norma.[2,3] En una serie de 178 pacientes con cáncer de mama inflamatorio, la SSE fue de 28% a los 15 años con un enfoque de modalidad combinada.[2][Grado de comprobación: 3iiiDii] Para las pacientes que responden a la quimioterapia neoadyuvante, la terapia local puede consistir en una mastectomía total con disección de los ganglios linfáticos axilares seguida de radioterapia postoperatoria a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales. La terapia preservadora de la mama puede considerarse para las pacientes con una buena respuesta parcial o completa a la quimioterapia neoadyuvante.[3] La terapia sistémica posterior puede consistir en más cursos de quimioterapia. La terapia hormonal debe administrarse a las pacientes cuyos tumores RE positivos o de estado desconocido. Todas las pacientes deben considerarse candidatas para participar en ensayos clínicos para evaluar la manera más apropiada de administrar los diferentes componentes de los regímenes multimodales.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IIIB breast cancer, stage IIIC breast cancer y inflammatory breast cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

A menudo, el cáncer de mama recidivante responde a la terapia, a pesar de que el tratamiento rara vez es curativo en este estadio de la enfermedad. Sin embargo, las pacientes con recidivas localizadas en la mama o la pared torácica pueden sobrevivir a largo plazo con la terapia apropiada. Antes de tratar el cáncer recidivante o metastásico, se debe realizar otra vez la estadificación para evaluar el grado de la enfermedad. La documentación citológica o histológica de la enfermedad recidivante o metastásica debe obtenerse cada vez que sea posible. Al seleccionar la terapia se debe tomar en cuenta el estado de los RE y RP, así como la positividad del HER2/neu en el momento de la recurrencia y se debe considerar el tratamiento aplicado previamente, si se conoce. El estado de los RE puede cambiar en el momento de la recurrencia. En un solo estudio pequeño del Cancer and Leukemia Group B (CALGB-8081), 36% de los tumores con receptor de estrógeno positivo arrojaron resultados negativos en especimenes aislados de biopsia en el momento de la recurrencia.[4] Las pacientes en este estudio no recibieron tratamiento alguno durante el intervalo. Si se desconoce el estado de los RE y del RP o si este es positivo, el sitio o los sitios de recurrencia, el intervalo sin enfermedad, la respuesta al tratamiento previo y el estado menopáusico de la paciente son útiles para seleccionar la quimioterapia o la terapia hormonal.[5]

Las pacientes con recurrencia locorregional de cáncer de mama pueden sobrevivir a largo plazo con la terapia apropiada. Un ensayo clínico indicó que entre 10% y 20% de las pacientes tendrán enfermedad recidivante localizada en la mama entre 1 y 9 años después de la cirugía preservadora de la mama más radioterapia.[6] Entre 9% y 25% de estas pacientes tendrán metástasis a distancia o enfermedad local extensa que impida la mastectomía en el momento de la recurrencia.[7-9] Debe considerarse que las pacientes con recurrencia locorregional reciban más tratamiento local (por ejemplo, una mastectomía). En una serie, la tasa actuarial de recaída a los cinco años de las pacientes tratadas por recurrencia invasora después de la conservación de la mama y la radioterapia inicial fue de 52%.[8] Un ensayo aleatorizado en estadio III, mostró que se puede lograr el control local de la metástasis cutánea mediante la aplicación de miltefosina tópica; sin embargo, el fármaco no se encuentra disponible en estos momentos en los Estados Unidos.[10][Grado de comprobación: 1iiDiii]

La recidiva local en la pared torácica después de una mastectomía suele ser precursora de una enfermedad diseminada pero, en un subconjunto de pacientes, puede ser el único sitio de recurrencia. Para las pacientes que integran este subconjunto, la cirugía o la radioterapia pueden ser curativas.[11,12] Las pacientes con recurrencia en la pared torácica de menos de 3 cm, recurrencia axilar ganglionar y recurrencia mamaria interna (no supraclavicular, que tiene una supervivencia más precaria), y un intervalo sin enfermedad mayor de dos años antes de la recurrencia, tienen la mejor posibilidad de supervivencia prolongada.[12] La tasa de SSE en una serie de pacientes en esta situación fue de 25% a los cinco años y de 15% a los 10 años.[13] La tasa de control local y regional fue de 57% a los 10 años. Debe considerarse administrar terapia sistémica a las pacientes con recidivas locorregionales debido al riesgo alto de metástasis posterior.[14] No hay estudios aleatorizados controlados disponibles para guiar la atención de la paciente en esta situación.

El tratamiento de la enfermedad sistémica tiene fines paliativos. Las metas del tratamiento son mejorar la calidad de vida y prolongarla. Aunque la mediana de supervivencia observada ha sido de 18 a 24 meses,[15] algunas pacientes pueden vivir por más largo tiempo. Entre las pacientes tratadas con quimioterapia sistémica en sola institución entre 1973 y 1982, se lograron respuestas completas en 263 pacientes (16,6%). De ellas, 49 pacientes, (3,1% del total del grupo) permanecieron en remisión completa durante más de cinco años y 26 pacientes (1,5%) todavía estaban en remisión completa a los 16 años.[16][Grado de comprobación: 3iiDiii]

El tratamiento para el cáncer metastásico de la mama suele comprender terapia hormonal, quimioterapia o ambas, con trastruzumab o sin este. La radioterapia, la cirugía o ambas pueden estar indicadas para las pacientes con metástasis sintomática limitada. Debe tomarse en consideración la posibilidad de que todas las pacientes con cáncer de mama recidivante o metastásico participen en ensayos clínicos en curso.

La cirugía puede estar indicada para pacientes seleccionadas. Por ejemplo, las pacientes que necesitan una mastectomía para tratar lesiones fungosas y dolorosas de la mama, metástasis al parénquima cerebral o metástasis vertebral con compresión de la columna vertebral, metástasis aisladas a los pulmones, fracturas patológicas (o inminentes) o efusiones pleurales o pericárdicas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Dolor; para información sobre efusiones pleurales y pericárdicas, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares.)

La radioterapia tiene una función muy importante en la paliación de la metástasis sintomática localizada. Se indica para la metástasis ósea dolorosa, la metástasis irresecable del sistema nervioso central (por ejemplo, cerebral, meníngea y de médula espinal), la obstrucción bronquial y las lesiones fungosas o dolorosas de la mama o la pared torácica. La radioterapia también debe administrarse después de la cirugía para descomprimir las metástasis intracraneales o de la médula espinal, y después de la fijación de fracturas patológicas. Algunos ensayos clínicos (como el ensayo del Radiation Therapy Oncology Group [RTOG-9714]), están investigando cuál es el mejor programa de fraccionamiento de la dosis de radiación. El estroncio 89, un radionúclido administrado sistémicamente, puede paliar las metástasis óseas difusas.[17,18] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Dolor.)

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV breast cancer y recurrent breast cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Se debe considerar el uso de bisfosfonatos para reducir la morbilidad esquelética en pacientes con metástasis ósea.[19] Los resultados de ensayos aleatorizados de pamidronato y clodronato en pacientes con enfermedad metastásica ósea mostró una disminución de la morbilidad esquelética.[20-22][Grado de comprobación: 1iC] El zolendronato ha sido por lo menos tan eficaz como el pamidronato.[23] (Para mayor información sobre los bisfosfonatos, consultar el sumario del PDQ sobre el Dolor.)

La terapia hormonal debe considerarse, por lo general, como el tratamiento inicial para una paciente posmenopáusica con enfermedad metastásica o recién diagnosticada, o si el tumor es RE-positivo, RP-positivo, o se desconoce el RE o el RP. La terapia hormonal está especialmente indicada si la enfermedad de la paciente afecta solo los huesos y el tejido blando, y la paciente no recibió terapia adyuvante antiestrogénica o ha estado sin recibir esta terapia durante más de un año. Si bien el tamoxifeno se ha administrado en este entorno durante muchos años, varios ensayos aleatorizados indican tasas de respuesta superiores o equivalentes, y supervivencia sin evolución de la enfermedad con inhibidores de la aromatasa en comparación con el tamoxifeno.[24-26][Grado de comprobación: 1iiDiii] En un metaanálisis que incluyó ensayos aleatorizados con pacientes que estaban recibiendo un inhibidor de la aromatasa, ya sea como su primera o segunda terapia hormonal para la enfermedad metastásica, aquellas que participaron aleatoriamente en un grupo con una tercera generación de medicamentos (anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (CRI de muerte = 0,87; 95% IC, 0,82–0,93) que quienes recibieron la terapia estándar (tamoxifeno o un fármaco progestacional).[27][Grado de comprobación: 1iA]

Varios ensayos aleatorizados, pero sin fuerza suficiente, han tratado de determinar si la terapia hormonal de combinación (agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH] + tamoxifeno) es superior a cualquiera de los dos enfoque solos o para las mujeres premenopáusicas. Los resultados no han sido coherentes.[28-30] El mejor diseño del estudio comparó la buserelina (una agonista LHRH) con el tamoxifeno frente a la combinación en 161 mujeres premenopáusicas con tumores de receptores hormonales positivos.[31] Las pacientes que recibieron buserelina y tamoxifeno tuvieron una mediana de supervivencia significativamente mejor de 3,7 años, en comparación con aquellas que tomaron tamoxifeno o buserelina y que sobrevivieron 2,9 y 2,5 años, respectivamente (P = 0,1).[31][Grado de comprobación: 1iiA] Muy pocas mujeres en este ensayo recibieron tamoxifeno adyuvante, lo cual hace difícil determinar si estos resultados son aplicables a mujeres que han recaído después de tomar tamoxifeno adyuvante.

Las pacientes cuyos tumores son RE positivos o desconocidos con metástasis óseas o de tejido blando solamente y que han recibido un antiestrógeno durante el último año deben recibir terapia hormonal de segunda línea. Algunos ejemplos de terapia hormonal de segunda línea que se utilizan para tratar a las mujeres posmenopáusicas son los inhibidores selectivos de aromatasa, como el anastrozol o el letrozol o el exemestano; el acetato de megestrol, los estrógenos y los andrógenos;[32-40] y el regulador hacia abajo del RE, fulvestrant.[41,42] En comparación con el acetato de megestrol, los tres inhibidores de la aromatasa actualmente disponibles han demostrado en ensayos aleatorizados prospectivos al menos la misma eficacia y se toleran mejor.[32-38,43] En un metaanálisis que incluyó ensayos aleatorizados con pacientes que estaban recibiendo un inhibidor de la aromatasa ya sea como su primera o segunda terapia hormonal para enfermedad metastásica, aquellas asignadas aleatoriamente para recibir un medicamento de tercera generación (por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (CRI de muerte = 0,87; 95% IC, 0,82–0,93) que quienes recibieron la terapia estándar (tamoxifeno o un fármaco progestacional).[27][Grado de comprobación: 1iA] Dos ensayos aleatorizados en el que participaron 400 y 451 pacientes, respectivamente, y cuya enfermedad avanzó después de recibir tamoxifeno, demostraron que el efulvestrán dio resultados similares al anastrozol en términos de su efecto en la supervivencia sin evolución.[44,45] Todavía se desconoce la secuencia apropiada de estas terapias.[43]

Las mujeres premenopáusicas deben someterse a una ooforectomía (quirúrgicamente, con radioterapia de haz externo o con un agonista de la LHRH).[46] Las pacientes con metástasis pulmonares linfangíticas, compromiso importante del hígado o compromiso del sistema nervioso central no deben recibir terapia hormonal como modalidad única. Para las pacientes con compromiso estructural de los huesos que soportan peso, se debe considerar la intervención quirúrgica, la radiación o ambas, además de la terapia sistémica. Las pacientes con compromiso del cuerpo vertebral deben ser evaluadas para estimar una compresión vertebral inminente, aunque no haya síntomas neurológicos. El aumento de dolores de huesos y el aumento de la fosfatasa alcalina durante las primeras semanas de terapia hormonal no significa necesariamente un avance de la enfermedad.[47] Las pacientes con enfermedad ósea extensa corren el riesgo de padecer de hipercalcemia sintomática en las primeras etapas del curso de terapia hormonal.[47] El fracaso temprano de la terapia hormonal (por ejemplo, < 6 meses) indica que la quimioterapia citotóxica debe ser la próxima modalidad empleada.

Aproximadamente 25% de las pacientes con cáncer de mama tienen tumores que sobreexpresan el HER2/neu.[48] El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se liga al receptor del HER2/neu.[48] En las pacientes que han recibido tratamiento previo con quimioterapia citotóxica y cuyos tumores sobreexpresan el HER2/neu, la administración de trastuzumab como fármaco único dio como resultado una tasa de respuesta de 21%.[49][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo prospectivo, las pacientes con enfermedad metastásica fueron asignadas de manera aleatoria para recibir tratamiento con quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o con la misma quimioterapia acompañada de trastuzumab. Las pacientes tratadas con quimioterapia y trastuzumab tuvieron una supervivencia general (SG) mejor que la que recibieron la quimioterapia sola (25,1 meses frente a 20,3 meses, P = 0,05).[50][Grado de comprobación: 1iiA] Cuando se combina con la doxorrubicina, el trastuzumab se relaciona con una toxicidad cardiaca significativa.[51] Por lo tanto, las pacientes con cáncer metastásico de mama y sobreexpresión considerable del HER2/neu son candidatas para recibir el tratamiento con la combinación de trastuzumab y paclitaxel o participar en estudios clínicos de trastuzumab combinado con taxanos y otros fármacos quimioterapéuticos.[52] En un estudio aleatorizado de pacientes con cáncer de mama metastásico tratadas con trastuzumab, paclitaxel y carboplatino, las pacientes toleraron bien la combinación y demoraron más en exhibir un avance de la enfermedad al añadirse carboplatino al trastuzumab y al paclitaxel.[53][Grado de comprobación: 1iDiii]

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa, ambas, HER2/neu y el receptor del factor de crecimiento epidérmico, que se administra de forma oral. El lapatinib ha mostrado actividad en combinación con la capecitabina en las pacientes que tienen cáncer metastásico del seno positivo al HER2 y que ha evolucionado después de su tratamiento con trastuzumab. Un ensayo aleatorizado no ciego (GSK-EGF100151) comparó la combinación de capecitabina y lapatinib en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que evolucionó luego de terapias que incluyeron antraciclinas, taxanos y trastuzumab.[54] Al primer análisis interino planificado del ensayo, se encontró una diferencia sumamente significativa que favoreció al grupo bajo combinación con respecto al objetivo del grupo primario de estudio y en cuanto a tiempo hasta la evolución (mediana de tiempo hasta la evolución 8,4 meses vs. 4,4 meses; CRI = 0,49; 95% IC, 0,34–0,71; P < 0,001). No hubo diferencia alguna en cuanto a la supervivencia en general (CRI = 0,92; 95% IC, 0,58–1,46; P = 0,72).[54][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes bajo politerapia, tuvieron mayores probabilidades de presentar diarrea, urticaria y dispepsia. No hay disponibilidad de datos sobre la calidad de vida o tratamiento después de la evolución. (Para mayor información sobre la diarrea consultar el sumario del PDQ sobre el Complicaciones gastrointestinales.)

Las pacientes cuyos tumores han evolucionado mientras reciben hormonoterapia son candidatas para recibir quimioterapia citotóxica. Las pacientes con tumores con receptores hormonales negativos y aquellas con metástasis viscerales también son candidatas para recibir fármacos citotóxicos.

Fármacos individuales que mostraron actividad en el cáncer metastásico de mama:

• Antraciclinas.
  • Doxorrubicina.
  • Epirrubicina.
  • Doxorrubicina liposomal.[55-57]
  • Mitoxantrona.



• Taxanos.
  • Paclitaxel.[58,59]
  • Docetaxel.
  • Paclitaxel basado en nanopartículas dirigidas a la albúmina (ABI-007 o Abraxane).[60,61]



• Alquilantes.
  • Ciclofosfamida.



• Fluoropirimidinas.
  • Capecitabina.[62-64]
  • FU-5.



• Antimetabolitos.
  • Metotrexato.



• Alcaloides vinca.
  • Vinorelbina.[65]
  • Vinblastina.
  • Vincristina.



• Platino.
  • Carboplatino.
  • Cisplatino.



• Otros.
  • Gemcitabina.[66]
  • Mitomicina C.

Los regímenes combinados que mostraron actividad en el cáncer de mama metastásico son:

• CA: ciclofosfamida y doxorrubicina.[67]
• Docetaxel y doxorrubicina.[68]
• CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina, fluorouracilo-5.[69]
• CMF: ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo-5.[70]
• Doxorrubicina y paclitaxel.[71,72]
• Docetaxel y capecitabina.[73]
• Vinorelbina y epirubicina.[74]
• Capecitabina e ixabepilona.[75]

No se sabe con certeza si la quimioterapia de fármaco único o la quimioterapia de combinación son preferibles para el tratamiento de primera línea. Un estudio cooperativo del Eastern Cooperative Oncology Intergroup (E-1193) agrupó pacientes en forma aleatoria para recibir paclitaxel y doxorrubicina administrados en forma de combinación o en secuencia.[76] Aunque la tasa de respuesta y el tiempo transcurrido hasta que la enfermedad avanzó fueron ambos mejores en el caso de la combinación, la supervivencia resultó ser igual en ambos grupos.[76][Grado de comprobación: 1iiA][77,78] La tasa de evolución de la enfermedad, la presencia o ausencia de afecciones médicas comórbidas y la preferencia del médico y de la paciente influirán en la selección de la terapia para cada paciente en particular. En estos momentos, no hay datos que apoyen la superioridad de ningún régimen en particular. Se puede utilizar fármacos únicos o combinaciones en sucesión para las pacientes que tienen recaídas. No se ha mostrado que las combinaciones de quimioterapia y hormonoterapia tengan ninguna ventaja en prolongar la SG frente al uso de estos fármacos en sucesión.[15,79] Un análisis sistemático de 17 ensayos aleatorizados halló que la adición de dos o más medicamentos quimioterapéuticos a un régimen de quimioterapia con la intención de intensificar el tratamiento mejoró la respuesta pero no afectó la SG.[80][Grado de comprobación: 1iiA]

La duración óptima del tratamiento para pacientes con enfermedad que responde a la terapia o está estable fue estudiada por diversos grupos. En aquellas pacientes de las que se obtiene una respuesta completa a la terapia inicial, dos ensayos clínicos aleatorizados han indicado una SSE prolongada debido a un tratamiento inmediato con un régimen quimioterapéutico diferente, en comparación con la observación con tratamiento en caso de recidiva.[81,82][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, ninguno de estos dos estudios mostraron una mejoría en la SG en las pacientes que recibieron tratamiento inmediato, y en uno de estos estudios,[82] la supervivencia fue de hecho peor en el grupo que recibió tratamiento inmediato. De manera similar, no se notó ninguna diferencia en la supervivencia cuando las pacientes que mostraron una respuesta parcial o enfermedad estable después de la etapa inicial fueron asignadas al azar para recibir una quimioterapia diferente o ser mantenidas en,[83] o para recibir un régimen quimioterapéutico diferente administrado en dosis más altas en vez de dosis bajas.[84][Grado de comprobación: 1iiA] Estos cuatro estudios indican que los diferentes regímenes de combinación de quimioterapia adicional, inmediatamente después de observarse una mejor respuesta de la paciente a un régimen de quimioterapia de inducción, no mejora la SG. En vista de la ausencia de un enfoque estándar, las pacientes que necesitan un régimen de segunda línea, son buenas candidatas para participar en ensayos clínicos.

Se deberá tomar en cuenta el potencial de cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina en la selección del régimen quimioterapéutico para cada paciente individual. Los factores reconocidos de riesgo de toxicidad cardiaca incluyen edad avanzada, radioterapia previa dirigida a la pared torácica, exposición previa a la antraciclina, hipertensión, diabetes y enfermedad cardiaca subyacente. En estudios controlados, se mostró que el fármaco cardioprotector dexrazoxano disminuye el riesgo de toxicidad cardiaca inducida por la doxorrubicina. El uso de este fármaco ha permitido que las pacientes reciban mayores dosis acumulativas de doxorrubicina y que las pacientes con factores de riesgo cardíaco reciban doxorrubicina.[85-88] El dexrazoxane tiene un efecto protector similar en pacientes que reciben epirubicina.[89] También se puede reducir los riesgos de toxicidad cardiaca al administrar la doxorrubicina en forma de infusión intravenosa continua.[90]

Los estudios que compararon la quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre y la quimioterapia convencional en pacientes con enfermedad metastásica no indican ningún beneficio en la SG ni en la supervivencia sin recaída para las pacientes que reciben dosis altas de quimioterapia con apoyo de células madre.[91,92][Grados de comprobación: 1iiA] A falta de datos que indiquen un beneficio de la quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre, este régimen terapéutico permanece en el campo de la evaluación clínica.[93,94]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IIIB breast cancer, stage IIIC breast cancer, stage IV breast cancer, recurrent breast cancer y metastatic cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Obtenga más información del NCI

Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 9:00 a.m. a 4:30 p.m. Las personas sordas o con dificultad para escuchar que tienen equipo de TTY, pueden llamar al 1-800-332-8615. La llamada es gratis y un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

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Modificaciones a este sumario (10/21/2008)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

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Información adicional

Qué es el PDQ

• PDQ® - Amplia base de datos del NCI sobre el cáncer

  Descripción completa de la base de datos PDQ del NCI

Sumarios adicionales del PDQ

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento en adultos

  Opciones de tratamiento para cánceres en adultos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento pediátrico

  Opciones de tratamiento para cánceres pediátricos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Cuidado médico de apoyo

  Efectos secundarios del tratamiento del cáncer, tratamiento de las complicaciones del cáncer, y asuntos psicosociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®:Tamizaje/Detección (Pruebas de Cáncer) (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Pruebas o procedimientos que detectan tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Prevención (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Factores de riesgo y métodos para aumentar la posibilidad de prevenir tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Genética (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Genética de cánceres específicos y síndromes de cánceres hereditarios y asuntos éticos, legales y sociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Medicina complementaria y alternativa (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Información sobre tipos de tratamientos complementarios y alternativos para el cáncer.

Importante:

La presente información está dirigida principalmente al personal médico y a otros profesionales de la salud. Si usted tiene alguna pregunta relacionada con el presente tema, puede preguntar a su médico o comunicarse directamente con el Servicio de Información sobre el Cáncer al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

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