Índice Propósito de este sumario del PDQ Información general Clasificación celular Información sobre los estadios Cáncer epitelial de los ovarios en estadio I y II
Cáncer epitelial de los ovarios en estadio III y estadio IV Cáncer epitelial recidivante o persistente de los ovarios Obtenga más información del NCI Modificaciones a este sumario (10/03/2008) Información adicional
Propósito de este sumario del PDQ
Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento del cáncer epitelial de los ovarios. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ 1 revisa regularmente este sumario y lo actualiza según sea necesario.
Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:
- Características genéticas y factores de riesgo.
- Factores pronósticos.
- Clasificación celular.
- Estadificación.
- Opciones de tratamiento por estadio del cáncer.
El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el personal clínico que atiende a los pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.
Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario, están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadístico que sustentan el uso de una intervención específica o enfoque. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual 2 para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben utilizarse como base para determinar reembolsos.
Este sumario está disponible en inglés 3, y también en una versión para pacientes 4 escrito en lenguaje menos técnico. Información general
Nota: el PDQ también pone a su disposición sumarios adicionales en inglés, que contienen
información por separado sobre la Genética del cáncer del seno (mama) y del ovario 5; así como información sobre los exámenes para la detección del
cáncer de los ovarios y la prevención del
cáncer de los ovarios. Tenemos información disponible sobre el cáncer de los ovarios en niñas, favor de consultar el sumario del PDQ sobre los Cánceres poco comunes de la niñez 6.
Nota: estimado del número de casos nuevos y de defunciones a causa del cáncer de los ovarios en los Estados Unidos en 2008:[1]
- Casos nuevos: 21.650.
- Defunciones: 15.520.
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal
para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los
resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica 2.)
En los ovarios se presentan varios cánceres. El carcinoma epitelial del
ovario es uno de los cánceres ginecológicos más comunes y la quinta causa más
frecuente de muerte por cáncer en mujeres, 50% de los casos se presenta en
mujeres mayores de 65 años.[2] Aproximadamente entre 5% y 10% de los
cánceres de los ovarios son de origen familiar y se han identificado tres patrones
hereditarios concretos: cáncer de los ovarios solamente, cánceres de los ovarios y de mama, o
cánceres de los ovarios y de colon.[3] En el cáncer de los ovarios, el factor de riesgo más
importante es tener un antecedente familiar con un pariente de primer grado
(como madre, hija o hermana) que padezca o haya padecido de la enfermedad. El riesgo más
alto se presenta en mujeres que tienen dos o más familiares de primer grado con
cáncer de los ovarios.[4] El riesgo es algo menor en mujeres con un pariente de primer
grado y otro de segundo grado (abuela o tía) que padecen o han padecido de cáncer de los ovarios.
En la mayoría de las familias afectadas con el síndrome del cáncer de
mama y de los ovarios o el cáncer de los ovarios localizado en un lugar específico, se ha
encontrado una relación con el locus BRCA1 del cromosoma 17q21.[5-7] El BRCA2,
también es responsable de algunos casos de cáncer hereditario de mama y de los ovarios, este ha sido ya vinculado en el mapa genético al cromosoma 13q12.[8]
El riesgo de desarrollar cáncer de los ovarios en el transcurso de la vida de pacientes que tienen mutaciones en la línea germinal del BRCA1 es
substancialmente mayor que el de la población general.[9,10] Dos ensayos
retrospectivos de pacientes con mutaciones de la línea germinal del BRCA1
indican que estas mujeres han mejorado la supervivencia en comparación con las
mujeres negativas a la mutación del BRCA1.[11,12][Grado de comprobación: 3iiiA] La mayoría de las mujeres con
mutación del BRCA1 posiblemente tengan familiares con antecedentes de cáncer de los ovarios, de mama o ambos; por lo tanto, estas mujeres podrían haber estado más
pendientes o deseosas de participar en programas de detección que podrían haber
resultado en una detección temprana del cáncer.
En las mujeres de más alto
riesgo podría considerarse la ooforectomía profiláctica después de los 35 años,
si ya ha completado su ciclo reproductivo. En un estudio con base en la familia entre mujeres con mutaciones del BRCA1 o del BRCA2, de las 259 mujeres que se habían sometido a una ooforectomía profiláctica bilateral, dos de ellas (0,8%) desarrollaron después carcinoma peritoneal seroso papilar y seis de ellas (2,8%) tuvieron cáncer de los ovarios en estadio I al momento de la cirugía. De los 292 controles compatibles, 20% de los que no se sometieron a cirugía profiláctica, desarrollaron cáncer de los ovarios. La cirugía profiláctica estuvo relacionada con una reducción de más del 90% del riesgo de cáncer de los ovarios (riesgo relativo [RR] = 0,04; 95% intervalo de confianza [IC], 0,01–0,16) con un seguimiento promedio de nueve años;[13] sin embargo, los estudios con base en la familia podrían estar relacionados con sesgo como resultado de la selección de casos y otros factores que podrían influir en el estimado del beneficio.[14] (Para mayor información ver la sección Prueba de beneficio 7 en el sumario del PDQ sobre la Prevención del cáncer del ovario 8.) Un porcentaje pequeño de mujeres
puede desarrollar un carcinoma peritoneal primario, similar en apariencia al
cáncer de los ovarios, después de la ooforectomía profiláctica.[15] La información
pronóstica presentada a continuación solamente trata de carcinomas epiteliales.
Los tumores del estroma y de células germinales son poco comunes y comprenden
menos del 10% de los casos. (Para mayor información, consultar los sumario del PDQ sobre el Tratamiento de Tumores de células germinales del ovario 9 y el Tratamiento de Tumores del ovario de bajo potencial maligno 10.)
El cáncer de los ovarios se disemina usualmente por desprendimiento local hacia la
cavidad peritoneal seguido por implantación en el peritoneo, y por invasión local
del intestino y la vejiga. Se ha informado que la incidencia de ganglios
positivos en la cirugía primaria es tan alta como 24% en pacientes en estadio
I, del 50% en pacientes en estadio II, del 74% en pacientes en estadio III y del 73%
en pacientes en estadio IV.[16] En este ensayo, los ganglios pélvicos estaban
afectados con la misma frecuencia que los ganglios paraaórticos. Las células
tumorales pueden también bloquear los linfáticos diafragmáticos. Se piensa que el
trastorno del drenaje linfático del peritoneo que resulta, desempeña una función
en el desarrollo de ascitis en el cáncer de los ovarios. Además, es común que se presente una
propagación transdiafragmática a la pleura.
El pronóstico en el cáncer de los ovarios está influenciado por varios factores, pero
análisis de diversos tipos indican que entre los factores favorables de mayor
importancia tenemos:[17-21]
- Una edad joven.
- Buen estado de desempeño.
- Células que no sean del tipo mucinosas o claras.
- Etapa inferior.
- Tumor bien diferenciado.
- Un volumen reducido de enfermedad antes de cualquier citorreducción quirúrgica.
- Ausencia de ascitis.
- Residuos tumorales menores después de cirugía
citorreductora.
Para las pacientes que presentan enfermedad en estadio I, el factor
pronóstico más importante es el grado histológico, seguido de la densidad de la
adherencia y la ascitis de volumen grande.[22] El análisis citométrico del flujo
de ADN de pacientes en estadio I y IIA, puede identificar a un grupo de
pacientes de alto riesgo.[23] Los pacientes que presentan una histología de
células claras parecen tener un pronóstico más precario.[24] Los pacientes con un
componente significativo de carcinoma de células de transición parecen tener un
mejor pronóstico.[25]
A pesar de que el antígeno relacionado con el cáncer de los ovarios, CA 125, no tiene un pronóstico
significativo cuando se mide al momento del diagnóstico, tiene una alta
correlación con la supervivencia cuando se mide un mes después del tercer ciclo
de quimioterapia para pacientes con enfermedad en estadio III o estadio IV.[26] En los
pacientes cuyo CA 125 elevado se normaliza con quimioterapia, cuando se obtiene más de una medida que indique CA 125 elevado en los exámenes subsiguientes, esto constituye un indicativo alto de enfermedad activa, pero
ello no requiere de terapia inmediata.[27,28]
La mayoría de los pacientes con cáncer de los ovarios tienen ya la enfermedad diseminada en el momento en que se presentan. Esto puede explicarse en parte por la diseminación relativamente temprana (e implantación) de los cánceres serosos papilares de grado alto al resto de la cavidad peritoneal.[29] Contrariamente, los síntomas tales como el dolor abdominal y la hinchazón, los síntomas gastrointestinales y el dolor pélvico a menudo pasan sin ser reconocidos y conllevan demoras en el diagnóstico.[30-32] Como resultado de estos factores conjuntos, la mortalidad anual por
cáncer de los ovarios es aproximadamente 65% de la tasa de incidencia. Un seguimiento
a largo plazo de pacientes en estadio III y IV con citorreducción subóptima,
mostró una tasa de supervivencia a cinco años de menos de 10% con terapia de
combinación con base en el platino previo a la actual generación de ensayos como la de los taxanos.[17] En contraste, los pacientes en estadio III sometidos a citorreducción óptima, tratados con una combinación de taxano intravenoso y platino junto con taxano intraperitoneal alcanzaron una mediana de supervivencia de 66 meses en un ensayo del Grupo Ginecooncológico.[33] Se están llevando
a cabo numerosos ensayos clínicos para perfeccionar la terapia existente y para
probar el valor de los diferentes enfoques a la terapia postoperatoria con
fármacos y a la radioterapia. Las pacientes en cualquier estadio de cáncer de los ovarios, resultan idóneas para participar ensayos clínicos.[34,35] Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI 11.
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Clasificación celular
Lo siguiente es una lista de las clasificaciones histológicas del cáncer
epitelial de los ovarios.
- Cistomas serosos:
- Cistadenomas serosos benignos.
- Cistadenomas serosos con actividad proliferativa de las células
epiteliales y anomalías nucleares, pero sin crecimiento infiltrante
destructor (bajo potencial maligno o malignidad marginal).
- Cistadenocarcinomas serosos.
- Cistomas mucinosos:
- Cistadenomas mucinosos benignos.
- Cistadenomas mucinosos con actividad proliferativa de las células
epiteliales y anomalías nucleares, pero sin crecimiento infiltrante
destructor (bajo potencial maligno o malignidad marginal).
- Cistadenocarcinomas mucinosos.
- Tumores endometrioides (similares a los adenocarcinomas del endometrio):
- Quistes endometrioides benignos.
- Tumores endometrioides con actividad proliferativa de las células
epiteliales y anomalías nucleares, pero sin crecimiento infiltrante
destructor (bajo potencial maligno o malignidad marginal).
- Adenocarcinomas endometrioides.
- Tumores de células claras (mesonefroides):
- Tumores de células claras benignos.
- Tumores de células claras con actividad proliferativa de las células
epiteliales y anomalías nucleares, pero sin crecimiento infiltrante
destructor (bajo potencial maligno o malignidad marginal).
- Cistadenocarcinomas de células claras.
- Tumores sin clasificación que no pueden acomodarse en ninguno de los grupos
anteriores.
- Sin histología.
- Otros tumores malignos (los tumores malignos a excepción de los de tipos
comunes epiteliales no deben incluirse en las categorías indicadas arriba).
(Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de Tumores del ovario de bajo potencial maligno 10.) Información sobre los estadios
En ausencia de enfermedad metastásica extrabdominal, la clasificación definitiva
de cáncer de los ovarios requiere que se efectúe una laparotomía. Aún no se ha
establecido la función de la cirugía en las pacientes con enfermedad en estadio IV
y con enfermedad extrabdominal. Si la enfermedad parece limitarse a los ovarios
o a la pelvis, es esencial que al momento de efectuar la laparotomía se examine y
se haga una biopsia o se obtenga raspados citológicos del diafragma, de ambos conductos paracólicos, del peritoneo
pélvico, de los ganglios pélvicos y paraaórticos, y del omento infracólico, así
como obtener lavados peritoneales.[1]
La concentración sérica CA 125 es valiosa en el seguimiento y la reclasificación de los
pacientes que presentan una concentración elevada de CA 125 en el momento del diagnóstico.[2-4] Mientras que una concentración elevada de CA 125 indica una alta probabilidad de
cáncer epitelial de los ovarios, una concentración negativa de CA 125 no puede usarse para
excluir la presencia de enfermedad residual.[5] Las concentraciones de CA 125 también
pueden ser elevadas en otros tumores y problemas ginecológicos benignos como
la endometriosis, y las concentraciones de CA 125 se deberán usar con un diagnóstico
histológico de cáncer epitelial de los ovarios.[6,7]
La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia y el Comité
Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer tienen estadios
designados.[8,9]
Estadio I
El cáncer de los ovarios en estadio I está limitado a los ovarios.
- Estadio IA: Tumor limitado a un ovario; cápsula intacta, hay tumor en
las superficies externas.
No hay células malignas en ascites o en los lavado peritoneales.*
- Estadio IB: Tumor limitado a ambos ovarios; cápsula intacta, no hay tumor
en las superficies. No hay células malignas en ascites o en los lavado peritoneales.*
- Estadio IC: El tumor está limitado a uno o ambos ovarios y cualquiera de las siguientes circunstancias: cápsula perforada, tumor en la superficie ovárica, células malignas en los ascites o en el lavado del peritoneo.[8]
* [Nota: el término ascites malignos, no está clasificado. La presencia de ascites no afecta la estadificación a menos que se encuentren células malignas.]
Estadio II
El cáncer de los ovarios en estadio II es el tumor que involucra un ovario
o ambos con extensión pélvica, implantes o ambos.
- Estadio IIA: Extensión o implantes en el útero o las trompas de Falopio. No hay presencia de células malignas en los ascites o lavados del peritoneo.
- Estadio IIB: Extensión o implantes en otros tejidos pélvicos.
No hay presencia de células malignas en los ascites o lavados del peritoneo.
- Estadio IIC: Extensiones pélvicas o implantes (estadio IIA o IIB) con células
malignas en ascites o lavados peritoneales.
Los diferentes criterios para acomodar los casos a los estadios IC y IIC tienen un
impacto en el diagnóstico. Para evaluar este impacto, sería valioso
conocer si la ruptura de la cápsula fue (1) espontánea o (2) causada por el
cirujano, y si la fuente de detección de las células malignas fue (1) los lavados
peritoneales o (2) la ascites.
Estadio III
El cáncer de los ovarios en estadio III es el tumor que involucra uno o ambos ovarios
con implantes peritoneales microscópicamente confirmados fuera de la pelvis. La metástasis superficial hepática equivale al estadio III. El tumor se limita a la pelvis verdadera pero con extensión
maligna histológicamente comprobada al intestino delgado o al omento.
- Estadio IIIA: Metástasis peritoneal microscópica más allá de la pelvis (no hay tumor macroscópico).
- Estadio IIIB: Metástasis peritoneal macroscópica más allá de la pelvis de 2 cm o menos en su mayor dimensión.
- Estadio IIIC: Metástasis peritoneal más allá de la pelvis de más de 2 cm en su mayor dimensión o metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
Estadio IV
El cáncer de los ovarios en estadio IV es un tumor que involucra uno o
ambos ovarios con metástasis a distancia. Si hay presencia de derrame pleural,
tienen que haber resultados positivos del análisis citológico para designar un caso
en estadio IV. La metástasis del parénquima hepático equivale al estadio IV.
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Cáncer epitelial de los ovarios en estadio I y II
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas y su relación con el informe sobre los resultados observados en una estrategia terapéutica dada. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica 2.)
Opciones de tratamiento:
- Si el tumor está bien diferenciado o moderadamente bien diferenciado, la histerotomía
abdominal total y la salpingooforectomía bilateral con omentectomía, resulta
adecuada en pacientes con enfermedad en estadio IA y IB. La superficie inferior del
diafragma deberá visualizarse y se deberá llevar a cabo una biopsia; se requiere
hacer biopsias del peritoneo pélvico y abdominal, y biopsias de los ganglios
linfáticos pélvicos y paraaórticos, y deben obtenerse en forma rutinaria lavados
peritoneales.[1] En ciertas pacientes que desean tener hijos y que tienen
tumores en grado I, puede asociarse la salpingooforectomía unilateral a un riesgo bajo de recidiva.[2]
- Si el tumor es de grado III, está adherido densamente o está en estadio IC, la
probabilidad de remisión y muerte es de hasta un
30%.[3-6] Se han llevado acabo ensayos clínicos que evalúan los siguientes enfoques de tratamiento:
- P-32 intraperitoneal o radioterapia.[1,7,8]
- Quimioterapia sistémica con base en platinos solos o en combinación con fármacos alquilantes.[1,7,9-11]
- Quimioterapia sistémica con base en platinos con paclitaxel.
En dos ensayos europeos grandes, la European Organisation for Research and Treatment of Cancer–Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm (EORTC–ACTION) y el International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON1 13), los pacientes con carcinoma de células claras en estadios IA y IB (grados II y III), en todos los estadios IC y II y en todos los estadios I y IIA fueron asignados al azar para recibir quimioterapia adyuvante o estar bajo observación. Los resultados se presentaron individualmente y de forma conjunta.[12-14]
El ensayo EORTC–ACTION necesitó cuatro ciclos o más de carboplatino o de quimioterapia con base en cisplatino como tratamiento. A pesar de que se supervisó el criterio de estadificación quirúrgica, la estadificación satisfactoria no se consideró como un criterio de exclusión. La supervivencia sin recidiva SSR mejoró en el grupo que recibió quimioterapia adyuvante (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,63; P = 0,02), pero la supervivencia global SG no resultó afectada (CRI = 0,69; 95% intervalo de confidencia [IC], 0,44–1,08; P = ,10). La SG mejoró con la quimioterapia en el subconjunto de pacientes con una estadificación quirúrgica deficiente.
El ensayo ICON1 asignó al azar a los pacientes y los sometió a seis ciclos de carboplatino o cisplatino único o a la quimioterapia con base en platino (generalmente ciclofosfamida, doxorrubicina y cisplatino) comparado con el estar bajo observación solamente y tuvo un criterio de inscripción similar al del ensayo EORTC–ACTION, pero el ensayo ICON1 no comprobó si se llevó acabo una estadificación quirúrgica satisfactoria. Tanto la SSR como la SG mejoraron de forma significativa: los porcentajes a los cinco años de supervivencia fueron de 79% con la quimioterapia adyuvante comparado con 70% sin quimioterapia adyuvante.
La información acumulada de ambos estudios, indicó una mejoría significativa en la supervivencia sin recidiva (CRI = 0,64; 95% CI, 0,50–0,82; P = 0,001) y la supervivencia global (CRI = 0,67; 95% CI, 0,50–0,90; P = 0,008). Dicha acumulación de información proporcionó una supervivencia global a los cinco años de 82% con quimioterapia y 74% con estar bajo observación, con un 95% de IC de diferencia de un 2% a 12%. Un editorial adjunto enfatizó que el enfoque de ensayos posteriores debe ser en la identificación de pacientes que no requieren tratamiento adicional dentro del subconjunto bajo cáncer temprano de los ovarios.[15][Grado de comprobación: 1iA]. La estadificación óptima es una forma de identificar mejor a estos pacientes. Excepto en los subconjuntos más favorecidos (los pacientes en estadio IA con enfermedad bien diferenciada), los ensayos del Grupo Ginecooncológico (GOG, por sus siglas en inglés) y las pruebas arriba mencionadas, que tienen base en ensayos doble ciego, aleatorios controlados, con un criterio de valoración de mortalidad total, confirman el tratamiento con cisplatino, carboplatino y paclitaxel (en los Estados Unidos).
El Ovarian Committee del GOG ha optado por incluir en ensayos futuros, sobre el cáncer avanzado de los ovarios, a pacientes con enfermedad en estadio II y no incluirá más estudios de pacientes con enfermedad en estadio I en este momento.
Ensayos clínicos en curso
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I ovarian epithelial cancer 14 y stage II ovarian epithelial cancer 15. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI 16.
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Cáncer epitelial de los ovarios en estadio III y estadio IV
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas y su relación con el informe sobre los resultados observados en una estrategia terapéutica dada. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica 2.)
Las opciones de tratamiento para los pacientes en cualquier estadio de cáncer epitelial de los ovarios consisten en cirugía seguida de quimioterapia.
Cirugía
Los pacientes diagnosticados con enfermedad en estadios III y IV se tratan con cirugía y quimioterapia; sin embargo, el resultado es por lo general menos favorable para los pacientes con enfermedad en estadio IV. No resulta muy clara la función que desempeña la cirugía en los pacientes con enfermedad en estadio IV, pero en la mayoría de las instancias, el grueso de la enfermedad es intrabdominal y se aplica el mismo procedimiento quirúrgico que en el de pacientes con enfermedad en estadio III. También, las opciones para los regímenes intraperitoneales (IP) tienen menos probabilidades de ser aplicadas (en eso de insertar un catéter IP al momento del inicio) que en teoría (apunta hacia la destrucción de la enfermedad microscópica en la cavidad peritoneal) en los pacientes con enfermedad en estadio IV.
La cirugía ha sido utilizada como modalidad terapéutica así como una forma adecuada de establecer la estadificación de la enfermedad. La cirugía deberá incluir histerectomía abdominal total y salpingooforectomía
bilateral con omentectomía y citorreducción de la mayor cantidad de tumor que se
pueda lograr con seguridad. Mientras la cirugía primaria citorreductora puede no
corregir las características biológicas del tumor, existen pruebas considerables que indican
que el volumen de la enfermedad residual que quede al terminar el
procedimiento quirúrgico primario está relacionado con la supervivencia de la
paciente.[1] Una revisión de la literatura mostró que las pacientes con
citorreducción óptima tuvieron una supervivencia promedio de 39 meses, comparada
con la supervivencia de solamente 17 meses en pacientes con enfermedad residual
subóptima.[1][Grado de comprobación: 3iA] Los resultados de un análisis retrospectivo de 349
pacientes con masas residuales postoperatorias no mayores de 1 cm
indicaron que las pacientes que presentan enfermedad de gran volumen y logran
enfermedad de poco volumen con la citorreducción quirúrgica tienen resultados más
precarios que las pacientes similares que presentan enfermedad de poco volumen.[2]
Es posible que se presente mejora gradual en la supervivencia con un
volumen tumoral residual que disminuye. A pesar de que la relación podría no ser casual, análisis retrospectivos, incluso un metaanálisis de pacientes que recibieron quimioterapia con base en platino, han encontrado que la citorreducción constituye una variable pronóstica independiente para la supervivencia.[3,4]
Durante las últimas tres décadas, el Grupo Ginecooncológico (GOG, por sus siglas en inglés) ha llevado a cabo ensayos separados para mujeres cuyas enfermedades han sido reducidas de forma óptima (definidas recientemente como ≤1 cm de residuo) y para aquellos con citorreducciones subóptimas (>1 cm de residuo). La extensión de la enfermedad residual después de la cirugía inicial es determinante en los resultados de la mayoría de las series.[1-4] y ha sido utilizado en el diseño de ensayos clínicos, particularmente por el GOG.
Sobre la base de estos hallazgos, los enfoques de tratamiento estándar se subdividen en:
- Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III citorreducida de forma óptima.
- Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III y estadio IV citorreducida de forma subóptima.
Muy pocas veces y generalmente debido a los riesgos operatorios, es preferible tratar a los pacientes con varios ciclos de quimioterapia antes de la cirugía de citorreducción por intervalo. La European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gynecological Cancer Group, junto con el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá, ha iniciado un ensayo clínico aleatorio (EORTC-55971 17) para determinar si la quimioterapia neoadyuvante seguida de esta cirugía de citorreducción a intervalos, sería tan eficaz como la cirugía citorreductora primaria en algunos o en todos los pacientes con enfermedad en estadios IIIC y estadio IV.
Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III citorreducida de forma óptima
Quimioterapia intraperitoneal
La base farmacológica para la administración de fármacos anticancerígenos mediante vía IP, fue establecida a finales de los años setentas y principio de los ochentas. Cuando se estudiaban varios medicamentos, por lo general en el entorno de enfermedad residual mínima al momento de la reevaluación, después del paciente haber recibido su quimioterapia inicial, el cisplatino, solo o combinado fue el que recibió la mayor atención. Los resultados favorables con el cisplatino IP, se vieron con mayor frecuencia cuando el tumor había respondido al platino y con tumores de poco volumen (lo que generalmente se define como tumores <1 cm).[5] En los años noventas, se condujeron ensayos aleatorios para evaluar si la vía IP era mejor que la IV. El cisplatino IP era el denominador común de estos ensayos aleatorios.
La utilización de cisplatino IP como parte de un enfoque inicial en pacientes con cáncer de los ovarios en estadio III óptimamente citorreducido, es sustentado por los resultados de tres ensayos aleatorios (GOG-104 18, GOG-14 19 y GOG-172 20).[6-8] Estos ensayos probaron la función desempeñada por los medicamentos IP (IP más cisplatino en los tres ensayos y IP paclitaxel en el último ensayo) versus el régimen estándar IV. En estos tres ensayos, la supervivencia sin evolución (SSE) superior y supervivencia general (SG), se documentó a favor del grupo bajo IP. Específicamente, el estudio más reciente, GOG-172, resultó en una mediana de supervivencia de 66 meses para aquellas pacientes en el grupo IP, contra 50 meses para aquellas pacientes que recibieron administración intravenosa (IV) con cisplatino y paclitaxel (P = 0,03).[8] Los efectos tóxicos fueron mayores en el grupo IP, a los cuales contribuyeron en gran parte la dosis de cisplatino por ciclo (100 mg/m2) y por neuropatía sensorial de la IP adicional, al igual que la administración de paclitaxel IV. La conclusión de los 6 ciclos de tratamiento también resultó más baja en el grupo IP (42% vs. 83%) debido a los efectos tóxicos y problemas relacionados con el catéter.[9] A pesar de estos problemas, la terapia IP para pacientes con cáncer de los ovarios con citorreducción óptima está recibiendo una aprobación más amplia, y hay esfuerzos encaminados por el GGO para analizar algunas modificaciones del régimen IP utilizado en el GOG 172 para hacerlo más tolerable (por ejemplo, para reducir en por lo menos 25% la cantidad total de cisplatino que se administra; cambiar del paclitaxel IV por 24 horas, que es menos práctico, al de 3 horas). Un metaanálisis patrocinado por Cochrane de todos los ensayos aleatorios con IP versus IV, mostraron un coeficiente de riesgo instantáneo de 0,79 para la supervivencia sin enfermedad y de 0,79 para la SG, favoreciendo así al grupo de IP.[10] En otro metaanálisis de siete ensayos aleatorios de IP versus IV llevados a cabo por el Cancer Care of Ontario, el riesgo relativo (RR) de evolución a 5 años con base en los tres ensayos que informaron de este criterio de valoración fue de 0,91 (95% intervalo de confianza [IC], 0,85–0,98) y la RR de defunción a cinco años con base en seis ensayos fue de 0,88 (95% IC, 0,81–0,95).[9]
Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadios III y IV citorreducida de forma subóptima
Cirugía citorreductora
El valor de la cirugía citorreductora de intervalo ha sido el sujeto de ensayos en estadio III. En el primer ensayo, llevado a cabo por la EORTC, los pacientes sometidos a citorreducción después de cuatro ciclos de ciclofosfamida y cisplatino (con ciclos adicionales que se administran después) tuvieron una mejor supervivencia que los pacientes que completaron seis ciclos de esta quimioterapia sin cirugía.[11][Grado de comprobación: 1iiB] el ensayo (GOG-162 21), fue diseñado para responder una pregunta muy similar pero en el que se utilizó lo que en ese momento era la norma, paclitaxel más cisplatino como quimioterapia.[12] Este ensayo no mostró ventaja alguna a causa de la cirugía citorreductora a intervalos. La divergencia de los resultados podría haber sido ocasionada por la eficacia de la quimioterapia, la cual opacó cualquier efecto de la citorreducción a intervalos, un uso más amplio del esfuerzo quirúrgico máximo al momento del diagnóstico por los ginecooncólogos estadounidenses, o factores desconocidos. A pesar de que muchos pacientes con enfermedad en estadio IV se someten a cirugía citorreductora al momento del diagnóstico, no ha podido establecerse el hecho de si esto mejora la supervivencia o no.
Quimioterapia sistémica
El cisplatino es el tratamiento de primera línea para el cáncer de los ovarios, en el que se administra de forma intravenosa o su análogo de segunda generación, el carboplatino, administrado solo o en combinación con otros fármacos. Las tasas de respuesta clínica de estos fármacos regularmente exceden el 60% y la mediana de tiempo hasta la aparición de recidiva por lo general excede el año en este subconjunto de mujeres citorreducidas de manera subóptima. Los ensayos de varios grupos cooperativos en las siguientes dos décadas, hicieron énfasis sobre la intensidad de la dosis que podría considerarse óptima [13-15] para cisplatino y carboplatino,[16] ambos programas,[17] y los resultados equivalentes obtenidos con cualquiera de estos fármacos de platino, por lo general en combinación con la ciclofosfamida.[18] Con la introducción del paclitaxel taxano, hubieron dos ensayos que confirmaron la superioridad del cisplatino combinado con el paclitaxel con el estándar previo de cisplatino más ciclofosfamida; sin embargo, dos ensayos que compararon el fármaco tanto con el cisplatino como con el carboplatino como fármaco único, fallaron en demostrar tal superioridad en todos los parámetros de los resultados (es decir, repuesta, tiempo-evolución y supervivencia) (ver la Cuadro 1).
Cuadro 1. Combinaciones de Paclitaxel/Platino versus grupos de comparación en los ensayos
Ensayo
|
Regímenes de tratamiento
|
No. de Pacientes
|
% Cruce temprano
|
Supervivencia sin evolución de enfermedad (meses)
|
Supervivencia general (meses)
|
(GOG-132 23
|
Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2) |
201 |
22% |
14,2 |
26,6 |
Cisplatino (100 mg/m2) |
200 |
40% |
16,4 |
30,2 |
Paclitaxel (200 mg/m2, 24 h) |
213 |
23% |
11,2ª |
26 |
MRC-ICON3 24
|
Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino AUC 6 |
478 |
23% |
17,3 |
36,1 |
Carboplatino AUC 6 |
943 |
25% |
16,1 |
35,4 |
Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino AUC 6 |
232 |
23% |
17 |
40 |
Ciclofosfamida (750 mg/m2) y doxorrubicina (75
mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) |
421 |
20% |
17 |
40 |
GOG-111 25[19] |
Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2) |
184 |
Ninguno |
18 |
38 |
Ciclofosfamida (750 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) |
202 |
Ninguno |
13ª |
24ª |
OV-10 26[20] |
Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y cisplatino (75 mg/m2) |
162 |
Ninguno |
15,5 |
35,6 |
Ciclofosfamida (750 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) |
161 |
4% |
11,5ª |
25,8ª |
AUC = área bajo la curva; h = hora
|
ªResultado estadísticamente inferior (P < 0,001–< 0,05
|
No obstante, para los pacientes con cáncer de los ovarios, la combinación de cisplatino o carboplatino y paclitaxel se ha utilizado como el tratamiento inicial (definido como quimioterapia de inducción) por una serie de razones:
-
GOG-132 23 fue considerado por muchos, como que mostraba que el tratamiento en secuencia de cisplatino y paclitaxel era equivalente a la combinación debido a que muchos pacientes hacían el cruce antes de la evolución; más aun, el grupo único con cisplatino resultó más tóxico porque utilizaba una dosis de 100 mg/m2.
- El estudio llevado a cabo por el Concilio de investigación médica (MRC, por sus siglas en inglés) MRC-ICON3 24, aunque de forma inicial constó con menos cruces tempranos, pueden interpretarse de manera similar en relación con el impacto en la supervivencia del tratamiento secuencial.
- Los datos del MRC-ICON4 27 han mostrado una ventaja en cuanto a la supervivencia para aquellas pacientes tratadas con el régimen de combinación versus aquellas tratadas con carboplatino como fármaco único al presentarse la recidiva (ver Cuadro 2 28).
- En los ensayos pasados, los platinos como fármacos únicos no fueron superiores a los platinos combinados con un fármaco alquilante; por tanto, la explicación de que la ciclofosfamida tiene un efecto detrimente no es probable.
Desde que se adoptó la combinación de platino más taxano como el estándar en casi todo el mundo, los ensayos clínicos han mostrado:
- ausencia de inferioridad para el carboplatino más paclitaxel versus cisplatino más paclitaxel,[19-21]
- ausencia de inferioridad para el carboplatino más paclitaxel versus carboplatino más docetaxel,[22] y
- ninguna ventaja, pero si un aumento en los efectos tóxicos, al añadirse epirubicina al carboplatino más paclitaxel duple.[23]
Un estudio iniciado por el GOG (GOG–0182–ICON5) 29 con colaboración internacional y que en la actualidad ha sido publicado en forma de abstracto, comparó el estándar de carboplatino más paclitaxel con dos duples en secuencia conteniendo carboplatino (uno con topotecán y otro con gemcitabina) seguido de carboplatino más paclitaxel y con dos triples que incluyen ya sea doxorrubicina liposomal pegilada o gemcitabina con duples como estándar. No ha surgido ninguna diferencia.[24]
Terapia de consolidación o mantenimiento
En un esfuerzo para mejorar los resultados modestos obtenidos en pacientes cuya citorreducción resultó subóptima (en contraste con aquellos logrados después de la citorreducción óptima y terapia IP), se han llevado a cabo ensayos de consolidación o terapia de mantenimiento. Hasta el momento, ninguno de los tratamientos administrados luego de la inducción inicial han mostrado mejorar la supervivencia: IP cisplantino × cuatro ciclos [25] o radioinmunoconjugado × 1 ciclo [26] después de una reevaluación negativa; o IV topotecán × cuatro ciclos.[27] Sin embargo, el estudio SWOG/GOG que comparaba tres dosis de paclitaxel mensual contra 12 dosis administradas cada cuatro semanas después de haberse logrado una respuesta completa clínicamente definida al momento de concluir la inducción platino/paclitaxel, esta tuvo que ser detenida antes de tiempo debido a una importante diferencia en PFS.[28][Grado de comprobación: 1iiDiii] Al momento el GOG está conduciendo ensayos para confirmar el valor del mantenimiento con taxanos versus observación.
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
- Los radioinmunoconjugados IP, vacunas y medicamentos dirigidos a un lugar específico, se encuentran bajo evaluación clínica, principalmente como terapia de consolidación.
Ensayos clínicos en curso
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III ovarian epithelial cancer 30 y stage IV ovarian epithelial cancer 31. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI 16.
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Pfisterer J, Weber B, Reuss A, et al.: Randomized phase III trial of topotecan following carboplatin and paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a gynecologic cancer intergroup trial of the AGO-OVAR and GINECO. J Natl Cancer Inst 98 (15): 1036-45, 2006.
[PUBMED Abstract]
-
Markman M, Liu PY, Wilczynski S, et al.: Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 21 (13): 2460-5, 2003.
[PUBMED Abstract]
Cáncer epitelial recidivante o persistente de los ovarios
Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica 2.)
Modalidades locales: cirugía y radioterapia
Con frecuencia se emplea la citorreducción,[1] pero dicha intervención, solo ahora comienza a ser estudiada en el entorno de un ensayo clínico aleatorio (GOG-0213 32). No se ha definido la función de la radioterapia en pacientes con cáncer recidivante de los ovarios.
Las opciones de tratamiento sistémico para las pacientes con enfermedad recidivante se subdividen de la siguiente forma:
- Recidiva sensible al platino: para aquellas pacientes cuya enfermedad recurre más de seis meses después de cesar la inducción (por lo general la repetición del tratamiento se hace con platino—cisplatino o carboplatino—y se cataloga como potencialmente sensible al platino).
- Recidivas con resistencia primaria o resistencia secundaria al platino: en aquellas pacientes cuya enfermedad avanza antes de cesar la inducción (resistencia primaria al platino) o en seis meses después de cesar (resistencia secundaria al platino); en estos pacientes, el uso del platino se considera, por lo general, tóxico y no lo suficientemente útil para ser parte del plan de tratamiento.
Recidiva sensible al platino
Cuadro 2: Resultados en pacientes con recidivas del cáncer de los ovarios "sensible al platino"
Eligibilidad (meses)
|
Régimen de platino
|
Número de pacientes
|
Comparación
|
Comentarios sobre resultados (meses)
|
SG = supervivencia general; SSE = supervivencia sin evolución
|
Sensible al platino (>6) |
Carboplatino + doxorrubicina pegilada-liposomal |
104 |
Ninguna |
mediana de SSE 9; mediana de SG 31 [2] |
Sensitivo al platino (>6) |
Carboplatino + epirubicina |
190 |
Carboplatino |
Potenciado para la diferencia de respuestas; SG 17 vs. 15 [3] |
Sensitivo al platino (≥12) |
Cisplatino + doxorrubicina + ciclofosfamida |
97 |
Paclitaxel |
SSE 15,7 vs. 9; SG 34,7 vs. 25,8 [4] |
Sensitivo al platino (>6) |
Carboplatino + gemcitabina |
356 |
Carboplatino |
SSE 8,6 vs. 5,8*; SG 18 vs. 17 [5] |
Sensitivo al platino (>6) |
Cisplatino o carboplatino + paclitaxel |
802 |
Solo o nontaxano + platinos |
SSE 11 vs. 9; SG 24 vs. 19 [6] |
El carboplatino fue aprobado en 1987 para el tratamiento de pacientes con cáncer de los ovarios cuya enfermedad había recidivado después de haber sido tratadas con cisplatino, sobre la base de una mejoría en la supervivencia con etopósido o fluorouracilo 5.[7] En un estudio aleatorizado en fase ll con paclitaxel, un medicamento de segunda línea de uso actual, la combinación que contiene cisplatino, o sea cisplatino más doxorrubicina más ciclofosfamida (CAP), dio como resultado una supervivencia superior. Este y otros ensayos subsiguientes (ver Cuadro 2 34) han reforzado el uso del carboplatino como el tratamiento central para pacientes con recidivas sensibles al platino. Ocasionalmente se usa cisplatino particularmente en combinación con otros fármacos, debido a una menor mielosupresión pero esta ventaja sobre el carboplatino es contrarestada por su intolerancia, la cual es mayor. El oxaliplatino se introdujo inicialmente con la esperanza de que vencería la resistencia al platino pero su actividad es mayor en las pacientes sensibles al platino [8] pero no ha sido comparado con el carboplatino solo o en combinación. En todos los platinos, el resultado es por lo general mejor mientras mayor haya sido el intervalo inicial sin recidiva a partir del régimen inicial que contenía platino.[9] Por tanto, en ocasiones, las pacientes con recidivas sensibles al platino que recaen en un plazo de un año han sido incluidas en ensayos con fármacos que no incluyen platino. En uno de esos ensayos, que comparó la doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) con el topotecán, el subconjunto de pacientes que eran sensibles al platino tuvieron mejores resultados con cualquiera de los dos fármacos (y en particular con el DLP) con relación al cohorte resistente al platino.[10]
Varios ensayos aleatorizados han discutido sobre si el uso del platino en combinación es superior a los fármacos solos (ver el Cuadro 2 35). Una combinación de platino más paclitaxel rindió unos resultados superiores en términos de tasa de respuesta, supervivencia sin evolución (SSE), y supervivencia en general (SG) en comparación con el carboplatino como fármaco único u otras combinaciones que contengan platino como control en un análisis de datos que investigaba de manera conjunta los resultados de tres ensayos llevados a cabo por el Medical Research Council/Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (MRC/AGO) e investigadores de ICON (conocido como ICON4). Se comparó al platino con paclitaxel con varios regímenes de control, aunque 71% usaron carboplatino como fármaco único en el control y 80% usó carboplatino más paclitaxel. PFS prolongado (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,76; 95% intervalo de confianza [IC], 0,66–0,89; P = 0,004) y supervivencia general (CRI = 0,82; 95% CI, 0,69–0,97; P = 0,023) mejoraron en el grupo de platino más paclitaxel.[6][Grado de comprobación: 1iiA][3] El AGO había comparado previamente la combinación de epirubicina más carboplatino con el carboplatino solo y no encontró diferencia alguna en cuanto a los resultados.
Otro ensayo llevado a cabo por grupos europeos y canadienses comparó la gemcitabina más carboplatino con el carboplatino. La SSE de 8,6 meses con la combinación fue significativamente superior a 5,8 meses para el carboplatino (CRI = 0,72; 95% CI 0,58-0,90; P = 0,0031.) El estudio no estuvo potenciado para detectar diferencias significativas en la SG y la mediana de supervivencia en ambos grupos fue de 18 meses, el CRI fue de 0,96; CI 0,75-1,23; P = 0,73.[5]
En concordancia, debido a esta experiencia aleatorizada, el carboplatino con paclitaxel se considera el régimen estándar para las recidivas sensibles al platino en ausencia de la toxicidad residual. El ensayo GOG-0213 32 estará comparando este régimen con el grupo experimental que añade bevacizumab al carboplatino más paclitaxel.
Recidiva refractaria o resistente al platino
Las recidivas clínicas que tienen lugar en un plazo de seis meses de haberse completado el régimen que contiene platino, se consideran como resistentes o que no responden al platino. Las antraciclinas (particularmente cuando se formulan como DLP), taxanos, topotecán y gemcitabina se usan como fármacos únicos para estas recidivas con base en la actividad y los índices terapéuticos favorables relacionados con los fármacos listados en el Cuadro 3 36. Esta lista larga enfatiza los beneficios marginales que confieren estos fármacos. Las pacientes con enfermedad que no responde al platino deben ser alentadas a participar en un ensayo clínico.
Tradicionalmente, el tratamiento con paclitaxel ha provisto el primer fármaco con actividad constante en las pacientes con recidivas que muestran resistencia primaria y secundaria al platino.[11-15] De manera subsiguiente, los estudios aleatorios han indicado que el uso de topotecán logró resultados que fueron comparables a aquellos logrados por el paclitaxel.[16] El topotecán se comparó con la doxorrubicina liposomal pegilada en un ensayo aleatorio con 474 pacientes y mostraron tasas de respuesta similar, SSE y SG al momento del informe inicial, cuya contribución se debió primordialmente al subconjunto resistente al platino.[17]
Fármacos que se usan para tratar la recidiva refractaria o resistente al platino
- Topotecán. En los estudios de fase II, el topotecán administrado de forma intravenosa del 1er al 5to día de un ciclo de 21 días, rindió tasas de respuesta objetiva que oscilaron entre 13% y 16,3% y otros resultados que fueron equivalentes o superiores al paclitaxel.[16,18-20] Se ha informado de respuestas objetivas en pacientes con enfermedad con resistencia primaria al platino. Después de la administración sigue una mielosupresión substancial. Otros efectos tóxicos incluyen la náusea, vómito, alopecia y astenia. Cierta cantidad de programas y formulaciones orales se encuentran en evaluación.
- DLP. Un estudio en fase II de doxorrubicina encapsulada administrada de forma intravenosa una vez cada 21 o 28 días, mostró una respuesta completa y ocho respuestas parciales en 35 pacientes con enfermedad resistente al platino o resistente al paclitaxel (tasa de respuesta = 25,7%). En general, la doxorrubicina liposomal consta de pocos efectos secundarios agudos que no sea la hipersensibilidad. Los efectos secundarios más tóxicos de mayor frecuencia son por lo general observados después del primer ciclo y son más pronunciados después de la administración de dosis que exceden 10 mg/m2 por semana e incluye estomatitis y el síndrome mano-pie. La neutropenia y la náusea son mínimas y raras veces se produce alopecia.[21] El topotecán y la doxorrubicina liposomal han sido comparados en un estudio aleatorio con 474 pacientes de cáncer de los ovarios recidivante.[17] Tasas de respuesta (19,7% vs. 17,0%, P = 0,390), SSE (16,1 semanas vs. 17,0 semanas; P = 0,095), y una SG (60 semanas vs. 56,7 semanas, P = 0,341) no difirió de manera significativa entre la doxorrubicina liposomal y el grupo bajo topotecán, respectivamente.[17][Grado de comprobación: 1iiA] La supervivencia fue de mayor tiempo en las pacientes con enfermedad sensible al platino que recibieron doxorrubicina liposomal.[10]
- Docetaxel. Este medicamento ha mostrado actividad en pacientes pretratados con paclitaxel y constituye una alternativa razonable al paclitaxel semanal en el entorno actual.[22]
- Gemcitabina. Se ha informado de varios ensayos en fase II con gemcitabina como fármaco único administrado de forma intravenosa en el 1er, 8vo, y 15vo día de un ciclo de 28 días. La tasa de respuesta varían de 13% a 19% en las pacientes evaluables. Se han observado respuestas en pacientes cuya enfermedad es resistente al platino, al paclitaxel o a ambas a la vez al igual que en pacientes con enfermedad macrocítica. Los efectos secundarios más comunes son leucopenia, anemia, y trombocitopenia. Muchos pacientes han informado que experimentan síntomas pasajeros parecidos a la gripe y una irritación que aparece después de la administración del medicamento. Otros efectos secundarios como la náusea son por lo general muy leves.[23-25] Un ensayo aleatorizado de gemcitabina versus DLP no mostró grado de inferioridad ni ventaja en el índice terapéutico de un fármaco sobre el otro.[26]
- Paclitaxel. Las pacientes por lo general recibieron paclitaxel en regímenes de inducción de primera línea. El retratamiento con paclitaxel, particularmente en programas semanales, indica una actividad comparable a aquellas de los fármacos precedentes. Si se presenta una neuropatía residual ante la recidiva, esto puede ocasionar un cambio en el tratamiento a otros fármacos. En un estudio en fase III, 235 pacientes que no respondieron al tratamiento inicial con un régimen con base en el platino pero que no habían recibido previamente paclitaxel o topotecán, fueron asignados de forma aleatoria para recibir ya sea topotecán en forma de infusión durante 30 minutos diarios por 5 días cada 21 días; o paclitaxel en forma de infusión durante tres horas cada 21 días. La tasa de respuesta objetiva en general fue de 20,5% para aquellas pacientes que fueron asignados de forma aleatoria al tratamiento con topotecán y 13,2% para aquellas pacientes que fueron asignados de manera aleatoria a tratamiento con paclitaxel (P = 0,138). Ambos grupos tuvieron mielosupresión y efectos tóxicos gastrointestinales. Náusea, vómito, fatiga e infección fueron mayormente observados después del tratamiento con topotecán, mientras que la alopecia, artralgia,
mialgia y neuropatía fueron observados con mayor frecuencia después de administrarse paclitaxel.[16]
- Bevacizimab. Tres estudios en fase ll han mostrado actividad para este anticuerpo del factor de crecimiento endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés). El primer estudio GOG-0170D 37, incluyó 62 pacientes que habían recibido solamente uno o dos tratamientos previos (estos últimos pacientes habían recibido un régimen adicional con base en el platino debido a un intervalo inicial de doce meses o más, luego del régimen de primera línea y también tenían que tener un estado de funcionamiento de 0 ó 1).[27] Las pacientes recibieron una dosis de 15 mg/kg cada 21 días; hubieron dos respuestas completas y 11 respuestas parciales, una mediana de SSE de 4,7 meses y una SG de 17 meses. Esta actividad se notó en los subconjuntos de los resistentes al platino como en los que no respondían al platino. El segundo estudio solo incluyó pacientes con enfermedad resistente al platino, utilizando un programa de dosificación idéntico pero el estudio se suspendió debido a que cinco de los 44 pacientes presentaron perforaciones intestinales, una de ellas mortal; se observaron siete respuestas parciales.[28] Este riesgo de perforación intestinal se relacionó con el haber tenido tres tratamientos previos o más.[29-31][Grado de comprobación: 3iiiDii] El tercer estudio (CCC-PHII-45 38) incluyó 70 pacientes que recibieron 50 mg de ciclofosfamida oral diaria, además de bevacizumab (10 mg/kg cada dos semanas); se observaron 17 respuestas parciales y cuatro pacientes tuvieron perforaciones intestinales.[32] Estudios del COG están evaluando la eficacia del fármaco añadido al tratamiento inicial y ante la primera recidiva en el entorno resistente al platino.
Otros fármacos utilizados para tratar las recidivas resistentes o que no responden al platino
Este grupo incluye medicamentos cuya actividad, en un entorno resistente al platino, no ha sido totalmente confirmada; tienen un índice terapéutico precario y cuentan con un grado de comprobación científica menor de 3iiiDiv.
Cuadro 3: Otros fármacos que se han utilizado en el entorno de un cáncer recidivante de los ovarios: (Eficacia que no está bien definida luego del fracaso de regímenes que contienen platino)
Fármacos
|
Clase de fármaco
|
Toxicidades importantes
|
Comentarios
|
Etopósido |
Inhibidor de la topoisomerasa II |
Mielosupresión; alopecia |
Oral; leucemia rara opaca el interés |
Ciclofosfamida y varios bicloroetilaminas |
Alquilantes |
Mielosupresión; alopecia (solo los oxazafosforines) |
Leucemia y cistitis; actividad incierta después del platino |
Hexametilmelamina (Altretamina) |
Desconocido pero probablemente profármaco alquilante |
Emesis y neurotoxicidad |
Oral; actividad incierta después del platino |
Irinotecan |
Inhibidor de la topoisomerasa I |
Diarrea y otros síntomas gastrointestinales |
Resistencia cruzada al topotecán |
Oxaliplatino |
Platino |
Neuropatía, emesis, mielosupresión |
Resistencia cruzada al platino usual, pero menor |
Vinorelbina |
Inhibidor mitótico |
Mielosupresión |
Actividad errática |
Fluorouracilo y capecitabina |
Fluoropirimidina antimetabolitos |
Síntomas gastrointestinales y mielosupresión |
Capecitabina es oral; podría ser útil en tumores mucinosos |
Pemetrexed |
Antagonista del ácido fólico |
Mielosupresión, irritación |
Bajo estudio en combinaciones con el carboplatino |
Tamoxifeno |
Antiestrógeno |
Tromboembolismo |
Oral; actividad mínima, quizás más en los subconjuntos |
Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad recidivante o persistente
- Se ha abogado por una citorreducción secundaria, pero esto sigue siendo polémico.[1] El ensayo GOG-0213 32 activado en 2008, está intentando definir su función.
- Para pacientes con enfermedad sensible al platino (o sea, un mínimo de 5–12
meses entre el término de un régimen con base en el platino y el desarrollo de
enfermedad recidivante) se deberá considerar la repetición del tratamiento con platino o una combinación que contenga platino, como el carboplatino, (ver el Cuadro 2 35).
- Para pacientes que tienen enfermedad con resistencia primaria y secundaria al platino (es decir,
enfermedad que ha evolucionado estando en un régimen de platino o que ha recidivado
en un plazo de seis meses después de terminar un régimen con base en el platino) se deberá
considerar su participación en ensayos clínicos. En las pacientes que no van a participar en un ensayo clínico, se debe considerar el tratamiento con uno de los fármacos listados más arriba 40.
- Otros fármacos que han mostrado actividad en los ensayos en fase II se enumeran en el Cuadro 3 40 y pueden utilizarse solos o en combinación con otros fármacos, pero es mejor hacer tales tratamientos en ensayos clínicos.
Ensayos clínicos en curso
Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent ovarian epithelial cancer 41. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI 16.
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Obtenga más información del NCI
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Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 9:00 a.m. a 4:30 p.m. Las personas sordas o con dificultad para escuchar que tienen equipo de TTY, pueden llamar al 1-800-332-8615. La llamada es gratis y un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.
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Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
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