Guidance Document

 Guía para la industria

Exención de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata en base a un sistema de clasificación de biofarmacéuticas

Se consiguen ejemplares adicionales en:

Oficina de Capacitación y Comunicaciones

División de Gerencia de Comunicaciones

Sección de Información Sobre Fármacos, HFD-210

5600 Fishers Lane

Rockville, MD 20857

(Tel) 301-827-4573

(Internet) http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos

Administración de Alimentos y Drogas

Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER)

Agosto de 2000

BP

ÍNDICE

I. INTRODUCCIÓN 1

II. EL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICAS 1

A. Solubilidad 2

B. Permeabilidad 2

C. Disolución 3

III. METODOLOGÍA PARA CLASIFICAR LAS SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS Y PARA DETERMINAR LAS CARACTERÍSTICAS DE DISOLUCIÓN DE LOS PRODUCTOS MEDICAMENTOSOS 3

A. Determinación de la clasificación de solubilidad de las sustancias medicamentosas 3

B. Determinación de la clasificación de permeabilidad de las sustancias medicamentosas 4

1. Estudios farmacocinéticos en el hombre 4

2. Métodos de permeabilidad intestinal 5

3. Inestabilidad en el sistema gastrointestinal 7

C. Determinación de las características de disolución y similitud de los perfiles de disolución de los productos medicamentosos 8

IV. CONSIDERACIONES ADICIONALES PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN 9

A. Excipientes 9

B. Prodrogas 10

C. Excepciones 10

1. Fármacos con gamas terapéuticas angostas 10

2. Productos diseñados para absorción en la cavidad oral 10

V. APLICACIONES REGLAMENTARIAS DEL BCS 10

A. IND/NDA 10

B. ANDA 11

C. Cambios posteriores a la aprobación 11

VI. DATOS PARA RESPALDAR UNA SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN 12

A. Datos que respaldan la alta solubilidad 12

B. Datos que respaldan la alta permeabilidad 12

C. Datos que respaldan la disolución rápida y similar 13

D. Información adicional 14

ANEXO A 15

GUÍA PARA LA INDUSTRIA¹

Exención de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata en base a un sistema de clasificación de biofarmacéuticas

I. INTRODUCCIÓN

Esta guía proporciona recomendaciones a los patrocinadores de solicitudes de fármacos nuevos experimentales (IND), solicitudes de fármacos nuevos (NDA), solicitudes de fármacos nuevos abreviadas (ANDA) y suplementos de estas solicitudes que procuran una exención de los estudios de biodisponibilidad (BA) y/o bioequivalencia (BE) in vivo para formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata (IR). Se prevé la aplicación de estas exenciones a (1) estudios de BA o BE in vivo posteriores de formulaciones después del establecimiento inicial de la BA in vivo de las formas posológicas de IR durante el período de IND, y (2) estudios de BE in vivo de formas posológicas de IR en las ANDA. Los reglamentos en 21 CFR parte 320 tratan los requisitos para los datos de biodisponibilidad (BA) y BE para la aprobación de solicitudes de fármacos y solicitudes suplementarias. Se provee la exención de estudios de BA/BE in vivo (bioexenciones) bajo ciertas condiciones en 21 CFR 320.22. Esta guía explica cuándo se puede solicitar bioexenciones para formas posológicas orales sólidas de IR en base a un método llamado Sistema de Clasificación de Bioformacéuticas (BCS).

II. EL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACEÚTICAS

El BCS es un marco científico para clasificar las sustancias medicamentosas en base a su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal. Cuando se combina con la disolución del producto medicamentoso, el BCS toma en cuenta tres factores principales que gobiernan la velocidad y el alcance de la absorción del fármaco a partir de formas posológicas orales sólidas de IR: disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal². Según el BCS, las sustancias medicamentosas se clasifican de la siguiente manera:

Clase 1: Alta solubilidad - Alta permeabilidad

Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad

Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad

Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad

Además, se clasifican las formas posológicas orales sólidas de IR por su disolución rápida o lenta. Dentro de este marco, cuando se cumplen ciertos criterios, se puede usar el BCS como herramienta de desarrollo del fármaco para ayudar a los patrocinadores a justificar sus solicitudes de bioexenciones.

Es posible que las diferencias observadas in vivo entre la velocidad y el alcance de la absorción de un fármaco en dos productos orales sólidos farmacéuticamente equivalentes se deban a diferencias en la disolución del fármaco in vivo². Sin embargo, cuando la disolución in vivo de una forma posológica oral sólida de IR es rápida en relación con el vaciamiento gástrico y el fármaco tiene alta permeabilidad, es poco probable que la velocidad y el alcance de la absorción del fármaco dependan de la disolución y/o el tiempo de tránsito gastrointestinal del fármaco. Bajo tales circunstancias, es posible que no haga falta la demostración de BA o BE in vivo para los productos medicamentosos que contienen sustancias medicamentosas de la Clase 1, siempre que los ingredientes activos usados en la forma posológica no afecten significativamente la absorción de los ingredientes activos. El método del BCS esbozado en esta guía puede usarse para justificar bioexenciones para sustancias medicamentosas altamente solubles y altamente permeables (i.e., Clase 1) en formas posológicas orales sólidas de IR que exhiben una disolución in vitro rápida usando los métodos de prueba recomendados (21 CFR 320.22(e)). A continuación se presentan los métodos recomendados para determinar solubilidad, permeabilidad y disolución in vitro.

A. Solubilidad

El límite de la clase de solubilidad se basa en la mayor concentración posológica del producto de IR objeto de una solicitud de bioexención. Una sustancia medicamentosa se considera altamente soluble cuando la mayor concentración posológica es soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en la gama de pH 1-7,5. El cálculo de volumen de 250 ml se deriva de protocolos de estudios de BE típicos que prescriben la administración de un producto medicamentoso a voluntarios humanos en ayunas con un vaso (aproximadamente 8 onzas) de agua.

B. Permeabilidad

El límite de la clase de permeabilidad se basa indirectamente en la medida de absorción (fracción de dosis absorbida, no BA sistémica) de una sustancia medicamentosa en el hombre y directamente en mediciones de la velocidad de transferencia de masa por la membrana intestinal humana. Como alternativa, se puede usar sistemas no humanos capaces de predecir la medida de absorción del fármaco en el hombre (p. ej., métodos de cultivo de células epiteliales in vitro). Ante la ausencia de evidencia que sugiera inestabilidad en el sistema gastrointestinal, se considera que la sustancia medicamentosa es altamente permeable cuando se determina que la medida de absorción en el hombre es del 90% o más de una dosis administrada en base a una determinación de balance de masa o en comparación con una dosis de referencia intravenosa.

C. Disolución

En esta guía, se considera que un producto medicamentoso de IR es de disolución rápida cuando no menos del 85% de la cantidad marcada de la sustancia medicamentosa se disuelve dentro de 30 minutos, usando el Aparato I de la Farmacopea estadounidense (USP) a 100 rpm (o el Aparato II a 50 rpm) en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los siguientes medios: (1) 0,1 N de HCl o Fluido Gástrico Simulado USP sin enzimas; (2) tampón de pH 4,5; y (3) tampón de pH 6,8 o Fluido Intestinal Simulado USP sin enzimas.

III. METODOLOGÍA PARA CLASIFICAR LAS SUSTANCIAS MEDICAMENTOSAS Y PARA DETERMINAR LAS CARACTERÍSTICAS DE DISOLUCIÓN DE LOS PRODUCTOS MEDICAMENTOSOS

Se recomiendan los siguientes métodos para clasificar las sustancias medicamentosas y determinar las características de disolución de los productos medicamentosos de IR según el BCS:

A. Determinación de la clasificación de solubilidad de las sustancias medicamentosas

Un objetivo del método del BCS es determinar la solubilidad de equilibrio de una sustancia medicamentosa bajo condiciones de pH fisiológicas. El perfil de solubilidad y pH de la sustancia medicamentosa probada deberá determinarse a 37 ± 1^oC en un medio acuoso con un pH en la gama de 1-7,5. Se deberá evaluar un número suficiente de condiciones de pH para definir con precisión el perfil de solubilidad y pH. El número de condiciones de pH para una determinación de solubilidad puede basarse en las características de ionización de la sustancia medicamentosa probada. Por ejemplo, cuando el pKa de un fármaco está en la gama de 3-5, se deberá determinar la solubilidad a pH = pKa, pH = pKa +1, pH = pKa-1, y a pH = 1 y 7,5. Se recomienda un mínimo de tres determinaciones reiteradas de solubilidad en cada condición de pH. Según la variabilidad del estudio, es posible que haga falta reiteración adicional para proveer un cálculo de solubilidad confiable. Las soluciones de tampones estándares descritas en la USP se consideran apropiadas para usar en estudios de solubilidad. Si estos tampones no son apropiados por razones físicas o químicas, se puede utilizar otras soluciones tampones. Se deberá verificar el pH de la solución después de agregar la sustancia medicamentosa al tampón. También se puede usar métodos distintos al método tradicional de agitar el matraz, como los métodos de análisis volumétrico ácidos o bases, con justificación que apoye la habilidad de tales métodos para predecir la solubilidad de equilibrio de la sustancia medicamentosa probada. Se deberá determinar la concentración de la sustancia medicamentosa en los tampones (o las condiciones de pH) seleccionados usando un ensayo validado que indique la estabilidad y que pueda diferenciar la sustancia medicamentosa de sus productos de degradación³. Si se observa la degradación de la sustancia medicamentosa como función de la composición de tampón y/o el pH, se deberá comunicar lo mismo junto con los demás datos de estabilidad recomendados en la sección III.B.3.

Se deberá determinar la clasificación de solubilidad calculando el volumen de un medio acuoso suficiente para disolver la mayor concentración posológica en la gama de pH de 1-7,5. Se deberá clasificar una sustancia medicamentosa como altamente soluble cuando la mayor concentración posológica es soluble en < 250 ml de medio acuoso en toda la gama de pH de 1-7,5.

B. Determinación de la clasificación de permeabilidad de las sustancias medicamentosas

Se puede determinar la clasificación de permeabilidad de una sustancia medicamentosa en sujetos humanos usando los métodos de balance de masa, BA absoluta o perfusión intestinal. Los métodos recomendados que no involucran a sujetos humanos incluyen la perfusión intestinal in vivo o in situ en un modelo animal apropiado (p.ej., ratas) y/o métodos de permeabilidad in vitro usando tejidos intestinales extirpados o capas simples de células epiteliales apropiadas. En muchos casos, es posible que un solo método sea suficiente (p.ej., cuando la BA absoluta es del 90% o más, o cuando se recupera el 90% o más del fármaco administrado en la orina). Cuando un solo método no demuestra en forma concluyente la clasificación de permeabilidad, tal vez sea aconsejable usar dos métodos distintos. La estructura química y/o ciertos atributos físicoquímicos de una sustancia medicamentosa (p.ej., el coeficiente de partición en sistemas apropiados) pueden proveer información útil acerca de sus características de permeabilidad. Los patrocinadores tal vez quieran considerar el uso de tal información como justificación adicional de una clasificación.

1. Estudios farmacocinéticos en el hombre

a. Estudios de balance de masa

Se puede usar estudios de balance de masa farmacocinéticos que utilizan isótopos estables marcados o una sustancia medicamentosa con marcas radioactivas para documentar la medida de absorción de un fármaco. Según la variabilidad de los estudios, se deberá inscribir un número suficiente de sujetos para proveer un cálculo confiable de la medida de absorción. Ya que este método puede proveer cálculos altamente variables de la absorción para muchos fármacos, tal vez sean preferibles otros métodos, descritos a continuación.

b. Estudios de biodisponibilidad absoluta

Se puede utilizar la determinación de BA oral usando la administración intravenosa como referencia. Según la variabilidad de los estudios, se deberá inscribir un número suficiente de sujetos en el estudio para proveer un cálculo confiable de la medida de absorción. Cuando se muestra que la BA absoluta de un fármaco es del 90% o más, no hacen falta datos adicionales para documentar la estabilidad del fármaco en el fluido gastrointestinal.

2. Métodos de permeabilidad intestinal

Se puede utilizar los siguientes métodos para determinar la permeabilidad de una sustancia medicamentosa desde el sistema gastrointestinal: (1) estudios de perfusión intestinal in vivo en seres humanos; (2) estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ usando modelos animales apropiados; (3) estudios de permeabilidad in vitro usando tejidos intestinales extirpados humanos o animales; o (4) estudios de permeabilidad in vitro a lo largo de una capa simple de células epiteliales cultivadas.

Se considera que los modelos animales in vivo o in situ y los métodos in vitro, como los que usan capas simples de células epiteliales animales o humanas cultivadas son apropiados para fármacos transportados pasivamente. La baja permeabilidad de algunas sustancias medicamentosas observada en el hombre podría ser resultado de la circulación de los fármacos por transportadores de membranas como la glicoproteína-P (P-gp). Cuando los transportadores circulatorios están ausentes en estos modelos, o su grado de expresión es bajo en comparación con el del hombre, puede haber una mayor probabilidad de error en la clasificación de permeabilidad para un fármaco sujeto a circulación en comparación con un fármaco transportado en forma pasiva. Deberá caracterizarse la expresión de transportadores conocidos en sistemas de estudio seleccionados. Se puede mostrar la expresión funcional de los sistemas de circulación (p.ej., P-gp) con técnicas como estudios de transporte bidireccional, mostrando una mayor velocidad de transporte en el sentido basolateral-ápice en comparación con el sentido ápice-basolateral usando fármacos modelos seleccionados o sustancias químicas a concentraciones que no saturan el sistema circulatorio (p. ej., ciclosporina A, vinblastina, rodamina 123). En este momento no se puede establecer un criterio de aceptación para la circulación intestinal que debería encontrarse en un sistema de prueba. En lugar de ello, esta guía recomienda limitar el uso de métodos de prueba de permeabilidad no humanos para las sustancias medicamentosas transportadas por mecanismos pasivos. Es posible que los estudios farmacocinéticos sobre la proporcionalidad o linealidad posológica proporcionen información útil para evaluar la relevancia de la circulación in vitro observada de un fármaco. Por ejemplo, es posible que haya menos inquietudes asociadas con el uso de métodos in vitro para un fármaco que tiene una velocidad de transporte más alta en el sentido basolateral-ápice en bajas concentraciones del fármaco pero que exhibe farmacocinética lineal en el hombre.

Para aplicar el BCS, se puede suponer un transporte pasivo aparente cuando se satisface una de las siguientes condiciones:

· Se demuestra una relación lineal (farmacocinética) entre la dosis (p.ej., gama posológica clínica relevante) y mediciones de BA (área debajo de la curva de concentración y tiempo) en el hombre

· Se demuestra la falta de dependencia de la permeabilidad medida in vivo o in situ en un modelo animal en una concentración inicial del fármaco (p.ej., 0,01, 0,1 y 1 vez la mayor concentración posológica disuelta en 250 ml) en el fluido de perfusión

· Se demuestra la falta de dependencia de la permeabilidad medida in vitro en la concentración inicial del fármaco (p. ej. 0,01, 0,1 y 1 vez la mayor concentración posológica disuelta en 250 ml) en fluido donante y sentido de transporte (p. ej., no existe una diferencia estadísticamente significativa en la velocidad de transporte entre el sentido ápice-basolateral y basolateral-ápice para las concentraciones del fármaco seleccionadas) utilizando un método de cultivo de células in vitro apropiado cuya expresión de transportadores de circulación es conocida (p. e. P-gp)

Para demostrar la aptitud de un método de permeabilidad previsto para la aplicación del BCS, se deberá establecer una relación categoría-orden entre los valores de permeabilidad y el alcance de los datos de absorción del fármaco en sujetos humanos usando un número suficiente de fármacos modelos. Para los estudios de perfusión intestinal in vivo en el hombre, se recomiendan seis fármacos modelos. Para estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ en animales y para métodos de cultivo de células in vitro, se recomiendan veinte fármacos modelos. Según la variabilidad del estudio, se deberá usar un número suficiente de sujetos, animales, muestras de tejidos extirpados o capas simples de células en el estudio para proporcionar un cálculo confiable de la permeabilidad del fármaco. Esta relación debe permitir la diferenciación entre las sustancias medicamentosas con atributos de permeabilidad intestinal baja y alta.

Para demostrar la aptitud de un método, los fármacos modelos deberán representar una gama de absorción baja (p.ej. < 50%), moderada (p.ej., 50 - 89%) y alta (_ 90%). Los patrocinadores podrán seleccionar compuestos de la lista de fármacos y/o sustancias químicas provista en el Anexo A, o podrán optar por elegir otros fármacos para los cuales haya información disponible acerca del mecanismo de absorción, así como cálculos confiables del alcance de la absorción del fármaco en el hombre.

Después de mostrar la aptitud de un método y mantener el mismo protocolo de estudio, no hace falta volver a probar todos los fármacos modelos seleccionados para los estudios posteriores cuyo fin sea clasificar una sustancia medicamentosa. En lugar de ello, se deberá usar un fármaco modelo de baja permeabilidad y un fármaco modelo de alta permeabilidad como patrones internos (i.e., incluidos en el fluido de perfusión o el fluido donante junto con la sustancia medicamentosa probada). Estos dos patrones internos se suman al marcador de volumen de fluido (o un compuesto de permeabilidad cero como PEG 4000) que se incluye en ciertos tipos de técnicas de perfusión (p. ej., técnicas de lazo cerrado). La selección de patrones internos deberá basarse en la compatibilidad con la sustancia medicamentosa probada (i.e., no deberán exhibir ninguna interacción física, química o permeable significativa). Cuando no sea factible seguir este protocolo, se deberá determinar la permeabilidad de los patrones internos en los mismos sujetos, animales, tejidos o capas simples siguiendo la evaluación de la sustancia medicamentosa probada. Los valores de permeabilidad de los dos patrones internos no deberán diferir significativamente en las distintas pruebas, incluyendo las que se realizan para demostrar la aptitud del método. Al final de una prueba in situ o in vitro, se deberá determinar la cantidad de fármaco en la membrana.

Para un método de prueba dado con condiciones fijas, es posible que la selección de un patrón interno de alta permeabilidad cercana al límite de la clase de permeabilidad baja/alta facilite la clasificación de la sustancia medicamentosa probada. Por ejemplo, se podrá determinar que la sustancia medicamentosa probada es altamente permeable cuando su valor de permeabilidad es igual o mayor que la del patrón interno de alta permeabilidad seleccionado.

3. Inestabilidad en el sistema gastrointestinal

La determinación del alcance de la absorción en el hombre en base a estudios de balance de masa que usan radioactividad total en la orina no toma en cuenta el alcance de la degradación de un fármaco en el fluido gastrointestinal antes de impregnar la membrana intestinal. Además, algunos métodos para determinar la permeabilidad podrían basarse en la pérdida o el aclaramiento del fármaco de los fluidos introducidos por perfusión en el sistema gastrointestinal humano y/o animal ya sea in vivo o in situ. La documentación del hecho que la pérdida del fármaco del sistema gastrointestinal surge por la impregnación de la membrana intestinal, en lugar de un proceso de degradación, ayudará a establecer la permeabilidad. Se podrá documentar la estabilidad en el sistema gastrointestinal usando fluidos gástricos e intestinales obtenidos de sujetos humanos. Se deberá incubar las soluciones medicamentosas en estos fluidos a 37^oC durante un período que sea representativo del contacto medicamentoso in vivo con estos fluidos; por ejemplo, 1 hora en fluido gástrico y 3 horas en fluido intestinal. Luego se deberá determinar las concentraciones del fármaco usando un método de ensayo validado que indique la estabilidad. Una degradación significativa (>5%) del fármaco en este protocolo podría sugerir una posible inestabilidad. La obtención de fluidos gastrointestinales de sujetos humanos requiere intubación y puede ser difícil en algunos casos. Se puede sustituir el uso de fluidos gastrointestinales de modelos animales apropiados y/o fluidos simulados como los Fluidos Gástrico e Intestinal USP cuando se justifique debidamente.

C. Determinación de las características de disolución y la similitud de los perfiles de disolución del producto medicamentoso⁴

Las pruebas de disolución deberán realizarse en un Aparato USP I a 100 rpm o un Aparato II a 50 rpm usando 900 ml de los siguientes medios de disolución: (1) 0,1 N de HCl o Fluido Gástrico Simulado USP sin enzimas; (2) un tampón de pH 4,5 y (3) un tampón de pH 6,8 o Fluido Intestinal Simulado USP sin enzimas. Para cápsulas y comprimidos recubiertos de gelatina, se puede usar Fluidos Gástrico o Intestinal Simulado USP (con enzimas).

Los aparatos para probar la disolución utilizados en esta evaluación deberán conformarse a los requisitos de la USP (<711> Disolución). La selección del aparato para probar la disolución (Aparato USP I o II) durante el desarrollo del fármaco deberá basarse en una comparación de la disolución in vitro y los datos farmacocinéticos in vivo disponibles para el producto. El Aparato USP I (método de cesta) se prefiere por lo general para cápsulas y productos que tienden a flotar y el Aparato USP II (método de paleta) se prefiere por lo general para los comprimidos. Para algunas formas posológicas comprimidas, la disolución in vitro (pero no in vivo) puede ser lenta debido a la manera en la cual el producto desintegrado se asienta en el fondo de un matraz de disolución. En tales situaciones, se podrá preferir el Aparato USP I antes que el Aparato II. Si hace falta modificar las condiciones de prueba para reflejar mejor la disolución rápida in vivo (p.ej., el uso de una velocidad giratoria distinta), se puede justificar tales modificaciones comparando la disolución in vitro con los datos de absorción in vivo (p.ej., un estudio de BA relativa usando una solución acuosa simple como producto de referencia).

Se deberá evaluar un mínimo de 12 unidades posológicas de un producto medicamentoso para respaldar una solicitud de bioexención. Se deberá recolectar las muestras en un número suficiente de intervalos para caracterizar el perfil de disolución del producto medicamentoso (p.ej., 10, 15, 20 y 30 minutos).

Cuando se comparan los productos de prueba y referencia, se deberá comparar los perfiles de disolución usando un factor de similitud (f₂). El factor de similitud es una transformación logarítmica de la raíz cuadrada recíproca de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en el porcentaje (%) de disolución entre las dos curvas.

f₂ = 50 _ log {[1+(1/n)©_t=1ⁿ (R_t - T_t)²]^-0,5 _ 100}

Los dos perfiles se consideran similares cuando el valor de f₂ es _50. Para permitir el uso de datos medios, el coeficiente de variación no deberá ser más del 20% en los puntos temporales más tempranos (p.ej., 10 minutos), y no deberá ser más del 10% en los otros puntos temporales. Nótese que cuando los productos tanto de prueba como de referencia disuelven el 85% o más de la cantidad marcada del fármaco en _15 minutos usando los tres medios de disolución recomendados, no hace falta la comparación de perfiles con una prueba de f₂.

IV. CONSIDERACIONES ADICIONALES PARA SOLICITAR UNA BIOEXENCIÓN

Cuando solicitan una exención a base del BCS para estudios de BA/BE in vivo para formas posológicas orales sólidas de IR, los solicitantes deberán notar que los siguientes factores pueden afectar su solicitud o la documentación de su solicitud:

A. Excipientes

A veces los excipientes pueden afectar la velocidad y el alcance de la absorción del fármaco. Por lo general, el uso de excipientes que se encuentran actualmente en formas posológicas orales sólidas de IR aprobadas por la FDA no afectará la velocidad ni el alcance de una sustancia medicamentosa altamente soluble y altamente permeable formulada en un producto de IR de disolución rápida. Para respaldar una solicitud de bioexención, la cantidad de excipientes en el producto medicamentoso de IR deberá corresponder a la función prevista (p.ej., lubricante). Cuando se incluyen excipientes nuevos o cantidades atípicamente grandes de excipientes de uso común en una forma posológica sólida de IR, la Agencia podrá pedir información adicional que documente la ausencia de un impacto en la BA del fármaco. Tal información puede proveerse con un estudio de BA relativa usando una solución acuosa simple como producto de referencia. Grandes cantidades de ciertos excipientes, como surfactantes (p.ej., polisorbato 80) y edulcorantes (p.ej., manitol o sorbitol) pueden ser problemáticas, y se les alienta a los patrocinadores a contactar la división de revisión en el caso de que esto sea un factor.

B. Prodrogas

La permeabilidad de las prodrogas dependerá del mecanismo y del sitio (anatómico) de conversión en la sustancia medicamentosa. Cuando se muestra que la conversión de prodroga en fármaco ocurre predominantemente después de la impregnación de la membrana intestinal, se deberá medir la permeabilidad de la prodroga. Cuando esta conversión ocurre antes de la impregnación intestinal, se deberá determinar la permeabilidad del fármaco. Los datos sobre la disolución, así como pH y solubilidad, tanto para la prodroga como el fármaco pueden ser relevantes. Los patrocinadores tal vez deseen consultar al personal de revisión apropiado antes de solicitar el método del BCS para productos de IR que contienen prodrogas.

C. Excepciones

Las bioexcepciones a base del BCS no son aplicables para los siguientes productos:

1.Fármacos de gamas terapéuticas angostas⁵

Esta guía define a los productos medicamentosos de gamas terapéuticas angostas como aquellos que contienen ciertas sustancias medicamentosas que están sujetas a concentración medicamentosa terapéutica o monitoreo farmacodinámico, y/o donde la marcación del producto indica la designación de una gama terapéutica angosta. Los ejemplos incluyen digoxina, litio, fenitoína, teofilina y warfarina. Ya que no todos los fármacos sujetos a concentración medicamentosa terapéutica o monitoreo farmacodinámico son fármacos de gamas terapéuticas angostas, los patrocinadores deberán contactar la división de revisión apropiada para determinar si se debe considerar que un fármaco tiene una gama terapéutica angosta.

2. Productos diseñados para ser absorbidos en la cavidad oral

No es apropiada una solicitud de exención de estudios de BA/BE in vivo en base al BCS para formas posológicas previstas para absorción en la cavidad oral (p.ej., comprimidos sublinguales o bucales).

V. APLICACIONES REGLAMENTARIAS DEL BCS

A. IND/NDA

Se deberá incluir evidencia que demuestre BA in vivo o información que permita que la FDA exima esta evidencia en las NDA (21 CFR 320.21(a)). Un objetivo específico es establecer el desempeño in vivo de la forma posológica utilizada en los estudios clínicos que proveyeron la evidencia primaria de eficacia y seguridad. El patrocinador tal vez desee determinar la BA relativa de una forma posológica oral sólida de IR por comparación con una solución oral, suspensión o inyección intravenosa (21 CFR 320.25 (d)(2) y 320.25 (d)(3)). Se deberá optimizar la BA de la forma posológica del ensayo clínico durante el período de IND.

Una vez establecida la BA in vivo de una formulación durante el período de IND, es posible que se consigan exenciones de los estudios de BE in vivo posteriores usando el BCS, después de cambios importantes en componentes, composición y/o método de manufactura (p.ej., cambios similares a los de SUPAC-IR Nivel 3⁶). Las bioexenciones a base del BCS son aplicables a la formulación a ser comercializada cuando ocurren cambios en componentes, composición y/o método de manufactura en la formulación del ensayo clínico, siempre que las formas posológicas tengan perfiles de disolución in vitro rápidos y similares (véanse las secciones II y III). Este método es útil sólo cuando la sustancia medicamentosa es altamente soluble y altamente permeable (BCS Clase 1), y las formulaciones anteriores y posteriores a los cambios son equivalentes farmacéuticos (bajo la definición de 21 CFR 320.1 (c)). Las exenciones a base del BCS están previstas sólo para estudios de BE. No se aplican a los estudios de BA de efectos alimentarios u otros estudios farmacocinéticos.

B. ANDA

Se puede solicitar bioexenciones a base del BCS para productos de prueba de IR de disolución rápida que contienen sustancias medicamentosas altamente solubles y altamente permeables, siempre que el producto medicamentoso que figura como referencia también sea de disolución rápida y que el producto de prueba exhiba perfiles de disolución similares a los del producto medicamentoso que figura como referencia (véanse las secciones II y III). Este método es útil cuando las formas posológicas de prueba y referencia son equivalentes farmacéuticos. El aparato de disolución elegido (aparato USP I o II) debería ser el mismo que el establecido para el producto medicamentoso que figura como referencia.

C. Cambios posteriores a la aprobación

Se puede solicitar bioexenciones para cambios significativos posteriores a la aprobación (p.ej., cambios de Nivel 3 en componentes y composición) en un producto de IR de disolución rápida que contiene una sustancia medicamentosa altamente soluble y altamente permeable, siempre que la disolución siga siendo rápida para el producto posterior al cambio y que tanto el producto anterior al cambio como el producto posterior al cambio exhiban perfiles de disolución similares (véanse las secciones II y III). Este método es útil sólo cuando el producto anterior al cambio y el producto posterior al cambio son equivalentes farmacéuticos.

VI. DATOS PARA RESPALDAR UNA SOLICITUD DE BIOEXENCIÓN

La sustancia medicamentosa para la cual se solicita una exención deberá ser altamente soluble y altamente permeable. Los patrocinadores que soliciten bioexenciones a base del BCS deberán presentar la siguiente información a la Agencia para su examen por la Oficina de Farmacología y Biofarmacéutica Clínicas (para NDA) o la Oficina de Fármacos Genéricos, División de Bioequivalencia (para ANDA):

A. Datos que respaldan la alta solubilidad

Se deberá desarrollar datos que respalden la alta solubilidad de la sustancia medicamentosa probada (véase la sección III.A). Se deberá incluir la siguiente información en la solicitud:

· Una descripción de los métodos de prueba, incluyendo información acerca del método analítico y la composición de las soluciones tampones

· Información acerca de la estructura química, el peso molecular, la naturaleza de la sustancia medicamentosa (ácida, base, anfótera o neutral) y las constantes de disociación (pKa)

· Resultados de prueba (medio, desviación estándar y coeficiente de variación) resumidos en una tabla bajo pH de la solución, solubilidad del fármaco (p. ej., mg/ml) y volumen del medio requerido para disolver la mayor concentración posológica

· Una representación gráfica del perfil de solubilidad y pH medio

B. Datos que respaldan la alta permeabilidad

Se deberá desarrollar datos que respalden la alta permeabilidad de la sustancia medicamentosa probada (véase la sección III.B). Se deberá incluir la siguiente información en la solicitud:

· Para estudios farmacocinéticos humanos, información acerca del diseño del estudio y los métodos utilizados junto con los datos farmacocinéticos

· Para métodos de permeabilidad directos, información que respalde la aptitud de un método seleccionado que incluya una descripción del método de estudio, los criterios de selección de los sujetos humanos, animales o línea celular epitelial, las concentraciones del fármaco en el fluido donante, una descripción del método analítico, el método utilizado para calcular el alcance de la absorción o la permeabilidad y, donde sea apropiado, información acerca del potencial de circulación (p.ej., datos del transporte bidireccional)


· Una lista de fármacos modelos seleccionados junto con los datos acerca del alcance de absorción en el hombre (medio, desviación estándar, coeficiente de variación) utilizados para establecer la aptitud de un método, los valores de permeabilidad para cada fármaco modelo (medio, desviación estándar, coeficiente de variación), la clase de permeabilidad de cada fármaco modelo y un trazado del alcance de la absorción como función de permeabilidad (medio _ desviación estándar o un intervalo de confianza del 95%) con identificación del límite de la clase de permeabilidad baja/alta y el patrón interno seleccionado. La información para respaldar la alta permeabilidad de una sustancia medicamentosa probada deberá incluir datos de permeabilidad acerca de la sustancia medicamentosa probada, los patrones internos (medio, desviación estándar, coeficiente de variación), información sobre la estabilidad, datos que respalden el mecanismo de transporte pasivo donde sea apropiado, y los métodos utilizados para establecer la alta permeabilidad de la sustancia medicamentosa probada.

C. Datos que respaldan la disolución rápida y similar

Para presentar una solicitud de bioexención, el producto de IR deberá ser de disolución rápida. Se deberá desarrollar datos que respalden los atributos de disolución rápida de los productos de prueba y referencia (véase la sección III.C). Se deberá incluir la siguiente información en la solicitud:

· Una breve descripción de los productos de IR utilizados para las pruebas de disolución, incluyendo información acerca del número de lote, fecha de vencimiento, dimensiones, concentración y peso

· Los datos de disolución obtenidos con 12 unidades individuales de los productos de prueba y referencia utilizando los métodos de prueba recomendados en la sección III.C. Se deberá comunicar el porcentaje de la marca reclamada en cada intervalo de prueba especificado para cada unidad posológica individual. Se deberá tabular el porcentaje medio disuelto, la gama (mayor y menor) de disolución y el coeficiente de variación (desviación estándar relativa). También se deberá incluir una representación gráfica de los perfiles de disolución medios para los productos de prueba y referencia en los tres medios.

· Datos que respalden la similitud en perfiles de disolución entre los productos de prueba y referencia en cada uno de los tres medios, usando el f₂ métrico.

D. Información adicional

Se deberá describir brevemente el proceso de manufactura utilizado para fabricar el producto de prueba a fin de proveer información acerca del método de manufactura (p.ej., granulación húmeda versus compresión directa). Se deberá proveer una lista de los excipientes utilizados, la cantidad utilizada y sus funciones previstas. Los excipientes utilizados en el producto de prueba deberán haber sido utilizados previamente en formas posológicas orales sólidas de IR aprobadas por la FDA.

ANEXO A

Este anexo incluye fármacos modelos cuyo uso está sugerido para establecer la aptitud de un método de permeabilidad según lo descrito en la sección III. Se determinó la permeabilidad de estos compuestos en base a datos disponibles a la FDA. También se identifican los posibles patrones internos (IS) y sustratos de bomba circulatoria (ES).

Fármaco	Clase de permeabilidad
Antipirina	Alta (Posible candidato de IS)
Cafeína	Alta
Carbamazepina	Alta
Fluvastatín	Alta
Ketoprofeno	Alta
Metoprolol	Alta (Posible candidato de IS)
Naproxeno	Alta
Propranolol	Alta
Teofilina	Alta
Verapamilo	Alta (Posible candidato de ES)
Amoxicilina	Baja
Atenolol	Baja
Furosemida	Baja
Hidroclorotiazida	Baja
Manitol	Baja (Posible candidato de IS)
_-Metildopa	Baja
Polietilenglicol (400)	Baja
Polietilenglicol (1000)	Baja
Polietilenglicol (4000)	Baja (Marcador de permeabilidad cero)
Ranitidina	Baja

¹ Esta guía ha sido preparada por el Grupo de Trabajo del Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticas del Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) en la Administración de Alimentos y Drogas (FDA). Esta guía representa el parecer actual de la Agencia sobre el tema. No crea ni confiere ningún derecho para ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA ni el público. Se puede utilizar un método alternativo si tal método satisface los requisitos de los estatutos o reglamentos aplicables, o ambos.

²Amidon, G. L., H. Lennernäs, V. P. Shah, and J. R. Crison, _A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability [Una base teórica para una clasificación de drogas biofarmacéuticas: la correlación de la disolución del producto in vitro y la biodisponibilidad in vivo],_ Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995).

3 Véase la guía de la industria de la FDA Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics [Presentación de documentación sobre la estabilidad de la biología y los fármacos humanos] (febrero de 1987), que se encuentra en http://www.fda.gov/guidance/index.htm.

4 Véase la guía para la industria de la FDA Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms [Pruebas de disolución de formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata] (Agosto de 1997).

5 Esta guía utiliza el término gama terapéutica angosta en lugar de índice terapéutico estrecho, aunque éste es de uso más común.

6 Véase la guía para la industria de la FDA Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes [Formas posológicas orales sólidas de liberación inmediata: aumentos en proporción y cambios posteriores a la aprobación] (Noviembre de 1995).